COVID-19

COVID-19
Rappresentazione grafica del coronavirus SARS-CoV-2
Specialità	infettivologia, pneumologia, virologia, epidemiologia e medicina d'emergenza-urgenza
Eziologia	Infezione da SARS-CoV-2
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-10	U07.1 e U07.2
OMIM	301051
MeSH	D000086382
MedlinePlus	007768
eMedicine	2500114
Sinonimi
Polmonite da nuovo coronavirus Polmonite di Wuhan

La COVID-19, acronimo dell'inglese COronaVIrus Disease 19, conosciuta anche come malattia respiratoria acuta da SARS-CoV-2 o malattia da coronavirus 2019 o anche morbo da coronavirus 2019, è una malattia infettiva respiratoria causata dal virus denominato SARS-CoV-2 appartenente alla famiglia dei coronavirus. I primi casi sono stati riscontrati durante la pandemia di COVID-19 del 2019-2020. Al 13 settembre 2020 il suo tasso apparente di letalità è del 3,19% .

Il periodo di incubazione mediamente è di 5,2 giorni (IC 95% 4,1 - 7,0 giorni) con il 95° percentile di 12,5 giorni. Per questo motivo è stato indicato un periodo di isolamento di 14 giorni dalla possibile esposizione a un caso sospetto o accertato. Durante il periodo di incubazione si è contagiosi, successivamente compaiono i sintomi. Il virus si trasmette per via aerea, molto spesso tramite le goccioline respiratorie. Per limitarne la trasmissione devono essere prese precauzioni, come mantenere la distanza di sicurezza di almeno 1,5 metri, e tenere comportamenti corretti sul piano dell’igiene (lavarsi periodicamente le mani, starnutire o tossire in un fazzoletto o con il gomito flesso e dove necessario indossare mascherine e guanti). Il governo e gli enti competenti consigliano a coloro che ritengono di essere infetti di rimanere in quarantena, indossare una mascherina chirurgica, osservare le regole di igiene e contattare quanto prima un medico al fine di ricevere ulteriori indicazioni.

Il virus colpisce principalmente il tratto respiratorio inferiore e provoca una serie di sintomi descritti come simil-influenzali, tra cui febbre, tosse, respiro corto, dolore ai muscoli, stanchezza e disturbi gastrointestinali quali la diarrea; nei casi più gravi può verificarsi una polmonite, una sindrome da distress respiratorio acuto, sepsi, shock settico e una tempesta di citochine fino ad arrivare al decesso del paziente. Sono in fase di sperimentazione oltre 156 vaccini specifici per questa malattia, di cui:

• 20 in fase 1 (studio delle caratteristiche del farmaco)
• 13 in fase 2 (studio sulla sicurezza del farmaco)
• 8 in fase 3 (studio sull'efficacia del farmaco)
• 2 in fase 4 (studio di farmaco-sorveglianza). Attualmente il trattamento consiste nell'isolare il paziente e nel gestire i sintomi clinici.

Epidemiologia e cenni storici

Cittadini di Wuhan in coda per acquistare mascherine durante la pandemia del 2019-2020

La malattia venne identificata per la prima volta il 31 dicembre 2019 dalle autorità sanitarie della città di Wuhan, capitale della provincia di Hubei in Cina, anche se i primi casi si riscontrarono nell'ottobre e nel novembre del 2019 e il governo cinese decise di non divulgare la notizia al di fuori della Cina fino a gennaio quando il virus aveva già circolato per almeno due mesi in tutto il globo.

Intorno a metà dicembre 2019, le autorità sanitarie della città di Wuhan in Cina (circa 11 milioni di abitanti), riscontrarono i primi casi di pazienti che mostravano i sintomi di una "polmonite di causa sconosciuta"; questo primo gruppo di malati era in qualche modo collegato al locale mercato umido, costituito da circa un migliaio di bancarelle su cui si vendevano anche polli, fagiani, pipistrelli, marmotte, serpenti, cervi macchiati e organi di conigli oltre ad altri animali selvatici. L'origine è ad oggi ancora incerta, ma l'ipotesi più accreditata è che si tratti di un nuovo coronavirus proveniente da una fonte animale (una zoonosi).

Il ceppo responsabile della pandemia è stato identificato nei primi giorni di gennaio 2020 e designato SARS-CoV-2 o "Nuovo Coronavirus di Wuhan", mentre il suo genoma è stato pubblicato il 10 gennaio. L'11 febbraio 2020 l'OMS ha annunciato che la malattia respiratoria causata dal nuovo coronavirus è stata chiamata COVID-19.

Numero cumulativo di casi e decessi durante la pandemia del 2019-2020 (scala semi-logaritmica)

A marzo 2020 il tasso di mortalità e di morbilità dovuti alla malattia non sono ancora ben chiari; mentre nel corso dell'attuale pandemia la mortalità tende a cambiare nel tempo, la percentuale di infezioni che progrediscono verso una malattia diagnosticabile rimane ancora non definita. Tuttavia, la ricerca preliminare sulla COVID-19 ha rilevato un tasso di letalità compreso tra il 9% e il 11% e, nel gennaio 2020, l'OMS ha suggerito che questo valore potesse essere di circa il 3%. Uno studio effettuato su 55 casi fatali ha rilevato che le prime stime sulla letalità potrebbero essere troppo elevate poiché non sono state prese in considerazione le infezioni asintomatiche stimando, dunque, un tasso di letalità (la mortalità tra gli infetti) compreso tra lo 0,8% includendo i portatori asintomatici e il 18% includendo solo i casi sintomatici della provincia di Hubei. Il 22 marzo, un approccio modellistico basato su dati francesi fornisce un tasso di letalità effettivo (IFR, per infection fatality ratio) dello 0,8%.

Al giorno 25 agosto 2020, sono stati confermati 23.679.320 contagi, con 813.820 decessi e 15.359.999 guarigioni.

Infezioni sono state segnalate in gran parte del mondo occidentale e in Asia, principalmente in coloro che provenivano dalla Cina continentale, con trasmissione riscontrata anche in Germania, Francia, Italia, Hong Kong, Vietnam, Thailandia, Singapore, Giappone, Corea del Sud, Australia, Spagna, Regno Unito, Stati Uniti, Brasile, Messico, India, Israele, Turchia, Albania, Belgio, Russia, Svizzera, Svezia, Iran, Canada, Perù, Bangladesh, Argentina, Grecia, Egitto, Portogallo, Danimarca, Repubblica del Congo e Sud Africa. I decessi sono stati segnalati nella Cina continentale, nelle Filippine, e a Hong Kong. A partire dall'11 febbraio 2020, solo la Cina continentale è elencata come un'area con trasmissione di comunità in corso.

Nomenclatura

L'11 febbraio 2020 l'organizzazione mondiale della sanità ha stabilito la denominazione "COVID-19" per la malattia. Il direttore Tedros Adhanom Ghebreyesus ha spiegato il significato dell'acronimo come segue: "CO" - Corona, "VI" - Virus e "D" per Disease (Malattia in lingua inglese), mentre 19 sta ad indicare l'anno durante il quale il virus è stato identificato per la prima volta, in data 31 dicembre. Tedros ha aggiunto che il nome è stato scelto per evitare riferimenti a una specifica posizione geografica, specie animale o gruppo di persone in linea con le raccomandazioni internazionali per la denominazione che sono volte a prevenire la stigmatizzazione.

Eziologia

Il virus denominato SARS-CoV-2

La malattia è causata dal virus denominato SARS-CoV-2, appartenente alla famiglia dei coronavirus. Si ritiene che questo sia di origine zoonotica, ma attualmente (febbraio 2020) la modalità di trasmissione predominante è fra uomo e uomo, generalmente attraverso goccioline respiratorie (droplet) che le persone emettono starnutendo o tossendo, e che in seguito vengono inspirate.

Trasmissione e serbatoio biologico

Sebbene non siano ancora del tutto chiare le modalità di trasmissione del virus è stato confermato che è in grado di passare da uomo a uomo. Un funzionario della sanità pubblica nello stato di Washington negli Stati Uniti ha osservato che i coronavirus vengono trasmessi principalmente "attraverso uno stretto contatto con un altro individuo, in particolare tossendo e starnutendo su qualcun altro che si trova entro un raggio di circa 1-2 metri da quella persona". Si ritiene, infatti, che nella maggior parte dei casi la diffusione tra persone avvenga attraverso le goccioline respiratorie emesse da un individuo infetto mediante tosse o starnuti che, successivamente, vengono inalate da un soggetto sano che si trovi nelle vicinanze. È possibile infettarsi anche dopo aver toccato superfici od oggetti ove sia presente il virus, portando poi le mani verso la propria bocca o verso il naso o gli occhi. Il virus, in condizioni ideali, può infatti persistere su diverse superfici per ore o giorni.

Sebbene i virus respiratori siano trasmissibili solitamente quando il soggetto malato presenta anche i sintomi, sembrerebbe che il SARS-CoV-2 possa diffondersi anche in occasione di un contatto ravvicinato con un paziente asintomatico. Si stima che il tasso netto di riproduzione della trasmissione del virus da uomo a uomo sia tra il 2,13 e il 4,82. Tale valore indica il numero di altre persone a cui un paziente appena infetto possa trasmettere la malattia. Secondo quanto riferito, al 24 febbraio il nuovo coronavirus è stato finora in grado di trasmettersi in catena fino a un massimo di quattro persone.

