Sindrome di Down

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Sindrome di Down
21 trisomy - Down syndrome.png
Cariogramma della Trisomia 21
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RN0660
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 758.0
ICD-10 (EN) Q90
Sinonimi
Mongoloidismo
Trisomia 21
Eponimi
John Langdon Down

La sindrome di Down (DS: dall'inglese Down's syndrome), detta anche trisomia 21 o, in passato, mongoloidismo, è una condizione cromosomica causata dalla presenza di una terza copia (o una sua parte) del cromosoma 21.[1] La sindrome di Down è la più comune anomalia cromosomica nell'uomo.[2] È in genere associata ad un ritardo nella capacità cognitiva e nella crescita fisica e ad un particolare insieme di caratteristiche del viso.[1] Il QI medio dei giovani adulti con sindrome di Down è di circa 50, rispetto ai bambini senza la condizione che dimostrano un QI di 100.[1][3] Mentre tutti i casi diagnosticati presentano un ritardo cognitivo, la disabilità è molto variabile tra gli individui affetti. La maggior parte rientra nella gamma di "poco" o "moderatamente disabili".

La sindrome di Down prende il nome da John Langdon Down, un medico inglese che descrisse la condizione nel 1866.[4] La sindrome è stata clinicamente descritta in precedenza nel XIX secolo da Jean-Étienne Dominique Esquirol nel 1838 e da Edouard Seguin nel 1844.[5] La sindrome è stata poi identificata come una trisomia del cromosoma 21 da Jérôme Lejeune nel 1959, anche se le affermazioni della ricercatrice francese Marthe Gautier mettono in dubbio l'effettiva paternità della scoperta[6].

La sindrome di Down può essere identificata in un bambino al momento della nascita, o anche prima della nascita, con lo screening prenatale.[1][7]

Storia[modifica | modifica sorgente]

Il primo a caratterizzare la condizione come una forma distinta di disabilità mentale fu il medico inglese John Langdon Down nel 1862. Down in seguito la descrisse più ampiamente in una pubblicazione edita nel 1866.[8] Per via della somiglianza nei tratti somatici tra i bambini con la sindrome e i bambini di razza mongola, Down utilizzò il termine "mongoloide" per descrivere la condizione facendo risalire la causa ad una teoria etnica.[9] Tale termine è stato di uso comune fino ai primi anni 1970, oggigiorno è considerato impreciso e dispregiativo e perciò non più utilizzato.[10]

Con il XX secolo, la sindrome di Down divenne la forma più riconoscibile di disabilità mentale. La maggior parte degli individui affetti iniziò ad ottenere cure mediche riguardo ai problemi associati. Con la nascita del movimento eugenetico, in 33 degli allora 48 stati statunitensi e in diversi altri paesi iniziarono programmi di sterilizzazione forzata delle persone con sindrome di Down e con gradi di disabilità comparabili; il programma "Aktion T4" nella Germania nazista fu un programma di sterminio sistematico.[11]

Fino alla metà del XX secolo la causa della sindrome di Down è rimasta sconosciuta; tuttavia, era stata notata un'associazione con l'età materna. I testi medici riportavano questa condizione come causata da una combinazione di fattori ereditari non ancora identificati. Altre teorie erano incentrate su possibili lesioni subite durante il parto.[12]

Con la scoperta, avvenuta nel 1950, delle tecniche per analizzare il cariotipo è stato possibile identificare le anomalie cromosomiche di numero o di forma. Nel 1958, Jérôme Lejeune scoprì che la sindrome di Down era il risultato della presenza di un cromosoma soprannumerario[13] e, di conseguenza, la condizione venne definita «trisomia 21».[11] Il lavoro sperimentale che ha portato a questa scoperta è stato condotto da una scienziata francese, Marthe Gautier, citata come cofirmataria nell'articolo che descrive la presenza di questo cromosoma soprannumerario.

Nel 1961, 18 genetisti scrissero al direttore di The Lancet suggerendo che il termine "mongolo" avesse "connotazioni fuorvianti" e che fosse diventato "una locuzione imbarazzante", e dovesse essere cambiato.[14] La rivista inglese sostenne allora l'uso del termine "sindrome di Down". L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ufficialmente abbandonò i riferimenti al "mongolismo" nel 1965, dopo una richiesta da parte del delegato della Mongolia.[10] I gruppi di difesa dei genitori dei bambini Down accolsero favorevolmente l'eliminazione dell'etichetta di "mongoloide", ritenuta impropria e discriminatoria.[15]

Epidemiologia[modifica | modifica sorgente]

Grafico rappresentante i casi di trisomia-21 ogni 1000 nati in relazione all'età della madre.

I Centri per la prevenzione e il controllo delle malattie stimano che negli Stati Uniti ogni anno circa 1 bambino su 691 nasca con sindrome di Down.[16]. Sono circa 6.000 i bambini che ogni anno nascono con questa condizione; il 95% di questi presentano trisomia 21[17].

Eziologia[modifica | modifica sorgente]

Cariogramma di un caso di trisomia 21.

