Interferoni

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Gli interferoni (IFN) sono una famiglia di proteine prodotte sia da cellule del sistema immunitario (globuli bianchi) sia da cellule tissutali in risposta alla presenza di agenti esterni come virus, batteri, parassiti ma anche di cellule tumorali. Gli interferoni appartengono alla vasta classe di glicoproteine note come citochine.

La loro funzione specifica è quella di:

  • inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;[1]
  • impedire la diffusione virale ad altre cellule;
  • rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i linfociti T e i macrofagi;
  • inibire la crescita di alcune cellule tumorali.

Gli interferoni agiscono in questo modo:

  • si legano alla membrana delle cellule e ne stimolano la produzione di enzimi antivirali;
  • quando un virus attacca una cellula attivata dall'interferone, non riesce a moltiplicarsi a causa degli enzimi antivirali;
  • si verifica quindi un arresto o un'attenuazione dell'infezione.

Anticorpi anti-interferone[modifica | modifica sorgente]

Gli interferoni (IFN) possono provocare la formazione di anticorpi; l’incidenza è maggiore con l’impiego della forma sintetica rispetto a quella biologica. Nei pazienti trattati con interferone beta la concentrazione di anticorpi neutralizzanti (NAb) si stabilizza dopo circa un anno di terapia e interessa fra il 3% e il 45% dei pazienti. La variabilità della percentuale di pazienti NAb-positivi dipende in parte dall’immunogenicità della formulazione farmaceutica di interferone beta e dal metodo di analisi non standardizzato. Dai dati disponibili, l’interferone β-1a somministrato per via muscolare risulta essere quello associato al minor tasso di anticorpi neutralizzanti (2-5% vs 14-24% vs 30% rispettivamente con INF beta-1a per via intramuscolare, INF beta-1a per via sottocutanea e INF β-1b)[2][3][4]. È stato inoltre osservato che la concentrazione di NAb aumenta con l’aumentare della dose di interferone beta fino ad un valore soglia, oltre al quale diminuisce[5] e che sussiste una negativizzazione spontanea degli anticorpi NAb, dipendente dal titolo (la presenza degli anticorpi persiste nei pazienti con titoli anticorpali elevati) ma non dal tipo di interferone beta impiegato (Bellomi et al., 2003). In pazienti con sclerosi multipla NAb-positivi, trattati con 375 mcg anziché 250 mcg (dose standard) di interferone (IFN) beta, la probabilità di negativizzazione del titolo anticorpale è risultata significativamente più elevata (HR: 3,41)[6]. È stato osservato che in vivo lo sviluppo di anticorpi anti-interferone ha determinato una riduzione dell’attività biologica; nell’uomo il significato degli anticorpi neutralizzanti non è stato completamente chiarito. Nei pazienti con sclerosi multipla trattati con interferone beta, la comparsa di anticorpi neutralizzanti è risultata ridurre la risposta farmacodinamica all’interferone (il rischio di recidiva nei pazienti NAb-positivi aumenta di sette volte rispetto ai pazienti NAb-negativi)[7][8]. Nei pazienti con singolo episodio demielinizzante (sindrome clinicamente isolata, CIS), la comparsa di anticorpi neutralizzanti ha determinato un aumento significativo delle lesioni nuove attive e delle lesioni T2 rilevate alla risonanza magnetica, senza influenzare l’efficacia clinica della terapia con interferone (tempo di latenza allo sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita; progressione della disabilità del paziente, misurata con la scala EDSS; incidenza di recidive).

Sommario[modifica | modifica sorgente]

Esistono due tipi di interferoni, che comprendono tre classi principali:

  • alfa (α) e beta (β) (Tipo I)
  • gamma (γ) (Tipo II).

Generalmente gli interferoni possono avere diversi effetti: hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti Natural-Killer; potenziano l'espressione delle glicoproteine di classe I e II del complesso maggiore di istocompatibilità. In seguito ad infezione virale, l'inteferone segnala la presenza di virus e ordina alle cellule immunitarie di sostituire il proteasoma con l'immunoproteasoma.