La trasmissione oro-fecale del virus è oggetto di studio. In un'analisi su pazienti ospedalizzati per la COVID-19 il virus è stato trovato nelle feci del 53% del campione e più tamponi anali sono risultati positivi rispetto ai tamponi orali nelle fasi più avanzate della malattia. Il virus è stato identificato nelle feci per periodi che variano da 1 a 12 giorni e nel 17% dei pazienti i test sulle feci sono rimasti positivi anche dopo la negativizzazione delle vie orali, indicando che l'infezione a livello gastrointestinale e la trasmissibilità oro-fecale possono rimanere anche dopo l'eliminazione del virus a livello respiratorio.

Il 22 gennaio 2020, alcuni scienziati hanno pubblicato un articolo che, dopo aver esaminato "umani, pipistrelli, galline, ricci, pangolini e due specie di serpenti", conclude che il "2019-nCoV sembra essere un virus ricombinante tra il coronavirus del pipistrello e un coronavirus di origine sconosciuta" e "tra gli animali selvatici il serpente è il serbatoio più probabile per il 2019-nCoV" da cui poi viene trasmesso agli umani. Ulteriori studi hanno inoltre suggerito che il SARS-CoV-2 si sia originato a seguito della "combinazione di virus da pipistrelli e serpenti". Tuttavia, parte della comunità scientifica ha contestato tali conclusioni sostenendo che il pipistrello doveva essere il serbatoio naturale, mentre l'ospite intermedio, un uccello o un mammifero e non gli stessi serpenti.

Al 25 gennaio 2020 non è ancora stato confermato quale possa essere il serbatoio naturale del virus nella fauna selvatica e l'ospite intermedio che lo ha trasmesso agli esseri umani. È stato invece confermato che il SARS-CoV-2 riesce a entrare nella cellula umana attraverso il recettore ACE 2, come il virus SARS.

Inquinamento atmosferico e diffusione del virus

Diversi studi indicherebbero un ruolo dell'inquinamento atmosferico nella diffusione e nella persistenza del virus in sospensione nell'atmosfera. Questo elemento si aggiungerebbe alle condizioni cliniche e all'età dei soggetti colpiti dall'infezione da covid-19 nello spiegare la diffusione dell'infezione. Questa cosa è già stata dimostrata nel 2002 in occasione dell'infezione di SARS in Cina. Esisterebbe infatti una correlazione positiva tra l'alto livello di particolato (PM) in alcune aree urbane e la mortalità dovuta a condizioni cardiovascolari e respiratorie. Un'elevata esposizione al PM comune presente nell'aria può alterare l'immunità dell'ospite alle infezioni virali respiratorie.

Il PM atmosferico faciliterebbe la sopravvivenza del virus nei flussi d'aria per ore o giorni. «L'aspetto atmosferico locale è un altro fattore ambientale che deve essere considerato nella diffusione accelerata di questo virus.»

Ricercatori italiani suggeriscono dell'esistenza di una relazione tra i superamenti dei limiti di legge delle concentrazioni di PM10 registrati nel periodo 10 Febbraio-29 Febbraio 2020 e il numero di casi infetti dalla COVID-19 aggiornati al 3 Marzo 2020. «La relazione tra i casi di COVID-19 e PM10 suggerisce un’interessante riflessione sul fatto che la concentrazione dei maggiori focolai si è registrata proprio in Pianura Padana mentre minori casi di infezione si sono registrati in altre zone d’Italia (Figura 2).» Ciò si verificherebbe con un ritardo di 14 giorni tra le condizioni atmosferiche e il manifestarsi dell'infezione nella popolazione; in alcune zone del Nord Italia la diffusione della covid-19 potrebbe essere legata alle condizioni di inquinamento da particolato atmosferico che ha esercitato un’azione di carrier (veicolamento) e di boost (potenziamento). In particolare gli inquinanti atmosferici, come il particolato, il biossido di azoto e il monossido di carbonio, consentirebbero una maggiore longevità delle particelle virali in condizioni climatiche favorevoli.

«Le curve di espansione dell’infezione nelle regioni (Figura 3) presentano andamenti perfettamente compatibili con i modelli epidemici, tipici di una trasmissione personapersona, per le regioni del sud Italia mentre mostrano accelerazioni anomale proprio per quelle ubicate in Pianura Padana in cui i focolai risultano particolarmente virulenti e lasciano ragionevolmente ipotizzare ad una diffusione mediata da carrier ovvero da un veicolante.»

Il nord Italia è classificato come una delle aree più inquinate in Europa ed è caratterizzata da elevate concentrazioni di particolato (PM), questo potrebbe spiegare l'anomala diffusione della covid-19 nelle stesse zone del nord-Italia.

Le particelle fini, come PM2.5, tendono a rimanere più a lungo nell'aria rispetto alle particelle più pesanti e le loro dimensioni minime aumentano le possibilità di farle penetrare in profondità nei polmoni, bypassando naso e gola. Le aree dei paesi maggiormente colpiti dall'epidemia della COVID-19, dove le concentrazioni di PM2,5 superano ampiamente lo standard orario di 75 μg / m3. In Italia, i focolai si sono concentrati nel Nord, esattamente nella pianura padana, nelle città di Lodi, Cremona e Bergamo, che sono tra le città italiane con i più alti livelli di inquinamento. Zona geografica dove per la sua topografia specifica e alle sue caratteristiche climatiche si produce abitualmente una cappa in cui sono intrappolati particolati fini. Tuttavia «quest'ipotesi deve essere convalidata da ulteriori studi epidemiologici futuri in diverse regioni geografiche colpite dalla pandemia della Covid-19.»

Nel mese di dicembre 2019 e gennaio 2020, le concentrazioni di PM 2,5 in questo territorio hanno raggiunto valori senza precedenti simili a quelli che caratterizzano la regione di Hubei, in Cina dove è stato registrato il primo picco di infezione da COVID-19.

Uno studio statunitense ha studiato se l'esposizione media a lungo termine al particolato fine (PM 2.5) è associata ad un aumentato rischio di morte per COVID-19 negli Stati Uniti. I ricercatori concludono sostenendo che: «un piccolo aumento dell'esposizione a lungo termine al PM 2,5 porta ad un grande aumento del tasso di mortalità per COVID-19.» Infatti un aumento di 1 μg/m 3 nel PM 2,5 è associato ad un aumento dell'8% del tasso di mortalità COVID-19 (intervallo di confidenza al 95% [CI]: 2%, 15%).

Il biossido di azoto (NO2) è un gas risultato ambientale di fenomeni naturali e antropocenici, esso è causa di varie patologie note nell'uomo e tra queste si ipotizza anche che l'esposizione a lungo termine ad esso aumenti la mortalità per coronavirus. A tal proposito in uno studio condotto in Italia, Spagna, Francia e Germania da ricercatori tedeschi si è visto che: nelle regioni di questi paesi con il più alto tasso di inquinamento da NO2 vi sono state le più alte mortalità da covid-19 ciò quando le alte concentrazioni di NO2 sono combinate con un flusso d'aria verso il basso che impedisce un'efficace dispersione dell'inquinamento atmosferico.

Secondo ricercatori italiani l'atmosfera, ricca di inquinanti atmosferici, insieme a determinate condizioni climatiche può favorire una più lunga permanenza delle particelle virali nell'aria, favorendo così una diffusione “indiretta” oltre a quella diretta (da individuo a individuo).

Un ulteriore aspetto da considerare per la diffusione del virus è quello legato all'aria secca o poco umidificata come fattore accelerante e aggravante la diffusione del virus e la sua letalità; ciò è particolarmente importante negli ambienti ospedalieri dove spesso l'aria non è adeguatamente umidificata. Vale ciò anche per i ventilatori meccanici che non sempre sono provvisti di umidificazione adeguata nelle unità ospedaliere ausiliarie.

Secondo un ricercatore spagnolo la metformina è in grado di sopprimere uno dei trigger molecolari dei processi proinfiammatori e protrombotici provocati dall'inquinamento atmosferico da PM urbano

Conseguenze della diffusione del virus sull'inquinamento

I medici e gli studenti di medicina mostrano, rispetto altre categorie sociali, di aver maggiormente chiaro il ruolo del cambiamento climatico sulle diffusione delle epidemie.

Inquinamento atmosferico

Un aspetto secondario alla diffusione epidemica del virus è la diminuzione dell'inquinamento legato alle attività umane; inquinamento in generale ed atmosferico in particolare. Ricercatori indiani hanno dimostrato che durante il blocco la qualità dell'aria è notevolmente migliorata. Tra gli inquinanti selezionati, le concentrazioni di PM 10 e PM 2.5 hanno visto la massima riduzione (> 50%) rispetto alla fase di pre-blocco. Mentre rispetto lo stesso periodo del 2019 la riduzione di PM 10 e PM 2,5 è stata rispettivamente pari a circa il 60% e il 39%, mentre la NO2 si è ridotta del -52,68% e livello di CO del -30,35%. con un miglioramento della qualità dell'aria del 40-50% dopo solo quattro giorni dall'inizio del blocco.

Analoghi risultati sono stati trovati in Brasile con drastiche riduzioni di NO (fino a -77,3%), NO 2(fino a -54,3%) e concentrazioni di CO (fino a -64,8%) rispetto alla media mensile dei cinque anni precedenti al blocco effettuato nell'area urbana di San Paolo. Così anche in diverse ricerche effettuate in Cina nonché nel sud-Est asiatico. Le città di New York, Los Angeles, Saragozza, Roma, Dubai, Delhi, Mumbai, Pechino e Shanghai hanno mostrato un calo della concentrazione di PM 2,5 a causa del blocco, ciò è dovuto alla minore circolazione delle persone per mantenere il "distanziamento sociale".