L'età materna influenza le probabilità di concepire un bambino con sindrome di Down: quando l'età materna è tra i 20 e 24 anni, la probabilità è una su 1562, fra 35 e 39 anni è una su 214, mentre sopra i 45 anni si attesta a una su 19.[18] Sebbene, come si è visto, le probabilità aumentino con l'età materna, l'80% dei bambini con sindrome di Down nasce da donne di età inferiore ai 35 anni:[19] ciò è dovuto alla fecondità complessiva in tale fascia di età. Dati recenti suggeriscono inoltre che l'età paterna, in particolare quando supera i 42 anni,[20] possa aumentare il rischio che la sindrome si manifesti nel bambino.[21]

Nel 1959, Jerome Lejeune pubblicò un lavoro in cui dimostrava che la sindrome di Down è causata dalla presenza di un cromosoma 21 (o parte di esso) in più nel proprio patrimonio genetico, da qui la definizione di "trisomia 21", come sinonimo della sindrome stessa. In generale, ciò comporta ad una iperespressione di alcuni geni.[22] Si stima che il cromosoma 21 contenga 200-250 geni[23] e una recente ricerca ha identificato la regione del cromosoma che contiene quelli principalmente responsabili delle manifestazioni cliniche della sindrome di Down.[24] L'individuazione dei geni coinvolti può aiutare a indirizzare le cure mediche per le persone affette dalla condizione.

La presenza del materiale cromosomico in eccesso può avvenire in molti modi diversi: un cariotipo umano tipico è designato come 46,XX o 46,XY; ciò indica 46 cromosomi con due cromosomi sessuali XX tipico delle femmine e 46 cromosomi con due cromosomi sessuali XY che si riscontra nei maschi.[25] Nel 1-2% dei casi[26], alcune delle cellule del corpo sono normali e altre cellule presentano la trisomia 21. Questa condizione viene chiamata sindrome di Down con mosaicismo (46, XX/47, XX, 21).[27] [28][29]

Trisomia 21[modifica | modifica sorgente]

La trisomia 21 (47, XX, +21) è causato da un evento meiotico non-disgiunzionale che si verifica in un gamete, (uno spermatozoo o una cellula uovo), nel corso della meiosi, quando non si ha la separazione dei cromosomi omologhi in metafase I, o nel corso della meiosi II se non si verifica la separazione dei cromatidi fratelli. In questo caso un gamete risulterà con un cromosoma 21 in più e quindi il gamete presenterà 24 cromosomi. Se combinato con un gamete normale dall'altro genitore, l'embrione possederà 47 cromosomi, con tre copie del cromosoma 21. La trisomia 21 è la causa del 95% circa delle sindromi di Down osservate, con l'88% proveniente dalla non-disgiunzione nel gamete materno e l'8% proveniente da quello del gamete paterno, per le donne al di sopra dei 35 anni d'età aumenta la percentuale di non-disgiunzione.[30]

Traslocazione robertsoniana[modifica | modifica sorgente]

Cariogramma di un caso di traslocazione.

Il materiale genico supplementare del cromosoma 21 che causa la sindrome di Down può essere dovuto ad una traslocazione robertsoniana nel cariotipo di uno dei genitori. In questo caso, il braccio lungo del cromosoma 21 si fonde ad un altro cromosoma acrocentrico, spesso il cromosoma 14 [45,XX o XY,t(14;21)(q10;q10)].[31] Una persona con una traslocazione è fenotipicamente normale. Durante la riproduzione, si ha un'alta probabilità di creare un gamete con un cromosoma 21 soprannumerario e quindi la nascita di un bambino con sindrome di Down. La condizione dovuta alla traslocazione è spesso definita come sindrome di Down familiare ed è indipendente dall'età della madre ed è la causa del 2-3% dei casi osservati.[26]

Mosaicismo[modifica | modifica sorgente]

Una forma molto meno frequente di trisomia 21 è quella definita "mosaicismo" e si verifica circa nel 2% dei casi.[32] Questa mutazione si verifica dopo il concepimento e la trisomia non si presenta in tutte le cellule dell'individuo ma solo in quelle che provengono dalla riproduzione della cellula mutata. La percentuale delle cellule colpite può variare da poche a quasi tutte, a seconda di quando si è verificata la segregazione anomala dei cromosomi omologhi.[33]

Uno studio ha evidenziato che i casi di mosaicismo sono più comuni nelle femmine che nei maschi e non sembra esserci una correlazione con l'età materna.[27]

Patogenesi[modifica | modifica sorgente]

Il materiale genetico extra, presente nelle persone con sindrome di Down, comporta una sovraespressione di una parte dei 310 geni localizzati sul cromosoma 21[34] ed è stata stimata intorno al 50%.[35] Alcuni studi hanno suggerito che la regione critica per la sindrome di Down si trovi sulla regione 21q22.1-q22.3 del cromosoma,[36] un'area che include i geni per l'amiloide, il superossido dismutasi e probabilmente il proto-oncogene ETS-2.[37] Altre ricerche, tuttavia, non hanno confermato queste conclusioni.[34]

Il ritardo mentale che si verifica nella sindrome di Down è dovuto ad un eccesso di betamiloide prodotto nel cervello, similmente alla malattia di Alzheimer.[38] Questo peptide è elaborato dalla proteina precursore della beta-amiloide, il cui gene è localizzato sul cromosoma 21.[38] Placche senili e ammassi neurofibrillari sono inoltre presenti in quasi tutti gli affetti a partire dai 35 anni, anche se una possibile demenza può non presentarsi.[39] Coloro che sono affetti da Sindrome di Down mostrano anche una carenza nel normale numero di linfociti e producono un quantitativo inferiore di anticorpi e ciò contribuisce ad aumentare il rischio di incorrere in infezioni.[40]

