Marburg (virus)

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Marburg
Marburg virus.jpg
virus ad ingrandimento di 100.000x circa
Classificazione dei virus
Dominio Acytota
Gruppo Gruppo V (Virus a RNA)
Ordine Mononegavirales
Famiglia Filoviridae
Genere Marburgvirus

Il virus Marburg è un filovirus appartenente alla famiglia Filoviridae, responsabile di una febbre emorragica ad elevata mortalità denominata febbre emorragica di Marburg.

Storia[modifica | modifica sorgente]

Il virus prende il nome dalla città tedesca di Marburg dove fu isolato nel 1967, a seguito di un’epidemia di febbre emorragica verificatasi tra il personale di un laboratorio addetto alle colture cellulari che aveva lavorato con reni di scimmie verdi ugandesi (Cercopithecus aethiops) di recente importazione. In quell'occasione si ammalarono 37 persone; simili episodi si verificarono presso le città di Francoforte e di Belgrado.

Nel 1975 a Johannesburg, in Sudafrica, venne ricoverato un ventenne di ritorno da un lungo viaggio nello Zimbabwe. Tutte le persone entrate in contatto vennero messe in isolamento al fine di contenere l’infezione. Solo altre due persone si ammalarono: una ragazza di 19 anni che lo aveva accompagnato nel viaggio e un'infermiera che aveva accudito entrambi. L'uomo morì, le due donne sopravvissero.
Nel 1980 in Kenya si ammalò un uomo francese di 56 anni che, nonostante le cure, non sopravvisse. Il medico che lo aveva curato si ammalò 9 giorni dopo ma riuscì a sopravvivere.
Nel 1987, sempre in Kenya, venne ricoverato un ragazzo danese di 15 anni che, nonostante l'energica terapia di supporto, morì all'undicesimo giorno di malattia.
Tra il 1998 ed il 2000 vi fu un'epidemia presso la Repubblica Democratica del Congo con 154 persone malate di cui 128 morirono (mortalità dell'83%). La maggior parte dei casi si ebbe tra i minatori della miniera d’oro di Durba, nel Nord-Est del paese, e poi nel vicino villaggio di Watsa. Le analisi virologiche successive indicarono che furono introdotti ceppi virali di diverso tipo ma non ne venne identificata la fonte.

Nel 2007 il virus Marburg è stato isolato in uno megachirottero africano (Rousettus aegyptiacus), verosimile serbatoio naturale dell'infezione[1].

Origine[modifica | modifica sorgente]

Si ritiene che la febbre di Marburg possa essere una zoonosi ma al momento il serbatoio del virus non è stato ancora identificato con certezza nonostante siano state prese in considerazione molte specie animali. Un recentissimo studio condotto dai ricercatori dell'Istituto Francese di Ricerca per lo Sviluppo (Ird) insieme al Centro di Controllo delle malattie infettive (Cdc) di Atlanta e al centro internazionale di ricerche mediche di Franceville nel Gabon (Cirmf) ha dimostrato la presenza del virus nei pipistrelli della frutta. Si ritiene che il virus Marburg possa essere endemico in molte aree dell’Africa centrale. È ancora discussa la questione se i filovirus possano essere responsabili di infezioni subcliniche.
Tutti i gruppi d’età sono suscettibili di infezione ma si ritiene che i più predisposti siano gli adulti. È da notare, comunque, che precedentemente si riteneva che i bambini fossero poco esposti (8% nella Repubblica democratica del Congo) ma nella successiva epidemia angolana anch’essi sono stati colpiti.

L’epidemia in Angola[modifica | modifica sorgente]