Questa riduzione potrebbe aver contribuito a ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2. Gli alti livelli di PM2,5 in passato potrebbero aver aggravato la mortalità correlata al covid-19 per l'inquinamento atmosferico. L'aumento post-blocco nei livelli di PM 2,5 può accelerare la trasmissione covid-19 e può aumentare il carico di morbilità e mortalità di COVID-19.

Inquinamento ambientale

L'uso di mascherine chirurgiche monouso, guanti protettivi e distributori di gel disinfettante come strumenti di protezione necessari per una prevenzione dell'infezione da covid-19, ha comportato un aumento della spazzatura e quindi dell'inquinamento ambientale rilevato; ciò con un rischio di diffusione agli animali che vengono in contatto con questi rifiuti.

Patogenesi

I polmoni sono gli organi più colpiti da COVID-19 perché il virus accede alle cellule ospiti tramite l'enzima 2 (ACE2) di conversione dell'angiotensina, che è più abbondante nelle cellule alveolari di tipo II dei polmoni. Il virus utilizza una speciale glicoproteina di superficie chiamata peplomero (le spinule che gli conferiscono la caratteristica forma a corona solare) per connettersi al recettore ACE2 ed entrare nella cellula ospite. La densità di ACE2 in ciascun tessuto è correlata alla gravità della malattia in quel tessuto e alcuni hanno suggerito che la riduzione dell'attività dell'ACE2 potrebbe avere effetti protettivi, mentre altri che l'aumento dell'ACE2 usando farmaci antagonisti del recettore dell'angiotensina II potrebbe essere protettivo ma queste ipotesi devono ancora essere verificate. Man mano che la malattia alveolare progredisce, si può sviluppare insufficienza respiratoria e può seguire la morte.

Il virus colpisce anche gli organi gastrointestinali poiché l'ACE2 è abbondantemente espresso nelle cellule ghiandolari dell'epitelio gastrico, duodenale e rettale, nonché nelle cellule endoteliali e negli enterociti dell'intestino tenue.

Il virus può causare lesioni miocardiche acute e danni cronici al sistema cardiovascolare. Danni cardiaci acuti sono stati riscontrati nel 12% delle persone infette ricoverate in ospedale a Wuhan, in Cina, ed è più frequente nei casi gravi. Il tasso di sintomi cardiovascolari è elevato, a causa della risposta infiammatoria sistemica e dei disturbi del sistema immunitario durante la progressione della malattia, ma la lesione miocardica acuta può anche essere correlata ai recettori ACE2 nel cuore. I recettori ACE2 sono altamente espressi nel cuore e sono coinvolti nella funzione cardiaca. Un'alta incidenza di trombosi (31%) e tromboembolia venosa (25%) è stata riscontrata in pazienti in terapia intensiva con infezioni COVID-19 e può essere correlata a prognosi sfavorevoli.

Gli esami istopatologici effettuati post mortem su campioni di tessuto polmonare hanno mostrato un danno alveolare diffuso con essudati di fibromixoidi cellulari in entrambi i polmoni. Sono stati osservati cambiamenti virali citopatici nei pneumociti. L'immagine polmonare assomigliava a quella riscontrabile nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Clinica

Segni e sintomi

Sintomi della COVID-19

Coloro che sono infetti possono risultare asintomatici o presentare alcuni sintomi come febbre, tosse o respiro corto o il più comune raffreddore. Vomito, diarrea o sintomi respiratori superiori (ad es. starnuti, naso che cola, mal di gola), Congiuntivite ed Eruzioni Cutanee sono meno frequenti. La perdita dell'olfatto (anosmia) con la conseguente alterazione del senso del gusto (disgeusia) può associarsi agli altri sintomi descritti oppure può rappresentare l'unico sintomo presente. I casi possono tuttavia progredire in peggio evolvendo in polmonite, insufficienza multiorgano, fino a portare al decesso nei soggetti più vulnerabili.

Il periodo di incubazione varia da 2 a 14 giorni con un periodo mediano stimato di incubazione tra i 5 e i 6 giorni.

Una revisione dell'Organizzazione mondiale della sanità effettuata su 55 924 casi confermati in laboratorio in Cina ha indicato i seguenti segni e sintomi tipici: febbre (87,9% dei casi), tosse secca (67,7%), affaticamento (38,1%), produzione di espettorato (33,4%), mancanza di respiro (18,6%), mal di gola (13,9%), mal di testa (13,6%), mialgia o artralgia (14,8%), brividi (11,4%), nausea o vomito (5,0%), congestione nasale (4,8%), diarrea (3,7 %), emottisi (0,9%) e congestione congiuntivale (0,8%).

Studi successivi hanno riportato una prevalenza più alta di disturbi gastrointestinali e in particolare la diarrea. La prevalenza di questi sintomi è stata osservata in percentuali che variano dal 3% al 31% dei pazienti a seconda dello studio.

Un altro studio su 1 099 pazienti cinesi ha scoperto che le scansioni effettuate tramite tomografia computerizzata hanno mostrato un'"opacità a vetro smerigliato" nel 56% dei pazienti, ma il 18% non presentava segni radiologici. Opacità bilaterali e periferiche a vetro smerigliato sono i reperti ottenuti tramite tomografia computerizzata più tipici, inizialmente le lesioni si trovano su un polmone, ma con il progredire della malattia, le indicazioni si manifestano in entrambi i polmoni nell'88% dei pazienti.

Il 5% dei pazienti è stato ricoverato in unità di terapia intensiva, il 2,3% ha richiesto una ventilazione meccanica e l'1,4% è deceduto. La circonferenza del collo si è rivelata essere fattore predittivo di necessità di ventilazione meccanica invasiva nei pazienti ospedalizzati.

Nella maggioranza dei casi, al momento del ricovero in ospedale, i segni vitali appaiono generalmente stabili, mentre gli esami del sangue mostrano comunemente un basso numero di globuli bianchi (leucopenia e linfopenia).

I bambini sembrano reagire alla malattia meglio degli adulti poiché i sintomi sono generalmente più lievi, ma mancano ancora prove sufficienti.

Esami di laboratorio e strumentali

Kit per il test da laboratorio per SARS-CoV-2 messo a punto dal CDC statunitense.

Il 15 gennaio 2020, l'Organizzazione Mondiale per la Sanità ha pubblicato un protocollo riguardante il test diagnostico per SARS-CoV-2, sviluppato da una squadra di virologi dell'Ospedale universitario della Charité in Germania. All'imaging biomedico (radiografia o tomografia computerizzata del torace) si riscontrano segni riconducibili alla polmonite. Successivamente, l'Organizzazione Mondiale per la Sanità ha pubblicato diversi ulteriori protocolli diagnostici. La diagnosi viene effettuata grazie all'esecuzione di un esame di reazione a catena della polimerasi inversa in tempo reale (rRT-PCR) su campioni biologici prelevati dal paziente. Il test può essere eseguito su campioni di espettorato o di sangue.

Il test, quindi, utilizza la reazione a catena della polimerasi inversa in tempo reale (rRT-PCR). I risultati sono generalmente disponibili entro poche ore o, al massimo, giorni.

L'OMS ha pubblicato diversi protocolli di test per il SARS-CoV-2. Gli scienziati cinesi sono stati in grado di isolare un ceppo del coronavirus e pubblicare la sequenza genetica in modo che i laboratori di tutto il mondo potessero sviluppare autonomamente test PCR per rilevare l'infezione da virus.

Immagine ottenuta tramite tomografia computerizzata dei polmoni di un paziente di 38 anni affetto da COVID-19

La diagnosi di COVID-19 può essere formulata anche testando gli anticorpi. Tale metodica utilizza un campione di siero sanguigno, e può fornire un risultato positivo anche se la persona si è ripresa e il virus non è più presente nell'organismo. Il primo test anticorpale è stato dimostrato da un team dell'Istituto di virologia di Wuhan il 17 febbraio 2020. Il 25 febbraio, un team della Duke - NUS Medical School di Singapore ha annunciato un altro test anticorpale per COVID-19 che può fornire un risultato entro pochi giorni.

Le linee guida diagnostiche rilasciate dall'ospedale Zhongnan dell'Università di Wuhan hanno suggerito metodi per rilevare le infezioni in base alle caratteristiche cliniche e al rischio epidemiologico. Utilizzando tali criteri è stato possibile diagnosticare la malattia in persone che presentavano almeno due dei seguenti sintomi oltre a una storia di viaggio a Wuhan o contatto con altre persone infette: febbre, segni di polmonite all'imaging biomedico, conta dei globuli bianchi normale o ridotta o riduzione della conta dei linfociti. Uno studio pubblicato da un team dell'ospedale Tongji di Wuhan il 26 febbraio 2020 ha mostrato che l'esecuzione di una tomografia computerizzata ha una sensibilità maggiore (98%) rispetto alla reazione a catena della polimerasi (71%) nella diagnosi di COVID-19. Risultati falsi negativi possono verificarsi per via di errori nel test PCR o a causa di problemi con il campione o problemi durante l'esecuzione dell'esame. Si ritiene che i falsi positivi siano rari.