Espressione dell'eccesso di materiale genetico[modifica | modifica sorgente]

La presenza di materiale genetico maggiore negli affetti da trisomia 21, si traduce in una espressione biochimica maggiore di enzimi diversi di cui uno dei più popolari e più importanti è l'enzima superossido dismutasi (SOD, codificato dal gene 1) che gioca un ruolo fondamentale nella produzione di perossido di idrogeno (H2O2). Il suo livello superiore al normale porta ad un’alterazione del metabolismo dell’ossigeno e una perossidazione maggiore dei lipidi e proteine con conseguente danno al DNA. Ciò tutto potrebbe essere causa sia dell'invecchiamento precoce che della demenza presenile.[41]

Gli altri geni, la cui espressione risultata aumentata, coinvolti nell'insorgenza dei disturbi associati con la sindrome di Down, sono:[42]

  • COL6A1: associato ai difetti cardiaci.
  • ETS2: causa disturbi muscoloscheletrici.
  • CAF1A: può interferire con la sintesi del DNA.
  • Cystathione Beta sintasi (CBS): può causare alterazione dei processi metabolici e di riparazione del DNA.
  • DYRK: sembra essere correlato all'origine della disabilità cognitiva.
  • CRYA1:può causare cataratta.
  • GART: alterazione dei processi di sintesi e di riparazione del DNA.
  • IFNAR: un gene coinvolto nella sintesi dell'interferone, il suo eccesso può provocare alterazioni nel sistema immunitario.

Segni e sintomi[modifica | modifica sorgente]

Tipico aspetto del viso di un bambino con sindrome di Down.
Piedi di un bambino con sindrome di Down.

I segni ed i sintomi della sindrome di Down sono caratterizzati dalla neotenia del cervello e del corpo allo stato fetale,[43] dalla morfogenesi incompleta (vestigia) e da atavismo.[44]

Gli individui con la sindrome possono avere alcune o tutte le seguenti caratteristiche fisiche: microgenia (mento anormalmente piccolo)[45], fessure degli occhi oblique con pieghe della pelle all'angolo interno degli occhi (note in precedenza come una piega mongoloide)[46][47], ipotonia muscolare (scarso tono muscolare), ponte nasale piatto, un'unica piega palmare, lingua sporgente (a causa della piccola cavità orale) e allargata vicino alle tonsille o macroglossia,[46][47] viso piatto e largo[9], collo corto, macchie bianche su occhio ed iride, note come macchie di Brushfield[48], eccessiva lassità articolare, spazio eccessivo tra alluce e il secondo dito, e dita corte.[47]

I parametri di crescita, come altezza, peso e circonferenza della testa sono inferiori nei bambini con la condizione rispetto ai loro coetanei. Gli adulti con la sindrome di Down tendono ad avere bassa statura e gambe storte.[47] L'altezza media per gli uomini è di 154 cm mentre per le donne è di 144 cm.[49] Gli individui con sindrome di Down hanno un alto rischio di obesità.[50]

Caratteristica Percentuale[51] Caratteristica Percentuale[51]
Ritardo mentale 99.8% Denti piccoli 60%
Bassa statura 100% Naso appiattito 60%
Impronte digitali atipiche 90% Clinodattilia 52%
Separazione dei muscoli addominali 80% Ernia ombelicale 51%
Legamenti flessibili 80% Collo corto 50%
Ipotonia 80% Mani corte 50%
Brachicefalia 75% Malattie cardiache congenite 45%
Genitali piccoli 75% Singola piega trasversale palmare 45%
Palpebre più grandi 75% Macroglossia 43%
Estremità più corte 70% Volte epicantali 42%
Palato ovale 69% Strabismo 40%
Orecchie basse e arrotondate 60% Macchie di Brushfield 35%
Un uomo di 53 anni con sindrome di Down.

Le persone con sindrome di Down hanno un rischio più elevato di incorrere in diverse condizioni patologiche. Le conseguenze mediche provocate dal materiale genetico sovrannumerario sono molto variabili e possono influenzare la funzionalità di qualsiasi organo o di funzione fisiologica dell'organismo e ciò può contribuire a una minore aspettativa di vita. Tuttavia, a seguito dei miglioramenti nelle cure mediche, in particolare nei problemi cardiaci, la speranza di vita tra le persone con sindrome di Down è aumentata dai 12 anni che si potevano mediamente raggiungere nel 1912 ai 60 anni dei giorni nostri.[52].

Caratteristiche mentali e neurologia[modifica | modifica sorgente]

La maggior parte delle persone con sindrome di Down presentano una disabilità intellettiva che va da lieve (QI 50-70) a moderata (QI 35-50)[53], e persone con mosaicismo che presentano invece 10-30 punti in più.[54] La metodologia del test di intelligenza è stata criticata per non aver preso in considerazione la correlazione con le disabilità fisiche, come ad esempio l'udito e i disturbi alla vista che rallentano le prestazioni.[55]

Comunemente gli individui con sindrome di Down hanno una buona comprensione del linguaggio, ma mostrano un ritardo nell'esprimersi verbalmente.[56] Anche le abilità motorie mostrano dei ritardi[57] e questo può interferire sullo sviluppo cognitivo del bambino.