Nel 2004 in Angola scoppiò una nuova epidemia di febbre emorragica di Marburg. L'epicentro di quest'epidemia fu nella provincia di Uige. In Italia quest’epidemia fece scalpore per la morte della pediatra Maria Bonino, volontaria dell'organizzazione non governativa italiana Medici con l'Africa Cuamm. La pediatra, che operava presso l'ospedale di Uige, aveva 51 anni.
L'organizzazione di soccorso per limitare quest'epidemia partì nel 22 marzo 2005 dopo che, nel giorno prima, presso i CDC di Atlanta il virus di Marburg venne individuato in campioni di siero appositamente inviati dal ministero della salute, messo in allerta dalla morte di 63 persone presso l'ospedale provinciale di Uige.
Il personale inviato dall'organizzazione mondiale della sanità comprendeva anche esperti degli uffici africani ed internazionali, insieme a diverse associazioni che collaboravano con il ministero della salute. L'équipe inviata da Medici senza frontiere, inoltre, mise in piedi apposite strutture di isolamento presso gli ospedali di Uige, Luanda, Songo e Negage.
Venne resa subito operativa una rete di sorveglianza e diversi gruppi operativi vennero mandati in giro al fine di raccogliere notizie, campioni da analizzare, ospedalizzare e monitorare persone con sospetto d'infezione da virus Marburg.
Il 4 aprile, presso Uige, venne reso operativo un laboratorio da campo ad opera del laboratorio nazionale canadese di microbiologia, seguito da quello dei CDC entrato in azione il 10 dello stesso mese.
Ben presto risultò evidente che le persone maggiormente a rischio erano coloro che effettuavano lavori domestici e chi partecipava ai funerali, in quanto maggiormente esposti ai fluidi corporei delle persone infette. Anche il riutilizzo di aghi per iniezioni, evento presente non solo negli ambienti domestici ma anche nelle strutture sanitarie, venne indicato come un fattore pericoloso. La popolazione, all'inizio, rispose all'emergenza con un senso di enorme sfiducia nel sistema sanitario, preferendo ricorrere alle cure tradizionali ed all'accudimento domestico dei malati. Per cercare di superare una situazione di stallo in grado di mettere a rischio molte persone, vennero messe in atto campagne di sensibilizzazione che coinvolsero i governatori provinciali, i capi religiosi e gli operatori sanitari locali e tradizionali cui si aggiunsero insegnanti e gente del posto, in grado di avere un contatto più stretto con la popolazione.
La situazione fu comunque complicata a causa della scarsità od intermittenza dei servizi di acqua potabile e di elettricità, per la carenza di strade praticabili nonché per i danni provocati dalla recente guerra civile. Inoltre il tasso di mortalità di quest'epidemia si rivelò altissimo in quanto nel periodo di picco risultò maggiore del 90% (si consideri che nella precedente epidemia nella Repubblica Democratica del Congo fu dell'83% e che quella della febbre emorragica da virus Ebola si attesta sul 53-88% a seconda del ceppo).
Il bollettino dell'Oms del 24 agosto 2005 riportò un totale di 374 casi con 329 morti (con una mortalità dell' 88%). Nella sola provincia di Uige si verificarono 368 casi con 323 morti.
Il 7 novembre 2005 il ministero della salute dell'Angola dichiarò conclusa l'emergenza.

Struttura del virus[modifica | modifica sorgente]

Immagine al microscopio elettronico del virus Marburg.

Il virus Marburg presenta la classica struttura dei filovirus.
Il virione presenta una morfologia irregolare (pleomorfica) in quanto ha la forma di un bastoncello di lunghezza variabile tra gli 800 ed i 14000 nm e con un diametro trasverso di circa 80 nm. Talvolta possono anche avere forma circolare, ad U o a 6 Il nucleocapside presenta, al suo interno, una molecola RNA a polarità negativa ed il capside ha una simmetria elicoidale. Il tutto è avvolto da un involucro lipidico che deriva dalla membrana della cellula ospite e da cui si dipartono proiezioni (peplomeri) di circa 7nm intervallate tra loro da uno spazio di 10 nm. Tali proiezioni hanno forma globulare e sono formate da omotrimeri della glicoproteina di superficie. Il genoma del virus è all’incirca di 19 Kb e sembra codificare per sette prodotti. Il genoma presenta un arrangiamento lineare dei geni con una zona di sovrapposizione. La struttura del genoma è la seguente:

  • Regione 3’ non tradotta
  • Nucleoproteina (NP)
  • VP35
  • VP40
  • Glicoproteina
  • VP30
  • VP24
  • Proteina L (una RNA polimerasi RNA dipendente)
  • Regione 5’ non tradotta