Trattamento

Pazienti con COVID-19 in una terapia intensiva iraniana

Rappresentazione grafica di una molecola di Remdesivir, un farmaco antivirale testato per il trattamento della COVID-19

Ad aprile 2020 non era stato approvato ancora alcun trattamento o vaccino per questa malattia. Tuttavia, i Centri per la prevenzione e il controllo delle malattie (CDC) statunitensi hanno consigliato di alleviare i sintomi assumendo regolarmente farmaci antinfluenzali, bevendo liquidi e riposando. Nei casi più gravi si potrebbe rendere necessario un trattamento finalizzato al sostegno delle funzioni vitali, come la ventilazione artificiale o l'ECMO. Intensivisti e pneumologi negli Stati Uniti hanno compilato le raccomandazioni di trattamento di varie agenzie in una risorsa gratuita, il Libro Internet di Terapia Intensiva.

A febbraio 2020 sono stati iniziati test sull'impiego di alcuni farmaci per contrastare l'infezione del virus. Ricercatori della Qingdao University, Qingdao, Shandong, Cina hanno individuato 30 farmaci come potenziali risorse per l'infezione COVID-19. Ricercatori coreani in uno studio in corso di pubblicazione hanno testato su un modello in vitro (cellule in cultura infette da COVID-19) ben 49 farmaci approvati dalla FDA identificandone 24 con efficacia antivirale (0,1 µM <IC50 <10 µM) contro il virus SARS-CoV-2.

Trattamento farmacologico

Uno amplissimo studio pubblicato il 20 agosto 2020 sulla rivista PLoS One, valuterà statisticamente gli studi clinici randomizzati pianificati o in corso fino al 23 giugno 2020; tutti studi registrati sulla piattaforma internazionale del registro delle sperimentazioni cliniche dell'OMS e sui 33 registri degli studi. Sono stati esclusi dall'analisi gli studi con disegno non casuale e a braccio singolo; mentre sono stati inclusi «1303 voci di registro di prova provenienti da 71 paesi che studiano 381 diversi singoli interventi; con un doppio cieco presente nel 47% degli studi considerati. Inoltre, sono state valutate le cinque categorie sperimentali più frequenti che erano farmaci: immunomodulanti (266 studi (20%)), medicina non convenzionale (167 studi (13%)), farmaci antimalarici (118 studi (9%)), farmaci antivirali (100 studi (8%) ) e respiratori aggiuntivi (78 studi (6%)). I cinque interventi unimodali più frequentemente testati sono stati: clorochina / idrossiclorochina (113 studi con 199.841 partecipanti); plasma convalescente (64 prove con 11.840 partecipanti); cellule staminali (51 prove con 3.370 partecipanti); tocilizumab (19 studi con 4.139 partecipanti) e favipiravir (19 studi con 3.210 partecipanti). Il 57% di tutti gli studi valuterà la mortalità come risultato per facilitare le future meta-analisi.»

Chemioterapici antimicrobici

Antivirali

• Abacavir
• Atazanavir
• Baloxavir, Marboxil, Oseltamivir
• Darunavir, antivirale in uso anti-HIV e sperimentato anche contro il SARS-CoV-2.
• Emetina, un antiamebico con documentati effetti antivirali
• Enzaplatovir
• Elvitegravir
• Favipiravir con il nome in Cina di Favilavir, della Toyama Chemical (Fujifilm group) normalmente usato per l'influenza di tipo A e B.
• Fosamprenavir
• Galidesivir (Bcx4430), della BioCryst Pharma ha mostrato un'attività ad ampio spettro contro una vasta gamma di virus come Ebola, virus Zika, Marburg e febbre gialla.
• Lopinavir-ritonavir, combinazione inserita nella lista dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità; si tratta dell'inibitore della proteasi dell'HIV.
• Maribavir
• Niclosamide un antielmintico con potenziali effetti antivirali
• Presatovir
• Raltegravir
• Remdesivir, impiegato anche per trattare l'infezione da Ebola e la Henipavirus.
• Tilorone
• Tipranavir
• Triazavirin, già usato per febbre di Lassa, Ebola e influenza aviaria.

Antimalarici

La clorochina, utilizzata contro la malaria, era stata testata e proposta come terapia per la SARS; è stata testata in Cina nel febbraio del 2020 con risultati preliminari promettenti e dimostrata la sua efficacia contro SARS-Cov-2 in vitro, e il Dipartimento Provinciale di Scienza e Tecnologia di Guangdong e la Commissione Provinciale per la Salute di Guangdong hanno rilasciato un report dove indicano che la clorochina migliora il tasso di successo dei trattamenti e accorcia la degenza in ospedale, raccomandandone l'uso per il trattamento di pazienti con polmoniti causate da COVID-19. Studi in vitro hanno dimostrato che la idrossiclorochina è tre volte più efficace della clorochina e con minori effetti indesiderati.

Il 17 marzo l'AIFA ha incluso la clorochina e la idrossiclorochina nella lista di farmaci con risultati promettenti contro COVID-19; tuttavia, per la prima è stato negato l'utilizzo da parte dell'AIFA a causa dei sicuri e mortali effetti cardiotossici.

Il 26 maggio l'AIFA sospende l’autorizzazione all'utilizzo di idrossiclorochina per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2, al di fuori degli studi clinici, sia in ambito ospedaliero che in ambito domiciliare. Tale utilizzo viene conseguentemente escluso dalla rimborsabilità. Ribadisce inoltre che l’Agenzia non ha mai autorizzato l’utilizzo di idrossiclorochina a scopo preventivo.

Una preliminare metanalisi brasiliana, publicata il 28 agosto 2020, condotta su due studi con 180 pazienti non ha identificato un beneficio per l'idrossiclorochina insieme all'uso di antivirali rispetto la carica virale negativa tramite reazione a catena della polimerasi in tempo reale e confrontati con la cura standard. Precedentemente sono stai pubblicati dati con risultati contradittori, infatti uno studio pubblicato in Spagna ha suggerito che vi potrebbe essere: «una debole raccomandazione a favore dell'uso di clorochina / idrossiclorochina in pazienti con COVID-19 in stadio lieve-moderato»; al contrario uno studio pubblicato negli USA indica che: «non sono disponibili dati sufficienti per supportare l'uso di routine di clorochina e idrossiclorochina come terapie per COVID-19».

Un ulteriore studio che valuta gli studi registrati dal 1 ° dicembre 2019 fino all'8 maggio 2020 sulle banche dati internazionali, indica che: «i benefici e i rischi dell'utilizzo di idrossiclorochina o clorochina per il trattamento di COVID-19 sono molto deboli e contrastanti.»

Altre terapie farmacologiche

Antinfiammatori steroidei

Uno studio pubblicato il 30 luglio 2020 su BMJ indica che: «i glucocorticoidi probabilmente riducono la mortalità e la ventilazione meccanica nei pazienti con covid-19 rispetto alle cure standard.» Al contrario gli steroidi inalatori nel COVID-19 non mostrano effetti benefici.

Un largo studio multicentrico di tipo meta-analisi prospettica di studi controllati randomizzati ha avuto inizio ad agosto 2020; in questo studio saranno controllati pazienti ospedalizzati, in condizioni critiche con COVID-19 sospetto o confermato, cui verrano somministrate dosi terapeutiche di uno steroide (desametasone, idrocortisone o metilprednisolone) con somministrazione endovenosa o orale immediatamente dopo la randomizzazione. Gli interventi steroidei saranno classificati come dose alta o bassa a seconda che la dose sia maggiore o minore o uguale a 400 mg di idrocortisone al giorno o equivalente. Ciò per valutare la mortalità per tutte le cause fino a 28 giorni dopo la randomizzazione.

Il 6-metilprednisolone (6-MP) è stato studiato in Cina in uno studio retrospettivo di coorte su 201 pazienti affetti da CoViD-19 o ARDS confermate ricoverati all'ospedale di Wuhan Jinyintan tra il 25 dicembre 2019 e il 26 gennaio 2020, nei pazienti con ARDS ha ridotto il rischio di morte (HR, 0,38; IC al 95%, 0,20-0,72); mostrando come il trattamento con metilprednisolone possa essere utile per i pazienti che sviluppano ARDS. È previsto uno studio prospettico in aperto per studiare il miglioramento clinico nei pazienti CoViD-19 trattati con metilprednisolone IV. In un soggetto sottoposto a trapianto di rene che ha sviluppato una ARDS da COVID-19, sottoposto a trattamento con il 6-MP, ha avuto un successo terapeutico.

Nel settembre 2020, l'OMS ha pubblicato una guida aggiornata sull'uso dei corticosteroidi per COVID-19. L'OMS raccomanda i corticosteroidi sistemici piuttosto che i corticosteroidi non sistemici per il trattamento di persone con COVID-19 grave e critico (raccomandazione forte, basata su prove di certezza moderata). L'OMS suggerisce, inoltre, di non utilizzare i corticosteroidi nel trattamento di persone con COVID-19 non grave (raccomandazione condizionale, basata su prove di scarsa certezza).

Altri antinfiammatori

Ricerche anedotiche su altri antinfiammatori sono state pubblicate precedetemente quelle sopra citate.

• Baricitinib noto come Olumiant è un antinfiammatorio inibitore di JAK1/2 normalmente usato nell'artrite reumatoide.
• Ciclesonide, un glucocorticoide.
• Colchicina l'11 aprile 2020 l'AIFA autorizza, in una sperimentazione nata a Perugia, l'utilizzo della stessa molecola per le sue proprietà antinfiammatorie utili per prevenire la fase avanzata della malattia Covid-19. Lo studio prevede l'arruolamento in doppio cieco di 308 pazienti, che manifestano i primi sintomi della malattia. Il razionale consiste nello sfruttare le note capacita anti IL-1, IL-6 e TNF della colchicina, con la speranza esse siano in grado di bloccare l'evoluzione della malattia CoViD-19. questo studio ha lo stesso razionale di utilizzo di tocilizumab.