Un bambino di 8 anni con sindrome di Down.

Tuttavia le condizioni motorie sono molto differenti tra individuo e individuo. Alcuni bambini iniziano a camminare a circa 2 anni di età, mentre altri non camminano fino a quattro anni. La terapia fisica e/o la partecipazione ad un programma di educazione fisica adattata, può favorire lo sviluppo delle abilità motorie nei bambini con sindrome di Down.[58]

I bambini e gli adulti con sindrome di Down hanno un maggior rischio di sviluppare sindrome di West, epilessia e malattia di Alzheimer.[59]

Malattia cardiaca congenita[modifica | modifica sorgente]

Lo schema mette a confronto un cuore normale con una affetto da tetralogia di Fallot. Questa condizione è riscontrabile nell'1% dei bambini nati con sindrome di Down.

L'incidenza delle cardiopatie congenite nei neonati con sindrome di Down arriva fino al 50%[60] e il 7% di tutti i bambini con una cardiopatia risulta affetto dalla condizione.[61]

Un difetto interventricolare è la forma più comune, con il 40% dei pazienti affetti.[60] A seguire il difetto interatriale, riscontrabile nell'8%, la pervietà del dotto Botallo, nel 7%, e infine l'1% dei nati con sindrome di Down presenta la tetralogia di Fallot.[61]

Queste cardiopatie vengono, generalmente, diagnosticate precocemente, poiché mostrano fin dall'inizio alcuni segni e sintomi come un ritardo nella crescita, difficoltà respiratoria con tachipnea, tachicardia, cardiomegalia (cuore aumentato di dimensione), riduzione della diuresi e epatomegalia.[61]

Queste malformazioni cardiache possono essere corrette chirurgicamente. Se ciò avviene in tempi stretti, il bambino non andrà incontro a complicazioni, specialmente a livello respiratorio, e potrà godere di una aspettativa di vita pari a quella degli altri bambini con sindrome di Down, che non hanno presentato cardiopatie alla nascita.[61]

Neoplasie[modifica | modifica sorgente]

Anche se l'incidenza generale di neoplasie tra gli individui con sindrome di Down è la stessa nella popolazione generale[62], vi è una probabilità molto minore di sviluppare tumori maligni comuni, eccetto leucemia e il cancro ai testicoli.[63]

Le neoplasie ematologiche, come la leucemia, sono infatti più comuni nei bambini con sindrome di Down.[64] In particolare, la leucemia linfoblastica acuta è almeno 20 volte più frequente nei bambini con la sindrome di Down e la forma megacarioblastica lo è di almeno 500 volte. La leucemia transitoria è una forma di leucemia rara negli individui senza sindrome di Down, ma colpisce fino al 20 % dei neonati che presentano la trisomia 21.[65] Questa forma di leucemia è in genere benigna e si risolve da sola entro alcuni mesi, anche se potrebbe portare ad altre gravi patologie.[66] In contrasto con le neoplasie ematologiche, i tumori solidi sono meno comuni, probabilmente a causa di un elevato numero di geni oncosoppressori contenuti nel materiale genetico extra.[67]

Malattie della tiroide[modifica | modifica sorgente]

Gli individui con sindrome di Down hanno un aumentato rischio di disfunzione alla tiroide, organo che collabora al controllo del metabolismo. L'ipotiroidismo è la condizione più comune, verificandosi in quasi un terzo dei pazienti. Ciò può essere causato dall'assenza della tiroide alla nascita (ipotiroidismo congenito) o per attacco autoimmune alla tiroide.[68]

Malattie gastrointestinali[modifica | modifica sorgente]

La sindrome di Down aumenta il rischio di incorrere nella malattia di Hirschsprung, dovuta alla mancanza di cellule nervose che controllano la funzione di parti del colon[69] Altre anomalie congenite che si verificano più frequentemente includono atresia duodenale, pancreas anulare e atresia anale. La malattia da reflusso gastroesofageo e la celiachia sono inoltre più comuni tra le persone con sindrome di Down.[70]

Infertilità[modifica | modifica sorgente]

Le donne con sindrome di Down sono più fertili degli uomini e hanno spesso difficoltà nella gravidanza, con aborti spontanei e parti prematuri. Senza diagnosi genetica preimpianto, circa la metà della prole di una persona con sindrome di Down presenterà la stessa condizione genetica.[71] Gli uomini con sindrome di Down sono quasi uniformemente sterili, a causa di difetti della spermatogenesi.[72] Vi sono stati solo tre casi documentati di maschi con la sindrome che hanno avuto figli.[73][74]

Disturbi della vista e dell'udito[modifica | modifica sorgente]

Macchie di Brushfield, visibili nell'iride di un bambino con sindrome di Down.