L'interferone-α comprende in realtà una famiglia di circa 20 proteine secrete principalmente dai leucociti (linfociti B e linfociti T) ed è detto per questo "interferone leucocitario" . L'interferone-β è un'unica proteina secreta da vari tipi cellulari tra i quali i fibroblasti, ed è detto anche "interferone fibroblastico". L'interferone-γ è secreto dalle cellule-T attivate dall'antigene e dai linfociti natural-killer in risposta all'IL-12 e all'IL-18.

L'interferone-γ umano
L'interferone-β umano

IFN-α e IFN-β intervengono nella risposta immunitaria innata verso patogeni di origine virale. I sintomi stessi, come febbre e debolezza muscolare, sono in parte dovuti alla presenza di interferoni. Questi vengono emessi quando in una cellula si accumulano quantità anormali di RNA a doppio filamento (dsRNA, double-stranded RNA). Normalmente, il dsRNA è presente in quantità molto basse e l'aumento della concentrazione funziona da segnale di avvio per la produzione di interferone. Il gene che codifica questa citochina viene attivato nelle cellule infette e rilasciato verso le cellule circostanti.

Quando la cellula iniziale muore a causa del virus RNA citolitico, migliaia di questi virus vengono rilasciati verso le cellule circostanti. Tuttavia, queste cellule hanno già ricevuto l'interferone che le ha allertate riguardo alla minaccia esterna. Le cellule iniziano a produrre grandi quantità di una proteina nota come PKR (Protein kinase-R). Se un virus infetta una cellula che è stata pre-allarmata dall'interferone, questa si trova pronta a rispondere all'attacco.

La PKR è attivata dal dsRNA e trasferisce gruppi fosfati (fosforilazione) ad una proteina nota come eIF2, un fattore eucariotico di attivazione della traduzione. A causa della fosforilazione, la eIF2 riduce la sua capacità di attivare la traduzione, ovvero la produzione delle proteine codificate dall'mRNA. Questo impedisce la replicazione del virus, ma inibisce anche le normali funzioni del ribosoma della cellula, uccidendoli entrambe. Tutto l'RNA all'interno della cellula viene degradato, impedendo all'mRNA di essere tradotto dall'eIF2 quando questo non è stato fosforilato.

L'interferone gamma sembra avere scarsa rilevanza nel mediare le risposte ai virus. Questa citochina è invece il principale attivatore dei macrofagi, sia nel corso delle reazioni immunitarie innate che in quelle cellulo-mediate.

La scoperta[modifica | modifica sorgente]

Due virologi giapponesi, Yasu-ichi Nagano e Yasuhiko Kojima, ricercatori presso l'Istituto per le Malattie Infettive dell'Università di Tokyo, mentre tentavano di migliorare il vaccino per il vaiolo, si accorsero che la pelle e i testicoli di coniglio in cui erano stati preventivamente inoculati dei virus, disattivati mediante radiazione UV, mostravano una crescita virale minore quando venivano re-infettati nello stesso sito con virus attivi. I due ipotizzarono che questo fosse dovuto a qualche "fattore inibitore" che cercarono di caratterizzare mediante frazionamento con ultracentrifuga dell'omogeneizzato virale irradiato con raggi-UV. Questo fattore è stato identificato come IFN-λ (lambda) e ne esistono tre sottotipi IFN-λ1, 2, 3 chiamati anche IL-29, IL-28A e IL28-B.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ (EN) IUPAC Gold Book, "interferons"
  2. ^ Gneiss C. et al., Mult. Scler., 2006, 12 (6), 731
  3. ^ Bertolotto A. et al., J. Neurol., 2004, 251 Suppl. 2, II15
  4. ^ Rossman H.S., J. Manag. Care Pharm., 2004, 10 (3 Suppl. B), S12
  5. ^ Durelli L., Ricci A., Front. Biosci., 2004, 9, 2192
  6. ^ Durelli L. et al., Expert. Opin. Biol. Ther., 2009, 9 (4), 387
  7. ^ Pachner A.R. et al., Neurology, 2009, 73 (18), 1493
  8. ^ Kappos L. et al., Neurology, 2005, 65 (1), 40

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