Una ricerca dal nome "GRECCO-19" pubblicata precedentemente il 3 aprile 2020 da parte di molti gruppi di ricerca ospedalieri greci, insieme ad un gruppo italiano ed un gruppo americano ha documentato come la colchicina può intervenire positivamente nel decorso clinico nella CoViD-19, avendo essa la capacita di inibire in modo non selettivo l'inflammasoma NLRP3 che si ritiene sia una componente fisiopatologica importante nel decorso clinico dei pazienti con Covid-19.

Inoltre, ricercatori del Montréal Heart Institute in Canada stanno attualmente studiando il ruolo della colchicina nella riduzione dell'infiammazione e delle complicanze polmonari nei pazienti che soffrono di lievi sintomi di CoViD-19. Lo studio, chiamato "COLCORONA", sta reclutando 6000 adulti di età pari o superiore a 40 anni a cui è stata diagnosticata la COVID-19 e presentano sintomi lievi non ospedalizzati.

• Montelukast, il Montelukast è stato proposto per i pazienti con infezione da virus Zika, in particolare per le donne in gravidanza.
• Ruxolitinib (Jahavi) chemioterapico della famiglia degli inibitori delle JAK. Il farmaco è stato sperimentato su 4 soggetti ricoverati in Toscana in occasione della epidemia da CoViD-19 a marzo 2020. Il razionale è stato: quando i quadri di pazienti affetti da CoViD-19 evolvono negativamente, con necessità di supporto rianimatorio, hanno molte caratteristiche simili alle reazioni immunitarie derivanti da patologie ematologiche e che, conseguentemente, possano essere efficaci gli stessi trattamenti tra cui il Ruxolitinib.

Immunosoppressori

• Ciclosporina A.
• Tocilizumab, farmaco anti-artrite utilizzato anche nei casi di lupus e psoriasi; è stato incluso nelle linee guida per il trattamento di COVID-19 dalla Commissione Nazionale di Sanità Cinese dopo aver completato un piccolo studio. Dopo aver dimostrato effetti positivi su alcuni pazienti in ventilazione assistita, alcuni ospedali hanno avviato dei protocolli terapeutici con l'agenzia italiana del farmaco che sta conducendo a livello nazionale uno studio clinico di fase 2 non randomizzato per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco. Il protocollo di questo studio prevede: la somministrazione su 330 pazienti intubati da non oltre 24 ore per valutare efficacia e sicurezza.
• Sarilumab della Sanofi e Regeneron con il nome Kevzara.
• TZLS-501 della Tiziana Life Sciences e Novimmune.

• Il Pirfenidone è un farmaco usato per la fibrosi polmonare idiopatica commercializzato da Roche e dalla sua filiale Genentech con il nome Esbriet. Il farmaco sarebbe stato studiato in pazienti con COVID-19 grave e critico, nell'ambito di una sperimentazione clinica pianificata randomizzata in aperto che è stata prospetticamente registrata dal Tongji Hospital del Tongji Medical College, parte della Huazhong Science and Technology University.
• Le immunoglobuline iperimmuni (H-IG) sono plasmaderivati che hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento di gravi infezioni respiratorie virali acute e potrebbero essere un'opzione di trattamento utile per l'infezione COVID-19. Con TAK-888 della Takeda sono iniziate le sperimentazioni sull'infezione COVID-19.
• Ifenprodil (NP-120) prodotto dalla Algernon Pharmaceuticals.
• LEAPS epitopo dell'antigene ligando prodotto dalla CEL-SCI.
• Brilacidina prodotta dalla Innovation Pharmaceuticals.
• Remestemcel-L dalla Mesoblast Ltd. è prodotto con cellule staminali mesenchimali (MSC) ed è in fase di studio come trattamento per ARDS associata a COVID-19.
• La Q BioMed e la Mannin Research stanno studiando un farmaco rivolto a ridurre la disfunzione endoteliale grazie alla via di segnalazione dell'angiopoietina-Tie2.
• La Eli Lilly, la AbCellera e la Vir Biotechnology hanno iniziato studi su terapie con anticorpi umani e anticorpi monoclonali.
• Uno studio sponsorizzato dalla National Natural Science Foundation of China e altre associazioni cinesi studia il CVL218-S-32-C nell'infezione COVID-19. Questo è un inibitore selettivo del recettore PARP1 (poli-ADP-ribosio polimerasi 1), esso mostra un'efficace attività inibitoria contro la replicazione di SARS-CoV-2 senza evidente effetto citopatico. Inoltre, avrebbe anche la capacità di inibire la produzione di IL-6 indotta da CpG nelle cellule mononucleate del sangue periferico con conseguente attività antinfiammatoria; il CVL218 ha il potenziale per essere utilizzato per le lesioni polmonari causate dall'infezione SARS-CoV-2.
• Arfilzomib.
• Disulfiram, una ricerca del Febbraio 2018 suggerisce che disulfiram agisce come un inibitore allosterico di MERS-CoV ma anche come un inibitore competitivo (o misto) di SARS-CoV.
• Bortezomib, è il primo inibitore del proteasoma clinicamente approvato per l'uso nell'uomo, è stato sperimentato sula febbre grave con sindrome di trombocitopenia (SFTS) da flebovirus, nell'infezione da herpes simplex virus (HSV) in associazione con aciclovir in vitro,, in combinazione con virus oncolitico (OV) in vitro ed in alcune forme aggressive di linfoma non-Hodgkin (NHL) sempre in vitro.
• Carmofur un antitumorale.
• Chalcone o Calcone.
• Cinanserin. è un inibitore della proteasi simil-3C del SARS-Cov (SARS).
• Deoxyrhapontin.
• Ebselen è una molecola sintetica di organo-selenio con attività antinfiammatoria, antiossidante e citoprotettiva dotata di importante attività antiossidante.
• Polydatin o Piceide.
• Px12 un inibitore della Tioredossina (Trx1) una proteina facilmente inducibile da molti tipi di stress esogeno: radicali liberi dell'ossigeno (RLO), eccessiva esposizione cellulare ai perossidi o ai raggi UV, intossicazione acuta o cronica di certi metalli pesanti come piombo o arsenico.
• Shikonin o Alcannina ha attività antimicrobiche, antitumorali, cicatrizzanti, antinfiammatorie e antitrombotiche; possiede la capacità di inibire le attività delle topoisomerasi del DNA inibisce anche la proliferazione, la migrazione, l'invasione e promuove l'apoptosi nelle cellule NCI-N87 attraverso l'inibizione della via del segnale PI3K / AKT.
• Tdzd-8 o Tideglusib un inibitore della glicogeno sintasi kinasi-3.
• Anakinra.
• Emapalumab.

Anticorpi da immunoterapia passiva

Il trasferimento di anticorpi purificati e concentrati prodotti dal sistema immunitario di coloro che si sono ripresi dal COVID-19 a persone che ne hanno bisogno è allo studio come metodo di immunizzazione passiva non vaccinale. La sicurezza e l'efficacia del plasma da convalescente come opzione di trattamento richiede ulteriori ricerche. Questa strategia è stata provata per la SARS con risultati inconcludenti. La neutralizzazione virale è il meccanismo d'azione previsto attraverso il quale la terapia anticorpale passiva può mediare la difesa contro SARS-CoV-2. La proteina spike di SARS-CoV-2 è l'obiettivo principale per neutralizzare gli anticorpi. È stato proposto che la selezione di anticorpi neutralizzanti ad ampio raggio contro SARS-CoV-2 e SARS-CoV potrebbe essere utile per il trattamento non solo di COVID-19 ma anche di future infezioni da CoV correlate alla SARS. Tuttavia per giustificare l'attività di questi anticorpi, potrebbero essere possibili altri meccanismi, come la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi e / o la fagocitosi. Altre forme di terapia anticorpale passiva, ad esempio, prevedendo di utilizzare anticorpi monoclonali fabbricati, sono in fase di sviluppo. La produzione di siero d aconvalescenti, che consiste nella parte liquida del sangue dei pazienti guariti e contiene anticorpi specifici per questo virus, potrebbe essere aumentato per una distribuzione più rapida.

Anticorpi laminoidi

Il Perù ha annunciato nell'aprile 2020 che avrebbe iniziato a lavorare per la creazione di un vaccino, prodotto dalla collaborazione tra la società farmaceutica Farvet e l'Universidad Peruana Cayetano Heredia (UPCH) che annunciavano piani per sviluppare congiuntamente un vaccino a Chincha. La Stazione Sperimentale per la Ricerca Scientifica e il Miglioramento Genetico degli Alpaca del Perù appartenente al Gruppo Inca, ha selezionato il 5 giugno 2020 quattro alpaca per lo sviluppo del nuovo vaccino da sviluppare in collaborazione con Farvet e UPCH. È stato indicato che gli alpaca hanno la capacità di generare alcuni tipi di anticorpi noti come "nanobodies", che sono molto piccoli e hanno un maggiore potenziale nel trattare i patogeni. Secondo Andina, una ricerca fatta negli Stati Uniti, in Belgio e in Cile ha dimostrato che gli anticorpi degli animali laminoidi (che sono una tribù della sottofamiglia dei Camelinae) potrebbero essere formulati in trattamenti inalatori o iniettabili per i soggetti infettati dal coronavirus, secondo il National Camelid Program dell'Istituto Nazionale di Innovazione Agricola (INIA) del Perù i camelidi peruviani condividono tra loro le stesse radici genetiche e gli stessi anticorpi.