L’ area di sovrapposizione è situata tra i geni VP30 e VP24 (nel genoma del virus Ebola vi sono tre aree di sovrapposizione).
La nucleoproteina ha un peso molecolare di 95 Kd ed è inserita nel virione in forma fosforilata. Pare ch’essa possa legare l’RNA e che sia la componente più importante del complesso riboproteico facente parte del nucleocapside.
La glicoproteina di superficie contiene un dominio idrofobico C-terminale che ne permette l’aggancio alla membrana. Essa contiene sia N- che O-glicani i quali costituiscono più del 50% del peso della proteina. Le aree N- e C-terminali sono altamente conservate e ricche di residui di cistina mentre la parte centrale è idrofilica e contiene i siti di aggancio per i glicani. La glicoproteina media il legame con il recettore della cellula ospite e la successiva fusione tra le membrane lipidiche permettendo il fenomeno dell’infezione.
La proteina L si ritiene che sia una RNA polimerasi RNA dipendente ed in effetti presenta aree di omologia con altre RNA polimerasi di virus ad RNA, situate soprattutto nella metà N-terminale.
La funzione delle proteine VP35 e VP30 è ancora poco chiara. Si ritiene ch’esse possano far parte del nucleocapside.
Le proteine VP24 e VP40 sono ricche di aree idrofobiche e si ritiene ch’esse facciano parte del capside proteico.

Replicazione virale[modifica | modifica sorgente]

L’ingresso del virus nella cellula ospite è mediato dalla glicoproteina di superficie ma non è noto il recettore cui essa si lega. Qualcuno ha pure sostenuto che i recettori cui la glicoproteina si lega possano essere di vario tipo. Non è noto, inoltre, se il virus penetra attraverso la fusione delle membrane o se a ciò si aggiunga anche un processo di endocitosi.
Il virus Marburg è in grado di infettare quasi tutti gli organi (da quelli linfoidi sino all’encefalo). La trascrizione e la replicazione del virus avvengono nel citoplasma della cellula ospite. Si ritiene che il filamento di RNA venga trascritto, ad opera della polimerasi, in una molecola di RNA a polarità positiva, complementare a quella nativa, che viene poi sottoposta a poliadenilazione nel terminale 3’ e, forse, ad inserimento di una sequenza cappuccio nella coda 5’. Questo RNA viene poi usato come stampo per la traduzione e la formazione delle proteine e per la replicazione del genoma.

Anatomia patologica[modifica | modifica sorgente]

Comune è la presenza di necrosi focale di fegato, linfonodi, testicoli, ovaie, polmoni, reni ed organi linfoidi. Nel fegato si rintracciano corpi eosinofili (simili ai corpi di Councilman) e nel polmone si notano segni di polmonite interstiziale e di endoarterite delle piccole arterie. La necrosi focale degli organi linfoidi è abbastanza caratteristica mentre la necrosi tubulare renale avviene soprattutto nelle ultime fasi di malattia.

Nel sistema nervoso si hanno infarti emorragici plurimi e proliferazione delle cellule della glia. Nei vasi sanguigni sono stati rintracciati depositi di fibrina tuttavia non è chiaro se vi possa essere una coagulazione intravascolare disseminata in quanto segni di laboratorio in tal senso non sempre vi sono. Antigeni virali sono stati rintracciati in vari organi, soprattutto nel fegato, nei reni, nella milza e nell’ipofisi. Nelle persone sopravvissute, inoltre, il virus è stato isolato nella camera anteriore dell’occhio (fino a 4-5 settimane dalla malattie) e nel liquido seminale (fino alla dodicesima settimana).

Patogenesi[modifica | modifica sorgente]

Al momento i fenomeni fisiopatologici non sono chiari. La controversia riguardo alla presenza di uno stato di coagulazione intravasale suggerisce che possano essere attivi anche dei mediatori specifici. Al momento non sono stati identificati e sussistono solo delle ipotesi: partecipazione dei macrofagi tramite la produzione di proteasi, H2O2 e citochine varie (tipo TNF-α). In effetti l’uso di un supernatante, ottenuto da culture in vitro di monociti/macrofagi incubati con dei filovirus, su cellule endoteliali ha determinato un aumento della loro permeabilità. Il supernatante in questione è risultato ricco di TNF-α. Si suppone, quindi, che i fenomeni emorragici siano dovuti al danneggiamento delle cellule endoteliali causato sia dalla replicazione diretta del virus sia alla compartecipazione di mediatori prodotti da cellule attivate.
Si sono anche notate anormalità piastriniche e dei granulociti. Possono anche comparire linfociti atipici e neutrofili con l’anormalità di Pelger-Huet.