Disturbi della vista sono più frequenti negli individui con sindrome di Down. Quasi la metà di essi soffre di strabismo, e patologie che richiedono l'uso di occhiali sono altresì comuni. La cataratta (opacità del cristallino), cheratocono e il glaucoma (pressione aumentata dell'occhio) sono condizioni che si verificano più comunemente negli individui con trisomia 21.[75] Possono, inoltre, essere presenti le macchie di Brushfield (piccole macchie bianche o grigio/marrone sulla periferia dell'iride).[76]

In generale, l'indebolimento dell'udito e patologiie legate ad esso, si riscontrano nel 38-78% dei bambini con sindrome di Down, rispetto al 2,5% dei bambini normali.[77][78][79] Tuttavia, la diagnosi precoce e un trattamento aggressivo della malattia cronica dell'orecchio cronico possono portare circa il 98% dei bambini a livelli acustici normali.[80]

Ogni componente del sistema uditivo è potenzialmente colpita dalla sindrome di Down.[79] L'otite media con effusione è la causa più comune della perdita dell'udito nei bambini Down.[78] L'infezione può iniziare alla nascita e cronicizzarsi durante la vita del bambino.[79] Le infezioni all'orecchio sono principalmente associate con la disfunzione della tuba di Eustachio, a causa di alterazioni nella base cranica. Inoltre, un eccessivo accumulo di cerume può causare l'ostruzione del condotto uditivo esterno, spesso di dimensione ridotte nei bambini con la sindrome.[81] La perdita dell'udito può variare da soggetto a soggetto, ma spesso, anche una lieve perdita può portare a gravi conseguenze per la percezione e l'acquisizione del linguaggio[80], se non diagnosticato e corretto in tempo.[78]

Diagnosi[modifica | modifica sorgente]

Diagnosi pre-natale[modifica | modifica sorgente]

Negli Stati Uniti, le linee guida dell'American Congress od Obstetricians and Gynecologists raccomandano che lo screening sia offerto a tutte le donne, indipendentemente dalla loro età.[82] Molti test standard prenatali possono scoprire la sindrome di Down. Test genetici, come l'amniocentesi, il prelievo dei villi coriali (CVS) o il prelievo di sangue dal cordone ombelicale (PUBS) possono essere offerti alle famiglie che risultano avere una maggiore probabilità di aspettare un bambino con sindrome di Down, o in cui un normale esame prenatale indichi possibili problemi.

Screening[modifica | modifica sorgente]

Le linee guida raccomandano che lo screening per la sindrome di Down possa essere offerto a tutte le donne in stato di gravidanza, indipendentemente dall'età.[83][84] Un certo numero di test possono essere utilizzati con diversi livelli di accuratezza. Essi sono di solito usati in combinazione per aumentare l'affidabilità del rilevamento, pur mantenendo un basso tasso di falsi positivi.[40] Nessun test comunque può essere considerato definitivo, quindi se lo screening è positivo è necessario procedere all'amniocentesi o al prelievo dei villi coriali per confermare il sospetto.[83] È consigliato effettuare i test di screening sia nel primo che nel secondo trimestre.[83] Le diverse tecniche di screening in uso sono in grado di identificare tra il 90-95% dei casi, con un tasso di falsi positivi tra il 2-5%.[85]

Screening del primo e secondo semestre[83]
Test Età gestazionale quando eseguito Probabilità di rilevamento Falsi positivi Descrizione
Test combinato 10-13.5 settimane 82-87% 5% Utilizza l'ecografia per misurare la translucenza nucale oltre ad esami del sangue per i valori totali o liberi di beta-hCG e PAPP-A.
Tri test 15-20 settimane 81% 5% Misura nel siero materno i valori di alfa-fetoproteina, estriolo non coniugato, hCG, e inibina-A
Test integrato 15-20 settimane 94-96% 5% In combinazione con il tri test, il PAPP-A, e NT
Cell-free fetal DNA Da 10 settimane[86] 96-100%[87] 0.3%[88] Un campione di sangue viene prelevato dalla madre mediante venipuntura e viene inviato per l'analisi del DNA.
Ecografia[modifica | modifica sorgente]
Sezione sagittale all'ecografia di un feto con trisomia 21 con translucenza nucale aumentata e assenza dell'osso nasale in feto a 11 settimane.
Feto di 13 settimane di gravidanza con misura della translucenza nucale, angolo facciale e osso nasale.

L'ecografia può essere utilizzata per lo screening della sindrome di Down. Reperti che possano essere indici di un aumento del rischio, quando l'esame viene effettuato tra la 14ª e la 24ª settimana di gestazione, sono: un piccolo osso nasale o la sua mancanza, ventricolomegalia, spessore della plica nucale e un'arteria succlavia.[89] La presenza o l'assenza di più segni offre una valutazione più precisa.[89] L'aumento della translucenza nucale fetale (NT) indica un aumentato rischio di sindrome di Down nel 75-80% dei casi e di essere un falso positivo nel 6%.[90]

Esami del sangue[modifica | modifica sorgente]

Diversi valori del sangue possono essere misurati per prevedere il rischio di sindrome di Down durante il primo o il secondo trimestre.[85][91] Solitamente è raccomandato ripetere i test in entrambi i trimestri e, poi, raffrontarli con i risultati ecografici.[85] Nel secondo trimestre spesso due o tre test vengono utilizzati in combinazione con due o tre test di: α-fetoproteina, estriolo non coniugato, hCG totale, e βhCG libero, riuscendo a rilevare circa il 60-70% dei casi.[91]