Il 7 agosto, il Peruvian National Institute of Health (INS) ha annunciato che avrebbe iniziato lo sviluppo di un possibile trattamento per COVID-19 utilizzando "nanoanticorpi ricombinanti" da un lama chiamato "Tito". Secondo l'INIA, il Perù possiede "l'unica banca del germoplasma dei camelidi sudamericani nel mondo, con 1.700 campioni di alpaca e 1.200 di lama".

Nel settembre 2020 stato pubblicato un lavoro che suggerirebbe che: un frammento di anticorpo a dominio singolo derivato dalll'alpaca Ty1, questo anticorpo si rivolge specificamente al dominio di legame del recettore (RBD) del picco SARS-CoV-2, impedendo direttamente il legame con il recettore per l'ACE2. Il Ty1 lega il RBD con alta affinità, occludendo e ostacolando stericamente il legame RBD-ACE2. Ciò suggerisce che l'anticorpo di alpaca Ty1 può essere un ottimo candidato per la terapia contro il covid-19. Questa scoperta sembra essere confermata da altre ricerche simili.

Monossido di azoto

I risultati pubblicati per l'infezione SARS-CoV, epidemia di SARS del 2002-2004 suggeriscono il ruolo potenziale dell'ossido nitrico inalato (iNO) della Mallinckrodt Pharmaceuticals, plc come misura di supporto per il trattamento dell'infezione nei pazienti con complicanze polmonari. Il trattamento con iNO ha invertito l'ipertensione polmonare, ha migliorato l'ipossia grave e ha ridotto la durata del supporto ventilatorio rispetto ai pazienti con SARS sottoposti a terapia di controllo.

È in corso uno studio di fase 2 su iNO su 104 pazienti arruolati con COVID-19 con l'obiettivo di prevenire la progressione della malattia in soggetti con ARDS grave; questo studio prevede una collaborazione internazionale tra l'Ospedale di Xijing Hospital, del Massachusetts General Hospital e della Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico.

Camostat mesilato

Studi recenti hanno dimostrato che l'innesco iniziale della proteina spike da parte della proteasi transmembrana serina 2 (TMPRSS2) è essenziale per l'ingresso di SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV attraverso l'interazione di questa proteina con il recettore ACE2. Questi risultati suggeriscono che l'inibitore-TMPRSS2 Camostat, approvato clinicamente solo in Giappone, in grado di inibire la fibrosi di fegato e reni, l'esofagite da reflusso postoperatorio e la pancreatite, potrebbe costituire un'efficace opzione di trattamento off-label.

Secondo ricercatori tedeschi il camostat bloccherebbe l'ingresso del virus nelle cellule polmonari offrendo per questo una possibile indicazione nella infiammazione/infezione COVID-19.

Anticoagulanti

Un documento dell'OMS indica necessario per la prevenzione delle complicanze dell'infezione COVID-19 l'uso di eparine a basso peso molecolare o dell'eparina.

Uno studio in corso di pubblicazione (pre-proof, cioè non ancora sottoposti a revisione di esperti), suggerisce il ruolo dell'enoxaparina nel prevenire il legame del virus citomegalovirus con i proteoglicani eparan solfato (HS), infatti sembra che gli eparan solfato (HS) della superficie cellulare sono sfruttati da più virus come siti di attracco per l'ingresso delle cellule, cosa questa che rende promettente lo sviluppo di nuovi antivirali su questo target molecolare. In data 14 aprile 2020 l'AIFA ha autorizzato l'inizio di una sperimentazione multicentrica su 14 centri: INHIXACOVID19 con l'anticoagulante eparina a basso peso molecolare (biosimilare di enoxaparina sodica) nel trattamento dei pazienti con quadro clinico moderato o severo di Covid-19.

Antagonisti del recettore per l'angiotensina II

Si è molto dibattuto circa l'uso degli antagonisti del recettore per l'angiotensina II comunemente detti sartani nella COVID-19, il razionale d'uso di questa classe di antipertensivi è legato al fatto che il virus utilizza il recettore ACE2 per accedere alle cellule da infettare. Le prove scientifiche raccolte al marzo 2020 non riuscivano a dare certezza alcuna circa l'uso o il non uso dei sartani nella prevenzione della polmonite da COVID-19.

Attualmente (al 1 settembre 2020), è ritenuto sicuro non sospendere la terapia con ACE-inibitori o sartani in pazienti ospedalizzati con diagnosi di COVID-19.

Metformina

La metformina, solamente a partire dal 2020, è stata studiata come possibile protettore nei confronti dell'infezione da covid-19. Poiché è noto che la metformina è in grado di ridurre le complicanze polmonari (asma) dei soggetti anziani diabetici obesi, è stato suggerito di usare la stessa come terapia adiuvante per diminuire il tasso di mortalità da covid-19 di questi soggetti attraverso la riduzione di peso e polmonite. Secondo una ricerca il trattamento antidiabetico con metformina è stato associato a una riduzione della mortalità rispetto ai diabetici che non assumevano metformina, pur indicando lo studio la necessità di ulteriori studi. In un altro studio si dice che la metformina e gli inibitori dell'SGLT2 devono essere sospesi nei pazienti con forme gravi di COVID-19 a causa dei rischi di acidosi lattica e chetoacidosi.

Secondo altre ricerche, la metformina avrebbe un ruolo facilitante l'infezione da covid-19 per un'azione favorente l'espressione del recettore ACE2; ma anche parallelamente un'azione protettrice sull'infezione per la capacità di controllare la glicemia e per la sua azione immunomodulante. Pertanto non è possibile al giugno 2020 stabilire se la metformina è "amica o nemica" nei cofronti del covid-19.

Linee guida della National Health Commission (NHC) della Repubblica Popolare di Cina

Secondo le Linee guida per la prevenzione, diagnosi e trattamento di COVID-19, emesse dalla National Health Commission (NHC) della Repubblica Popolare Cinese per trattamento provvisorio, i farmaci e i loro dosaggi sono:

Linee guida per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento della polmonite da coronavirus

Farmaco	Dosaggio	Via di somministrazione	Durata
IFN-α	5 milioni U o dose equivalente ogni volta, 2 volte al giorno	Aerosol	Max 10 giorni
Lopinavir-ritonavir	200 mg / 50 mg / capsula, 2 capsule ogni volta, 2 volte al giorno	Orale	Max 10 giorni
Ribavirina	500 mg ogni volta, 2-3 volte al giorno in combinazione con IFN-α o lopinavir / ritonavir	Endovenosa	Max 10 giorni
Clorochina fosfato	500 mg (300 mg per clorochina) ogni volta, 2 volte al giorno	Orale	Max 10 giorni
Umifenovir	200 mg ogni volta, 3 volte / giorno	Orale	Max 10 giorni

Medicina tradizionale cinese

Ricercatori dell'Ospedale Tongji, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology di Wuhan, suggeriscono come in un caso familiare con tre soggetti affetti dall'infezione COVID-19, l'uso combinato di farmaci della medicina occidentale e prodotti della medicina tradizionale cinese brevettata (Shuang-huang-lian orale liquido, SHL) abbia dato risultati incoraggianti meritevoli di ulteriori approfondimenti clinici.

• Il Shuang-Huang-Lian (SHL), è una formulazione commerciale antimicrobica comprendente Lonicerae Japonicae Flos, Scutellariae Radix e Fructus Forsythiae che è ufficialmente registrata nella Farmacopea cinese. L'SHL attenua l'iperresponsività delle vie aeree e delle vie aeree eosinofile (EAI) principalmente attraverso l'inibizione dell'attivazione dei mastociti e dell'immunità Th2 mediata, ciò può aiutare a chiarire la farmacodinamica dell'SHL nel trattamento dell'asma e supportarne l'uso clinico. Secondo ricercatori dell'Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College di Pechino il SHL agisce anche abbassando i livelli di citochine infiammatorie, come TNF-α, IL-1β e IL-6; questi effetti inibitori agiscono principalmente tramite ERK1/2- e AP-1 mediata da p38 anziché tramite dalla via classica via del NF-κB.
• Rhizoma Polygoni Cuspidati e Radix Sophorae Tonkinensis.

Manuale di Prevenzione e Trattamento COVID-19 (sec. Zhejiang University School of Medicine)

Disponibile dal 26 marzo 2020, è stato pubblicato il Manuale di Prevenzione e Trattamento COVID-19 redatto a seguito dell'esperienza conseguita in Cina durante l'epidemia SARS COVID-19 da parte dell'Ospedale University School of Medicine di Zhejiang, Cina. Tingbo Liang, Presidente del Primo Ospedale Affiliato, Zhejiang University School of Medicine, è il redattore capo del Manuale, mentre gli sponsor sono stati Jack Ma Foundation e la Alibaba Foundation.

Il testo di 68 pagine è suddiviso in 4 parti e 30 capitoli. Può essere considerato lo stato dell'arte circa la gestione dell'infezione COVID-19.

Sperimentazioni registrate in corso sull'uomo

Al 16 marzo 2020 sono registrate nel mondo ben 625 sperimentazioni sull'uomo riferite a farmaci o vaccini e procedure diagnostiche contro la COVID-19. Tra tutte queste solo in una ricerca di Fase 3 (con il numero identificativo internazionale: (NCT04257656) è stata terminato l'arruolamento, alla data del 10 aprile 2020; questa è una ricerca multicentrica in doppio cieco con il remdesivir/placebo al dosaggio di 200 mg /die su 237 pazienti affetti da SARS-Covid-19. I risultati di questo studio non sono ancora pubblicati alla data del 16 marzo 2020.

