Complesso maggiore di istocompatibilità

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Immagini di proteine con comparazione di molecole MHC I (1hsa) e MHC II (1dlh)

Il Complesso Maggiore di Istocompatibilità o anche Major Histocompatibility Complex (MHC) (in inglese) è un gruppo di geni polimorfici costituito da 30 unità (tuttora individuate), localizzato sul cromosoma 6 (nel topo sul cromosoma 17). Le più conosciute codificano per proteine espresse sulla membrana cellulare le quali espletano una funzione di riconoscimento di alcuni agenti proteici da parte dei linfociti T, ma contiene i geni anche di altri importanti peptidi come la 21 idrossilasi le frazioni del complemento C4B,C4A,BF e C2 la proteina chaperone HSP70 (Heat Shock Proteins. Cioè proteine indotte da danno termico) e i geni della famiglia del TNF (Tumor Necrosis Factor o Fattore di Necrosi Tumorale). I geni "tipici" del complesso MHC legano frammenti di antigeni ad una porzione di tale molecola rendendoli visibili ai recettori dei linfociti T. Identificati inizialmente perché responsabili del fenomeno del rigetto dei trapianti, si è in seguito potuto verificare l'esistenza di due principali classi di queste molecole (e di questi geni), definiti appunto come Classe I (MHC-I ce ne sono 3 copie per ogni cromosoma) e Classe II (MHC-II. ha 6 copie per ogni cromosoma), responsabili di situazioni fisiologiche, e talvolta patologiche, nettamente differenti nell'ambito dell'organismo.

Infatti, mentre i prodotti dei geni MHC-I sono antigeni direttamente implicati nel fenomeno del rigetto, quelli che derivano dall' MHC-II sono attivi nei fenomeni di cooperazione cellulare che si verificano nell'ambito della risposta immunitaria.

Nell'uomo l'MHC prende il nome di Human leukocyte antigen (HLA).

Le molecole di Classe I vengono espresse pressoché su tutte le cellule nucleate (in cellule prive di nucleo, come i globuli rossi, vengono espresse in piccolissime quantità) e sono formate da un polipeptide transmembrana di 44.000 dalton, codificato dall'MHC, associato alla β2-microglobulina, una molecola invariante di 15.000 dalton codificata dal cromosoma 15.

Le molecole HLA di classe II sono presenti solo su alcune cellule immunocompetenti, in grado di effettuare la presentazione dell'antigene (APC da antigen presenting cell), quali cellule dentritiche, linfociti B e macrofagi. Inoltre la loro presenza, anche su queste cellule, non è costante, ma soggetto a modulazione, cioè essere presenti o meno a seconda dello stato di attivazione della cellula. Questa espressione viene modulata dalla presenza o meno di alcune interleuchine e/o interferoni.

Le molecole di Classe II sono proteine di membrana eterodimeriche, formate cioè da una catena α (che varia fra i 33.000 e i 34.000 dalton), e da una catena β (fra i 28.000 e i 29.000 dalton), entrambe codificate dall'MHC. C'è poi una terza catena, detta invariante, che non attraversa la membrana cellulare.

Sia le molecole di classe I che quelle di classe II fungono da bersaglio per i linfociti T, che regolano la risposta immunitaria. Affinché un antigene venga legato su una molecola di membrana MHC dev'essere processato. ammettiamo che l'APC sia un macrofago. quest'ultimo fagocita ciò che è stato riconosciuto come estraneo(ad esempio una cellula batterica) e svolge la sua azione battericida grazie alla quale sarà possibile la processazione del germe, ovvero quel processo al termine del quale l'antigene(porzione proteica) si legherà ad una molecola MHC classe I o II. più precisamente se la processazione avrà una fase citosolica(comune per proteine di derivazione virale) l'Ag si legherà ad MHC I implicando l'attivazione di un tipo di linfociti chiamati "citotossici" o "CD8⁺". I linf citotossici sono effettori diretti delle risposta immunitaria specifica cellulo-mediata, determinando la lisi delle cellule che li hanno attivati. Se invece la processazione avverà esclusivamente in vescicole endosomiali(tipico per proteine di derivazione batterica), L'Ag si legherà ad una molecola MHC II con conseguente attivazione dei linfociti"helper" o "CD4⁺". Questi svolgono la propria attività producendo citochine che contribuiranno all'attivazione di linfociti B(linea Th2) o all'attività citotossica dei linf TCD8⁺(lineaTh1). I linfociti B costituiscono il ramo "umorale " della risposta immunologica specifica.

[modifica] Altre proteine del complesso MHC

Esistono poi altre molecole del complesso MHC che hanno forma e funzioni spesso correlate alle classi 1 e 2:

• HLA-E

poco espresso. lega le sequenze leader prodotte durante a sintesi dell'MHC di classe 1. serve a inibire le cellule NK

• HLA-F

presente sui linfociti B è monomorfica e lega oligosaccaridi estranei

• HLA-G

inibisce le cellule NK durante lo sviluppo embrionale

• HLA-H

Implicata a livello intestinale nell'assorbimento del ferro

• MIC A e B

espresse nei fibroblasti e nell'endotelio se sottoposti a stress. Attivano i linfociti NK e gamma-delta

[modifica] Polimorfismo dei geni MHC

Nell'uomo le molecole dell'MHC sono codificate da un complesso genico situato sul braccio corto del cromosoma 6. I geni per le molecole MHC di classe II nell'uomo (HLA-D), sono divisi in famiglie, ognuna codificante le catene α e β, che vanno a formare il dimero. Le tre famiglie principali prendono il nome di DP, DQ e DR. Ogni famiglia esprime geni per entrambe le catene del dimero proteico.

I geni dell'MHC sono polimorfici e questo polimorfismo è molto alto. La definizione univoca degli alleli di ogni singolo locus è stata affrontata a partire dal 1967 ad opera di un comitato del WHO.

L'operazione di definizione dei differenti alleli che caratterizzano un individuo prende il nome di determinazione dell'aplotipo o anche, nell'uomo, di tipizzazione HLA.

Il polimorfismo dei geni MHC è di grande rilevanza nel definire qualità e quantità della risposta immunitaria di un individuo. È un fatto noto che organismi diversi si comportano in maniera diversa di fronte ad agenti esterni.

[modifica] Associazione fra HLA e malattie

Si è verificato statisticamente che esistono alcune malattie che risultano colpire con maggiore frequenza individui con un certo aplotipo HLA. Per alcune l'associazione è piuttosto forte, per altre più sfumata. Non sono noti i motivi di questo fatto. Fra le malattie che presentano questa associazione si possono segnalare la Spondilite Anchilosante, il Diabete Mellito Insulino Dipendente, l'Artrite Reumatoide.