Gli esami del sangue della madre per il DNA fetale è in fase di studio e sembra essere promettente se eseguito nel primo trimestre.[92][93] La "Società Internazionale per la Diagnosi Prenatale" considera una opzione di screening ragionevole per quelle donne le cui gravidanze sono ad alto rischio di riscontrare un caso di trisomia 21.[94] È stata segnalata una precisione al 98,6% nel primo trimestre di gravidanza.[40] Il test di conferma con tecniche invasive (amniocentesi, CVS) è ancora tuttavia necessario per confermare il risultato dello screening.[94]

Diagnosi post-natale[modifica | modifica sorgente]

La diagnosi spesso può essere sospettata sulla base dell'aspetto fisico del bambino appena nato.[95] L'esame clinico da parte di un pediatra spesso può confermare o smentire questo sospetto.[95]

I criteri diagnostici comprendono 8 segni: faccia piatta, displasia dell'orecchio, protrusione della lingua, angoli della bocca rivolti verso il basso, ipotonia, eccesso di pelle del collo, piega epicantica e ampio divario tra alluce e illice.[95] Da nessuna a due di queste caratteristiche, si può stabilire che il neonato difficilmente ha la sindrome di Down (con meno di uno su 100 falsi negativi), con la presenza da 3 a 5 di queste caratteristiche la situazione non è chiara (test genetici sono allora consigliabili), da 6 a 8 caratteristiche presenti, si può stabilire con ragionevole certezza che il neonato abbia la condizione (con meno di uno su 100.000 falsi positivi).[95] Nei casi in cui non vi siano motivi clinici per fare la diagnosi, è stato suggerito che i genitori possano essere tenuti all'oscuro del sospetto iniziale di sindrome nel bambino.[95]

Prevenzione[modifica | modifica sorgente]

Il cromosoma 21 umano.

Quando si studiano casi di sindrome di Down dovuti a traslocazione, si trova di solito che un genitore, anche se fenotipicamente normale, presenta un cariotipo a 45 cromosomi. Uno di questi cromosomi è formato dai bracci lunghi del cromosoma 21, unito al braccio lungo di un altro cromosoma acrocentrico (di solito il cromosoma 14), mentre i bracci corti residui si uniscono a formare un piccolo cromosoma acentrico che solitamente è instabile mitoticamente e viene perduto, senza che vi siano conseguenze cliniche. Perciò ai genitori di un figlio affetto da sindrome di Down dovuta a sbilanciamento di traslocazione robertsoniana, si consiglia di procedere alla determinazione del loro cariotipo; se l'uno o l'altro genitore sono portatori della traslocazione, essi saranno avvisati del fatto che vi è un'aumentata probabilità di avere un altro figlio affetto da sindrome di Down.[96][97]

Da diverso tempo, si ritiene che la sindrome di Down, e un certo numero di altri effetti negativi legati alla non-disgiunzione, sia più probabile in bambini nati da donne non giovani. Le ragioni di questo fatto non sono chiare ma si è notato che sono in relazione con il tempo di permanenza dell'uovo nell'ovaio fermo nel diplotene della profase della meiosi 1 in cui si verifica scambio di frammenti di cromatidi tra due cromatidi non fratelli di cromosomi omologhi; la permanenza in questa fase di scambio determinerebbe l'amplificarsi di errori nella disgiunzione dei cromosomi durante l'anafase.[98]

Studi recenti hanno mostrato che circa il 20% di casi con sindrome di Down dovuta a non-disgiunzione, il cromosoma in più deriva dal padre, in metà dei casi durante la meiosi I e metà durante la meiosi II, anziché dalla madre.[99]

Un inadegauto apporto di acido folico nella madre sembra essere correlato con una maggior probabilità di avere un figlio con sindrome di Down. Per questo, alle donne incinte di età uguale o superiore ai 35 anni, viene consigliato di prendere dosi supplementari di questa sostanza.[100][101][102][103]

Prognosi, prevenzione e monitoraggio delle complicanze[modifica | modifica sorgente]

L'attrice Paula Sage riceve il premio BAFTA.

Fin dal 1981 la comunità medica ha formulato delle linee guida per il trattamento della sindrome, ma il programma più ampiamente accettato e diffuso è quello concepito dal Down Syndrome Medical Interest group (DSMIG).[104] Questi programmi prevedono semplici strategie per la diagnosi precoce e una serie di protocolli per il monitoraggio della condizione e delle eventuali complicanze che possano insorgere, migliorando significativamente la prognosi di queste persone. Inoltre, i sempre più diffusi programmi di trattamento precoce e il progressivo mutamento che la società sta vivendo nei confronti della disabilità intellettiva, sono stati i motivi principali di una sempre maggior emancipazione da parte delle persone con trisomia 21. Grazie a questi cambiamenti, gli individui affetti da sindrome di Down hanno la possibilità di raggiungere una sufficiente autonomia, sia sul lavoro che nella vita sociale.[105]

Molti bambini con sindrome di Down prendono il diploma di scuola superiore e sono in grado di compiere un lavoro retribuito[106] o di seguire una formazione universitaria.[107] Le strategie di gestione, come l'intervento nella prima infanzia, lo screening per i problemi più comuni, cure mediche ove indicate, un ambiente famigliare favorevole e una formazione professionale sono fattori in grado di migliorare lo sviluppo globale dei bambini con la condizione.[108] Tuttavia crescere un bambino affetto di sindrome di Down potrebbe essere maggiormente difficile, rispetto a crescerne uno privo della condizione.[109]