Complessivamente nel mondo sono in corso, al 16 marzo 2020, suddivise per macro aree le seguenti sperimentazioni sul Covid-19: 154 nelle Americhe, 184 in Europa, 104 in Cina, India e Federazione Russa, 30 in Africa e Medio oriente e 12 nel Sud-Est Asiatico e Australia.

I dati sul numero degli studi in corso suggerirebbero che gli studi attivati sono correlati sia al numero dei pazienti affetti da malattia da Covid-19 per ogni paese, ma anche al livello della offerta sanitaria ed altro.

Finora è stato registrato un solo vaccino - Gam-COVID-Vac russo - ma nessun trattamento antivirale specifico per COVID-19.

Studio SOLIDARITY

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha annunciato un grande studio globale, chiamato "SOLIDARITY". Esso non è progettato in doppio cieco e ciò per aumentare e semplificare la velocità e la potenza numerica della ricerca; lo studio prevede l'arruolamento di migliaia di pazienti nel mondo. L'Argentina, l'Iran, il Sudafrica e diversi altri Paesi non europei hanno già aderito a questa ricerca.

I farmaci sperimentati sono:

• Remdesivir
• Clorochina e idrossiclorochina
• Ritonavir/lopinavir (Kaletra)
• Ritonavir/lopinavir e interferone beta

Prognosi

Il grafico riporta il tasso di guarigione nel corso della pandemia di COVID-19 del 2020 in Cina, calcolato considerando diversi valori di shift temporale tra censimento del caso e guarigione.

Mortalità per età in Cina

Il tasso di letalità apparente, ottenuto dal semplice rapporto tra decessi e casi riportati in una certa data, è stato inizialmente stimato al 3% circa, e successivamente tra il 2 e il 3%. Tale dato (come anche quello del 14,6% riferito allo studio di un campione di 41 pazienti, molti dei quali erano ancora in cura) "va preso con grande cautela, in quanto non tutti i pazienti hanno concluso la loro malattia (guariti o morti)".

Per contro, alla data del 28 gennaio 2020, si riportano 992 decessi a fronte di 10 guarigioni(circa il 57% dei decessi sul totale delle malattie "concluse" registrate); a mero titolo di confronto, i casi di infezione totali accertati 8 giorni prima, cioè al 20 gennaio 2020, erano pari secondo la stessa fonte a 291. Il rapporto apparente (cioè non corretto in base alla durata del ricovero) tra guarigioni e decessi si è andato in seguito spostando a favore dei guariti, fino a un rapporto di circa 2:1 al 5 febbraio 2020; successivamente è andato ulteriormente aumentando, dimostrando la scarsa capacità predittiva anche di questo secondo metodo di calcolo.

La Commissione nazionale per la salute cinese ha pubblicato uno studio riguardante i dati aggiornati al 22 gennaio 2020 (17 morti), secondo cui il tempo medio dalla comparsa dei sintomi alla morte sarebbe di 14 giorni (da un minimo di 6 a un massimo di 41). Secondo quanto riferito in conferenza stampa da fonti governative cinesi, il tempo tipico di cura nei casi di guarigione risulterebbe invece di 7 giorni (giungendo anche a 14 e più giorni in casi gravi). Ciò suggerisce di correggere il calcolo dei tassi di letalità e di guarigione prendendo in considerazione introducendo un ritardo temporale pari alla durata media della malattia nei due diversi casi.

Il tasso di guarigione, può quindi essere stimato come:

Guariti alla data (x) / Casi alla data (x-T)

Il relativo grafico, tracciato per una durata della malattia T tra 0 e 14 giorni, mostra (fatto salvo l'andamento instabile delle prime fasi della pandemia) un andamento rumoroso ma stabile tra T=7 e T=10, e l'intera famiglia di curve tende in proiezione verso valori tra il 30 e il 40%. Ciò appare coerente con i primi studi clinici. Con la successiva esportazione della pandemia al mondo, si sono osservati tassi di guarigione molto più elevati, superiori al 90%, e tempi di negativizzazione anche di alcuni mesi.

E in ogni caso molto importante osservare che ogni statistica sulla prognosi dipende fortemente sia dalla disponibilità di cure (ospedaliere e non) che dal protocollo clinico in base al quale avviene il conteggio di positivi, malati e guariti.

Statistiche sulla gravità

Tasso di letalità per età in differenti nazioni (%)

Età	80+	70–79	60–69	50–59	40–49	30–39	20–29	10–19	0–9
Cina (11 febbraio)	14,8	8,0	3,6	1,3	0,4	0,2	0,2	0,2	0,0
Italia (9 marzo)	13,2	6,4	2,5	0,2	0,1	0,0	0,0	0,0	0,0
Corea del Sud (12 marzo)	8,2	4,8	1,4	0,4	0,1	0,1	0,0	0,0	0,0

• 
  Gravità della diagnosi di COVID19 in Cina
• 
  Mortalità in Cina a seconda di ulteriori problemi di salute al 17 febbraio 2020
• 
  Incremento dei decessi dal 21 gennaio al 13 marzo 2020

Prevenzione

A gennaio 2020 non esiste nessun trattamento o vaccino disponibile per l'infezione da SARS-CoV-2.

I coronavirus sopravvivono solo per alcune ore sulle superfici, quindi non vi è alcun rischio nel ricevere posta o pacchi inviati da qualcuno che è infetto. I metodi per rimuovere il virus dalle superfici includono l'uso di disinfettanti a base di cloro, etanolo al 75%, acido peracetico e cloroformio.

Nel corso della pandemia, alcuni paesi hanno richiesto alle persone di segnalare sintomi simil-influenzali al proprio medico, soprattutto se hanno visitato la Cina continentale.

Prevenzione individuale

Immagine pubblicata sul sito ufficiale dell'OMS, vengono illustrati i passaggi da eseguire per lavarsi le mani allo scopo di ridurre le probabilità di contagio

Le misure raccomandate per contenere e prevenire l'infezione variano a seconda della probabilità che le persone possano entrare in contatto con soggetti malati. Un certo numero di paesi ha sconsigliato di viaggiare nella Cina continentale, nella provincia di Hubei o solo a Wuhan. Coloro che risiedono nelle aree ad alto rischio dovrebbero prendere ulteriori precauzioni anche nei confronti di persone che non presentano sintomi.

Altre raccomandazioni includono lavaggi frequenti delle mani con acqua e sapone, non toccare gli occhi, il naso o la bocca a meno che le mani non siano pulite, coprirsi la bocca quando si tossisce, ed evitare uno stretto contatto con chiunque mostri sintomi di malattie respiratorie (come tosse e starnuti).

Non ci sono prove che animali domestici, come cani e gatti, possano essere infetti. In ogni caso, il governo di Hong Kong ha avvertito tutti coloro che viaggiano fuori città di non toccare animali, non mangiare carne di selvaggina e di evitare di recarsi in mercati di pollame vivo e allevamenti.

Controlli presso un aeroporto al fine di prevenire la diffusione dell'epidemia

Vaccini

Vari vaccini sono in studio e/o progettazione, in fase clinica:

• L'Istituto nazionale americano per le allergie e le malattie infettive (NIAID) collabora con Moderna Inc. per sviluppare un vaccino a RNA codificante una proteina di superficie del coronavirus. Nel febbraio 2020, NIAID ha registrato lo studio clinico di sicurezza di fase 1 sul vaccino, chiamato mRNA-1273, aperto al reclutamento a Seattle, WA. Il 16 marzo 2020 è iniziato lo studio sull'uomo. Una donna di Seattle: Jennifer Haller si è offrerta volontaria per essere il primo soggetto vaccinato con mRNA-1273. Si prevede di completare l'arruolamento per il 19 marzo 2020. In un centro pediatrico di Decantur in Georgia è stato aggiunto il 20 marzo.
• Una sperimentazione clinica di fase 1 sulla sicurezza di un vaccino ricombinante con Adenovirus con vettore tipo 5 prodotto da CanSino Biologics, denominata Ad5-nCoV, è stata aperta per il reclutamento di 108 partecipanti, con un follow-up di sei mesi, nel marzo 2020.

Va ricordato che i vaccini in fase I sono soggetti a fallimenti durante le successive fasi di sviluppo clinico prima della loro commercializzazione. È stato dimostrato che il tasso di successo non supera il 11,5%.