Modalità di contagio[modifica | modifica sorgente]

La trasmissione interumana è la principale forma di contagio tra le persone. Ciò avviene entrando in contatto ravvicinato col malato. In particolare il contagio avviene attraverso i fluidi corporei: sangue, saliva, vomito, feci, urine e secrezioni respiratorie. La trasmissione per via sessuale è possibile per varie settimane dopo la malattia. Il picco di massima infettività si ha durante le manifestazioni più severe della malattia, insieme con le manifestazioni emorragiche. Il virus può anche essere inoculato da strumenti contaminati (es: aghi).

Clinica[modifica | modifica sorgente]

Il periodo d’incubazione della malattia è di circa 3-9 giorni passati i quali compare cefalea frontale e temporale accompagnata da malessere generale e mialgie. Caratteristica è la febbre alta (39-40 °C) che compare già dal primo giorno di malattia cui segue una forte e rapida debilitazione. Circa la metà dei malati possono accusare congiuntivite.
Verso il terzo giorno compare diarrea acquosa con dolore addominale e crampi, nausea e vomito. La diarrea può anche essere grave e durare fino ad una settimana. In questo periodo le persone malate presentano un viso inespressivo con occhi scavati ed anche letargia ed alterazioni mentali.
Nella prima settimana si può avere anche linfoadenopatia cervicale e comparsa di enantema delle tonsille e del palato. Un segno caratteristico è la comparsa di un esantema maculo-papuloso non pruriginoso che compare, in genere dal quinto giorno, sul volto e sul collo e che successivamente si estende agli arti.
Le manifestazioni emorragiche compaiono a partire dal quinto giorno di malattia. In genere la morte avviene per collasso cardiocircolatorio a causa di sanguinamenti multipli. Si può trovare sangue nel vomito ed avere sanguinamenti dal naso, dalle gengive o dalla vagina. Un problema serio può essere il sanguinamento abbondante conseguente alla puntura di aghi.
Dopo la prima settimana la febbre comincia ad abbassarsi per poi ricomparire nel dodicesimo o quattordicesimo giorno di malattia. Nella seconda settimana possono comparire anche: epato-splenomegalia, edema facciale o scrotale.
Generalmente il decesso si ha soprattutto tra l’ottavo ed il nono giorno fino al sedicesimo a causa delle emorragie continue. Possibili complicanze della malattia sono: orchite (fino all’atrofia testicolare), miocardite o pancreatite.
Nel caso in cui la persona sopravviva la convalescenza va avanti per 3-4 settimane con comparsa di perdita dei capelli, anoressia e disturbi psicotici. Talvolta possono comparire mielite trasversa ed uveite.

Alterazioni di laboratorio[modifica | modifica sorgente]

Si riscontra assai presto, sin dal primo giorno, una leucopenia con linfociti che arrivano fino a 1000/μl; verso il quarto giorno si aggiunge una neutropenia. Tra il sesto ed il dodicesimo giorno compare una piastrinopenia importante (anche meno di 10000 piastrine/μl). Si sviluppano anche delle alterazioni conseguenti alla sofferenza di vari organi: ipoproteinemia, aumento delle transaminasi, proteinuria ed aumento dell’azotemia. Nei casi mortali si può notare presenza di coagulazione intravasale disseminata.

Diagnosi[modifica | modifica sorgente]

La diagnosi si basa essenzialmente sul decorso clinico e sui dati epidemiologici.
Una diagnosi specifica si basa sull’isolamento del virus oppure sull’evidenziazione della risposta immunologica e della presenza di materiale genomico virale. Per evidenziare la presenza di anticorpi (IgM ed IgG) si fa ricorso ad un saggio di immunofluorescenza indiretta, sull’uso del western blot o sul test ELISA. Per individuare il genoma o gli antigeni virali ci si basa sulla reazione a catena della polimerasi (PCR), sull’immunofluorescenza, sull’istochimica o sul test ELISA.