Controlli raccomandati[modifica | modifica sorgente]

Alcune organizzazioni sanitarie hanno formulato raccomandazioni per il controllo costante degli individui affetti da sindrome di Down, soprattutto per malattie particolari.[110] Si raccomanda, inoltre, che esse vengano eseguite periodicamente.[40]

Alla nascita, a tutti i bambini dovrebbe essere fatto un elettrocardiogramma ed una ecografia del cuore.[40] La riparazione chirurgica dei problemi cardiaci può essere richiesta fin dai primi tre mesi di età.[40] Problemi legati alle valvole cardiache possono riscontrarsi nei giovani adulti e un ulteriore valutazione ecografica può essere necessaria negli adolescenti e in coloro che hanno raggiunto l'età adulta.[40] A causa dell'elevato rischio di cancro testicolare, alcuni medici consigliano il controllo dei testicoli annualmente.[111]

Esami raccomandati
Test Età pediatrica[110] Adulti[111]
Udito 6 mesi, 12 mesi, poi annualmente 3–5 anni
T4 e TSH 6 mesi e poi annualmente
Vista 6 mesi, poi annualmente 3–5 anni
Denti 2 anni, poi ogni 6 mesi.
Malattia celiaca Tra i 2-3 anni, o prima, se compaiono sintomi.
Studio del sonno Tra i 3-4 anni, o prima se compaiono sintomi
della sindrome delle apnee ostruttive nel sonno.
Radiografia del collo Tra i 3-5 anni

La timpanostomia, un drenaggio che attraversa la membrana timpanica per eliminare l'essudato tipico dell'otite media acuta purulenta, si rende talvolta necessaria[40] e spesso più di una volta durante l'infanzia per la probabilità di recidiva maggiore nei soggetti Down rispetto alla popolazione in generale.[112] La tonsillectomia è spesso eseguita per evitare faringiti e apnee del sonno.[40] La chirurgia non risolve sempre i casi di apnea del sonno, quindi è spesso necessario ricorrere ad una ventilazione meccanica a pressione positiva delle vie aeree (CPAP).[113] La fisioterapia e la partecipazione alle attività di educazione fisica possono migliorare le abilità motorie.[114] Tuttavia, non vi sono prove certe a sostegno di questa tesi, soprattutto negli adulti.[115]

Devono essere fatti sforzi per evitare il virus respiratorio sinciziale umano tramite anticorpi monoclonali, in particolare per coloro che soffrono di problemi cardiaci.[116] In coloro che sviluppano la demenza non vi è alcuna prova a favore dell'utilizzo di memantina,[117] donepezil,[118] rivastigmina[119], o galantamina.[120]

Sviluppo cognitivo[modifica | modifica sorgente]

Gli individui con sindrome di Down differiscono notevolmente nella capacità di comunicazione tanto che lo screening di routine per i problemi dell'udito è altamente consigliato e l'uso di apparecchi acustici a basso guadagno o dispositivi di amplificazione possono essere indicati.
Un intervento precoce sugli aspetti comunicativi può favorire le competenze linguistiche.[121] Un ritardo nello sviluppo del linguaggio può richiedere un intervento logopedico per migliorare l'espressività.[56]

Chirurgia plastica[modifica | modifica sorgente]

La chirurgia plastica sui bambini con sindrome di Down è rara,[122] e continua ad essere considerata controversa.[123] La National Down Syndrome Society vede piuttosto come obbiettivo quello di favorire il reciproco rispetto e l'accettazione, senza basarsi sull'aspetto esteriore delle persone con sindrome di Down.[122]

Stato della ricerca[modifica | modifica sorgente]

I meccanismi responsabili delle disabilità nelle persone affette da sindrome di Down sono al momento sconosciuti, nonostante gli studi condotti sul genoma umano, che iniziano a far chiarezza sui geni coinvolti nella condizione. Gli studi sono stati condotti comparando il fenotipo di un individuo con trisomia 21 con un soggetto con monosomia 21, una condizione opposta alla sindrome di Down, ottenendo così dei modelli con sovra o sotto dosaggio dell'espressione genica legata a quel cromosoma.[124]

Inoltre si compiono continui sforzi al fine di sviluppare metodi finalizzati a migliorare la capacità cognitiva in coloro che sono affetti dalla sindrome.[125] Uno di questi metodi deriva dalla possibilità di utilizzare cellule staminali.[126] Altri metodi in fase di studio includono l'uso di antiossidanti, inibitori della gamma secretasi, agonista adrenergici e memantina.[127] La ricerca viene spesso effettuata su un modello animale, il topo Ts65Dn.[128]

Recenti studi hanno dimostrato la possibilità di inattivare la terza copia del cromosoma 21, responsabile della sindrome di Down, utilizzando lo specifico gene a RNA denominato XIST (da X-inactivation gene), espresso nell'embrione solo dal cromosoma X destinato a essere silenziato. Tale gene induce modifiche all'eterocromatina, costituita da genoma non codificante e altri cambiamenti strutturali che portano questo cromosoma a mutarsi nella sua forma inattiva denominata corpo di Barr, evitando così che vi sia un'espressione duplicata di geni situati sui due cromosomi X.[129]