Vari vaccini sono in studio e/o progettazione, in fase preclinica:

• INO-4800 studiato dalla Inovio Pharmaceuticals che ha affermato che sta sviluppando un vaccino a base di DNA in collaborazione con un'azienda cinese, annunciando piani per studi clinici sull'uomo per l'estate dell'emisfero settentrionale del 2020.
• Il 16 marzo 2020, la Commissione europea ha offerto un investimento di 80 milioni di euro alla CureVac, che è una società di biotecnologie tedesca, per sviluppare un mRNA vaccino. [48] All'inizio di quella settimana, The Guardian aveva riferito che il presidente degli Stati Uniti Donald Trump aveva offerto a CureVac "grandi somme di denaro per l'accesso esclusivo a un vaccino COVID-19", con il governo tedesco che ha declinato l'offerta.
• COVID-19 S-Trimer studiato dalla GlaxoSmithKline [GSK] per gi adiuvanti e dalla Clover Biopharmaceuticals per le proteine immunogene.
• SARS-CoV-2 vaccine studiato dalla Johnson & Johnson [J&J] in collaborazione con la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA).
• La Sanofi studia un vaccino in collaborazione con la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA).
• La Novavax sta sviluppando un vaccino con un suo adiuvante Matrix-M a base di saponina.
• La Codagenix in collaborazione con la Serum Institute of India studia un vaccino.
• La Applied DNA Sciences insieme alle italiane Takis Biotech ed Evvivax hanno progettato quattro candidati per un vaccino COVID-19, utilizzando sistemi di produzione di DNA basati su PCR di materiale biologico di malati cinesi, pronti per test preclinici su animali. Il 17 marzo 2020 la Takis Biotech, una società italiana di biotecnologie, ha annunciato che avranno risultati dei test pre-clinici nell'aprile 2020 e il loro candidato finale al vaccino potrebbe iniziare i test sull'uomo entro l'autunno.
• La Altimmune, Inc. sta studiando su animali un vaccino intranasale per la COVID-19.
• Il 20 marzo 2020, i funzionari sanitari russi hanno dichiarato che ricercatori hanno iniziato i test su sei diversi candidati al vaccino in esperimenti su animali.
• I ricercatori dell'Imperial College di Londra hanno annunciato il 20 marzo 2020 che stanno sviluppando un vaccino RNA auto-amplificante per COVID-19. Il candidato al vaccino è stato sviluppato in 14 giorni dalla ricezione della sequenze genomiche dalla Cina.
• L'11 agosto 2020 il presidente russo Vladimir Putin ha annunciato che Mosca ha registrato Sputnik V, il primo vaccino contro il Covid-19, sviluppato dall'istituto di ricerca sulla microbiologia e l'epidemiologia Gamaleya di Mosca.
• Il 17 agosto 2020 la Cina annuncia di aver registrato un vaccino con il nome di Ad5-nCov sviluppato da CanSino Biologics e dall'Istituto di biotecnologia dell'accademia delle Scienze Mediche Militari.

Immunizzazione passiva

Fino a quando non sarà disponibile un vaccino approvato, l'immunizzazione passiva tramite sieroprofilassi potrebbe offrire protezione a soggetti particolarmente a rischio come medici e personale infermieristico. Si tratta di trasfusioni di una soluzione concentrata contenente anticorpi preparati dal plasma ottenuto da donatori sani che sono guariti dalla malattia.

Prevenzione collettiva e di comunità

Tra le misure preventive di tipo collettivo si segnala che nel 2003, durante l'epidemia di SARS, in Cina e Hong Kong le maggiori aziende della grande ristorazione collettiva adottarono l'obbligo di indossare mascherine chirurgiche per il proprio personale di servizio, a tutela dello stesso e del pubblico: tale categoria professionale è infatti particolarmente esposta a contatti potenzialmente infettivi, sia attivi sia passivi.

Se infatti la media del tasso di riproduzione di base R0 per la COVID-19 è attualmente stimata tra 2 e 4, un addetto alla somministrazione di cibi e bevande, se non adeguatamente protetto, può realizzare con il suo droplet salivare fino a centinaia o migliaia di contatti a rischio per ogni turno pasto (in base al numero di coperti serviti). Allo stesso modo un addetto alla sparecchiatura non dotato degli opportuni DPI si troverà esposto al contatto con stoviglie sporche e resti alimentari recenti di una grande quantità di clienti (peraltro difficilmente rintracciabili in sede di successiva indagine epidemiologica).

Ulteriori interventi nel settore ristorazione possono consistere nel divieto di distribuzione a buffet sia dei cibi sia delle stoviglie.

Questo tipo di misure di mitigazione del rischio espressamente mirate alle categorie professionali più critiche (al contrario degli interventi collettivi molto più radicali adottati prima in Cina e successivamente in Italia e altri Paesi del mondo, che vanno dalla chiusura delle scuole all'isolamento di interi centri abitati), è attuabile con continuità anche su periodi di tempo molto lunghi o addirittura indefiniti, con costi e impatto socioeconomico pressoché trascurabili per la comunità, e può quindi rivelarsi molto efficiente in termini di rapporto costi/benefici. Attualmente non risulta, al di fuori della Cina, alcuna particolare direttiva sanitaria o obbligo di legge in tal senso.

Conseguenze psicologiche della COVID-19

La COVID-19 ha comportato in modo significativo un gran numero di conseguenze psicologiche sulle persone. Ricerche cercano di individuare e aiutare i responsabili politici a sviluppare politiche sanitarie realizzabili per aiutare gli assistenti sociali e i professionisti clinici come gli psichiatri e gli psicologi, tutto ciò per fornire servizi tempestivi alle popolazioni colpite. Ciò anche per preparare in modo urgente i professionisti clinici affinché forniscano le basi terapeutiche corrispondenti per i gruppi a rischio e le persone colpite.

Popolazione

In una ricerca condotta da ricercatori cinesi e di Singapore si mostra come la maggior parte degli intervistati (per un totale di 1 210 intervistati da 194 città cinesi) ha trascorso 20-24 ore al giorno a casa (84,7%). Essi erano preoccupati per i loro familiari che contraevano COVID-19 (75,2%); e sono rimasti soddisfatti della quantità di informazioni sulla salute disponibili (75,1%). Le condizioni preesistenti come essere donna, lo status di studente, eventuale presenza di sintomi fisici specifici come ad esempio, mialgia, vertigini, rinite, quando lo status di salute auto-valutata come scadente, avevano significativamente un maggior impatto psicologico con più elevati livelli di stress, ansia e depressione (p<0,05).

Uno studio condotto a Shangai in Cina (studio che è il primo condotto nei confronti della COVID-19) suggerisce le seguenti raccomandazioni forti per i futuri interventi:

1. è necessario prestare maggiore attenzione ai gruppi vulnerabili come i giovani, gli anziani, le donne e i lavoratori migranti;
2. l'accessibilità alle risorse mediche e al sistema dei servizi sanitari pubblici dovrebbe essere ulteriormente rafforzata e migliorata, in particolare dopo aver riesaminato la gestione iniziale dell'epidemia COVID-19;
3. dovrebbe essere stabilita una pianificazione strategica e un coordinamento a livello nazionale per il pronto soccorso psicologico durante le catastrofi gravi, potenzialmente erogate attraverso la telemedicina;
4. dovrebbe essere costruito un sistema globale di prevenzione e intervento delle crisi che includa il monitoraggio epidemiologico, lo screening, la segnalazione e l'intervento mirato per ridurre disagio psicologico e prevenire ulteriori problemi di salute mentale.

Un caso particolare è rappresentato dalle persone in crociera su navi, come è successo per la nave da crociera Diamond Princess, che vengono bloccate in porti dove viene impedito loro di sbarcare dalla nave, in questa particolare popolazione si sommano problemi psicologici e di giustizia.

Sanitari

La maggior parte degli operatori sanitari che lavora in unità di isolamento o in ospedali non riceve alcuna formazione specifica per assistenza alla salute mentale dei pazienti.

Inoltre, ricercatori cinesi pubblicano uno studio che documenta come 1 257 operatori sanitari di Wuhan, in particolare gli infermieri e operatori sanitari di prima linea direttamente impegnati nella diagnosi, nel trattamento e nella cura dei pazienti con COVID-19, abbiano subito un sovraccarico psicologico con sintomi di depressione, ansia, insonnia e angoscia. Bisogna immaginare e progettare adeguate misure di sostegno per i sanitari impegnati contro la COVID-19.

Bibliografia

• (EN) Marco Cascella; Michael Rajnik; Arturo Cuomo; Scott C. Dulebohn; Raffaela Di Napoli, Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19), Treasure Island, 8 marzo 2020.
• Risorse sulla COVID-19, WorldCat.
• (EN) Alessandro Figus, Coronavirus COVID - 19, a complex issue between health, economy, politics, and communication, on Geopolitical, Social Security and Freedom Journal, vol.1-2020, Doi: 10.2478/gssfj-2020-0001, 2020.
• Pini Prato A, Conforti A, Almstrom M, Van Gemert W, Scuderi MG, Khen-Dunlop N, Draghici I, Mendoza-Sagaon M, Giné Prades C, Chiarenza F and Steyaert H, Management of COVID-19-Positive Pediatric Patients Undergoing Minimally Invasive Surgical Procedures: Systematic Review and Recommendations of the Board of European Society of Pediatric Endoscopic Surgeons, in Frontiers in Pediatrics, 2020, DOI:10.3389/fped.2020.00259.
• Ciacchini B, Tonioli F, Marciano C, Faticato MG, Borali E, Pini Prato A, Felici E, Reluctance to seek pediatric care during the COVID-19 pandemic and the risks of delayed diagnosis, in Italian Journal of Pediatrics, DOI:10.1186/s13052-020-00849-w.

Voci correlate

• COVID-19 in gravidanza
• Pandemia di COVID-19 del 2019-2020
• SARS
• SARS-related coronavirus
• DNA-Vaccini

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Collegamenti esterni

• COVID-19, su adnas.com.
• COVID-19, su ncovid19.it.
• COVID-19, su evvivax.com.
• COVID-19, su takisbiotech.it.
• COVID-19, su cloverbiopharma.com.
• COVID-19, su codagenix.com.
• COVID-19, su novavax.com.
• COVID-19, su curevac.com.
• COVID-19, su modernatx.com.
• COVID-19, su inovio.com.
• COVID-19, su cloverbiopharma.com.