Terapia[modifica | modifica sorgente]

Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

Una terapia specifica non esiste. Bisogna ricorrere ad una terapia di supporto per il controllo del volume ematico, del bilancio elettrolitico e monitorare attentamente la presenza di infezioni secondarie. Solo nel caso in cui si noti uno stato di coagulazione intravasale disseminata si può ricorrere all’eparina. Sono state proposte terapie a base di siero ottenuto da soggetti guariti o con interferone ma al momento mancano evidenze di supporto. La ribavirina, in esperimenti in vitro, non è stata in grado di ridurre la replicazione del virus Marburg.
Importante è l’isolamento del paziente e l’uso di dispositivi di protezione per il personale medico ed infermieristico. Al momento si stanno conducendo studi per poter individuare un vaccino.

Nel numero del 29 aprile 2006 della rivista britannica The Lancet è comparso un articolo in cui sono stati riportati i risultati ottenuti da alcuni ricercatori che hanno testato un vaccino ricombinante su scimmie rhesus. Il vaccino era costituito da un ceppo attenuato del virus della vescicolostomatite cui era stato sostituito un gene codificante una proteina capsidica con quello della glicoproteina di superficie del virus Marburg.
Cinque macachi rhesus sono stati infettati con il virus Marburg e, dopo circa 20-30 minuti dall'avvenuta infezione, è stato somministrato il vaccino ricombinante. Ad altri tre macachi, dopo l'infezione, è stato somministrato il virus della vescicolostomatite non ricombinante, al fine di utilizzarli come controllo. Dopo 80 giorni le scimmie vaccinate erano ancora vive mentre quelle usate come controllo sono decedute in circa 12 giorni. (Daddario et al., 2006)
In uno studio precedente svolto da parte della stessa équipe vennero preparati due vaccini, utilizzando la medesima metodologia prima esposta, sia contro il virus Marburg che Ebola. Successivamente sei macachi vennero immunizzati con un vaccino ed altri sei con l'altro. Dopo quattro settimane dall'avvenuta vaccinazione, a seguito della quale non si era prodotta alcuna malattia, quattro scimmie d' ogni gruppo vennero infettate con una dose elevata del virus per cui avevano ricevuto il vaccino. Le scimmie rimanenti vennero infettate con il virus per cui non erano state vaccinate (alle due del gruppo Marburg venne somministrato il virus Ebola e viceversa), al fine d'usarle come controllo.
Mentre le scimmie infettate con il virus per cui erano state vaccinate sopravvissero, ed il virus non risultò evidenziabile, quelle utilizzate come controllo, perirono entro 9 giorni. (Jones et al., 2005)
Da tali studi gli autori hanno dedotto che il vaccino utilizzato non solo esplica una valida azione preventiva ma sembra possedere un'azione sufficientemente rapida da poterlo utilizzare a scopo terapeutico. Altro tempo, comunque, sarà necessario per poter testare tale vaccino sull'uomo.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Towner JS, Pourrut X, Albariño CG, Nkogue CN, Bird BH, et al, Marburg Virus Infection Detected in a Common African Bat in PLoS ONE 2007; 2(8): e764.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • A.F. Mahmoud, Medicina Tropicale e Geografica. Il manuale, McGraw-Hill Libri italia srl, 1994.
  • Jones SM, Feldmann H, Stroher U, Geisbert JB, Fernando L, Grolla A, Klenk HD, Sullivan NJ, Volchkov VE, Fritz EA, Daddario KM, Hensley LE, Jahrling PB, Geisbert TW., Live attenuated recombinant vaccine protects nonhuman primates against Ebola and Marburg viruses in Nat Med. 2005; 11(7):786-90.
  • Kathleen M. Daddario-DiCaprio, Thomas W. Geisbert, Ute Stroher, Joan B. Geisbert, Allen Grolla, Elizabeth A. Fritz, Lisa Fernando, Elliott Kagan, Peter B. Jahrling, Lisa E. Hensley, Steven M. Jones, Heinz Feldmann, Postexposure protection against Marburg haemorrhagic fever with recombinant vesicular stomatitis virus vectors in non-human primates: an efficacy assessment in Lancet 2006; 367: 1399-404.

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