Tramite un enzima, XIST è stato introdotto in una coltura di cellule staminali pluripotenti derivate da pazienti Down ottenendo il silenziamento dei geni contenuti nella copia soprannumeraria del cromosoma 21; si è riscontrato un effetto notevole sulla funzionalità delle cellule con la correzione degli anomali schemi di crescita e differenziazione tipici delle cellule di soggetti con sindrome di Down.[129]

Società e cultura[modifica | modifica sorgente]

Denominazione[modifica | modifica sorgente]

Per via della percezione di una somiglianza nei tratti somatici con la popolazione mongola, i bambini con sindrome di Down sono stati, nel passato, spesso definiti "mongoloidi".[130][131] Sebbene questo termine (anche "mongolismo" o "imbecillità mongola") abbia continuato ad essere utilizzato fino ai primi anni 70', ad oggi è ormai considerato inaccettabile e non è più in uso comune.[132] Nel 1961, 19 scienziati suggerirono che il termine "mongolismo" avesse "connotazioni fuorvianti" e che fosse diventato "un termine imbarazzante".[132][133] L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha abbandonato ufficialmente il termine nel 1965 a seguito di una richiesta del delegato mongolo.[132]

Un bambino con sindrome di Down e suo padre.

Nel 1975, gli Istituti nazionali di sanità hanno convocato una conferenza per standardizzare la denominazione.[134] Il termine "trisomia 21" è frequentemente utilizzato come sinonimo.[133][135]

Etica[modifica | modifica sorgente]

Alcuni sostengono che non sia etico non offrire lo screening per la sindrome di Down[136] e quando i risultati dei test sono pronti è anche considerato immorale non metterne a conoscenza la madre.[136][137]

Alcuni ritengono ragionevole che i genitori scelgano di avere un bambino che possa avere un più alto benessere psicofisico.[138] Spesso questa posizione è criticata da chi sostiene che le persone con disabilità abbiano un uguale valore.[139] Il movimento per i diritti della disabilità non ha preso una posizione chiara sullo screening.[140] Alcuni membri ritengono però che i test e l'aborto siano discriminatori.[140] Alcuni sono favorevoli all'aborto se il feto presenta forte disabilità mentre altri si esprimono contrari anche a questa decisione.[141] In una ricerca condotta su un gruppo di 40 madri statunitensi, che avevano già avuto un bambino con sindrome di Down, la metà di loro avrebbe deciso di eseguire uno screening se si fossero trovata nuovamente in gravidanza.[141]

All'interno del cristianesimo, i protestanti ritengono l'aborto accettabile se un feto presenta sindrome di Down.[142] Mentre cristiani ortodossi e cattolici ritengono l'atto abortivo inaccettabile.[142] Alcuni di coloro che si ritengono essere contrari allo screening, vedono tale pratica come una forma di "eugenetica".[142] Non c'è accordo all'interno dell'Islam per quanto riguarda l'accettabilità dell'aborto in coloro che hanno una gravidanza con sindrome di Down,[143] alcuni paesi islamici permettono l'aborto, mentre altri negano tale scelta.[143]

Bisogna tener in conto anche alla possibile stigmatizzazione sociale a cui potrebbero incorrere le donne in base alla decisione presa.[144]

Tassi di aborto[modifica | modifica sorgente]

Uno studio risalente al 2002, ha dimostrato che il 91-93% delle gravidanze nel Regno Unito e in Europa con una diagnosi di sindrome di Down venivano interrotte.[145] I dati segnalano che dal 1989 al 2006 la percentuale di donne che scelgono di interrompere la gravidanza, dopo la diagnosi prenatale della sindrome di Down, è rimasta costante, circa il 92%.[146][147]

Negli Stati Uniti alcune ricerche hanno evidenziato rispettivamente tassi del 95%, 98%, e 87% di aborto.[145]

Gruppi di sostegno[modifica | modifica sorgente]

A partire dalla fine della seconda guerra mondiale si sono venuti a costituire diversi gruppi a sostegno degli individui con sindrome di Down.[148] Queste organizzazioni promuovevano l'inserimento dei bambini con trisomia 21 all'interno del sistema scolastico, favorivano una maggior comprensione della condizione tra la popolazione generale e si occupavano di dare sostegno alle famiglie.[148] Tra queste organizzazioni si possono citare: la Royal Society for Handicapped Children and Adults (MENCAP) fondata nel Regno Unito nel 1946 da Judy Fryd[148][149], la Kobato Kai sorta in Giappone nel 1964, la National Down Syndrome Congress statunitense nata nel 1973 grazie a Kathryn McGee e collaboratori[148][150], e la National Down Syndrome Society sempre statunitense e fondata nel 1979.[148]

La prima "Giornata Mondiale della Sindrome di Down" si è tenuta il 21 marzo 2006,[151] riconosciuta dall'Assemblea Generale delle Nazioni Unite nel 2011.[151] Il giorno e il mese (21/3) sono stati scelti per correlarli rispettivamente alla particolare numerazione cromosomica e al 21, che indica il cromosoma alterato.[152]

Note[modifica | modifica sorgente]

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