Metossiflurano

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Metossiflurano
Formula di struttura del Metossiflurano
Modello ad asta e sfera del Metossiflurano
Nome IUPAC
2,2-dicloro-1,1-difluoro-1-metossietano
Nomi alternativi
2,2-dicloro-1,1-difluoroetil metil etere
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C3H4Cl2F2O
Massa molecolare (u) 164,966 g/mol
Numero CAS [76-38-0]
Codice ATC N02BG09
PubChem 4116
DrugBank DB01028
SMILES ClC(Cl)C(F)(F)OC
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.) 1,42
Solubilità in acqua 28,3 mg/L[1]
Temperatura di fusione 238.15 K[2] (-35 °C)
Temperatura di ebollizione 377,95 K (104.8 °C)
Tensione di vapore (Pa) a 293,15 K 2999,75
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Analgesico
Teratogenicità Non rilevata
Modalità di
somministrazione
Inalatoria, per mezzo di inalatore
Dati farmacocinetici
Metabolismo 70%
Escrezione Renale[3]
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
infiammabile tossico a lungo termine irritante

attenzione

Frasi H 226 - 341 - 319
Consigli P 210 - 241 - 303+361+353 - 305+351+338 - 405 - 501 [4]

Il Metossiflurano (DCI), che fu commercializzato come Penthrane da Abbott Laboratories, è un etere alogenato introdotto negli anni sessanta da Joseph Artusio come anestetico inalatorio, ed andato in disuso nei tardi anni settanta. Viene sintetizzato per la prima volta nei tardi anni quaranta da William Miller e dal suo team di chimici, in seguito alla loro partecipazione al progetto Manhattan.[5]

Il metossiflurano è un agente anestetico estremamente potente ed altamente liposolubile, caratterizzato da una lenta induzione (tempo necessario al farmaco per fare effetto) ed un'altrettanto lenta eliminazione. Non è infiammabile, ha effetti emodinamici relativamente lievi e non predispone il cuore ad aritmie; è comunque un efficace sedativo respiratorio. Il metossiflurano ha forti proprietà analgesiche (antidolorifiche) a dosi inferiori rispetto a quelle utilizzate come anestetico.

La biodegradazione del metossiflurano produce fluoruro ed acido dicloroacetico; l'effetto combinato di questi due componenti potrebbe essere responsabile della tossicità del metossiflurano in alcuni dei principali organi del corpo umano.
Il metossiflurano, nel 1973, è stato dichiarato:

  • nefrotossico (crea danni ai reni), per concentrazioni dipendenti alla personale risposta dell'organismo;
  • epatotossico (crea danni al fegato), per dosi equivalenti all'uso come anestetico;

il farmaco è quindi stato abbandonato come anestetico generale nella fine degli anni settanta.[6] Nel 1999, il produttore ha interrotto la distribuzione del metossiflurano negli Stati Uniti e nel Canada, ed il 6 settembre 2005, la Food and Drug Administration (FDA) ha stabilito fosse necessario ritirare il farmaco dal mercato per problemi di sicurezza.[6]
Il farmaco viene comunque attualmente utilizzato in Australia come analgesico di emergenza per il trattamento iniziale di dolore acuto a causa di traumi, così come per brevi procedure dolorose, come ad esempio cambiare medicazione ad una ferita o per il trasporto di feriti.

Uso medico[modifica | modifica sorgente]

Il metossiflurano, a partire dagli anni settanta, è stato largamente usato in Australia come analgesico di emergenza, principalmente da parte delle Forze di Difesa Australiane e Neo Zelandesi,[7] nonché sulle Ambulanze Autraliane.[8][9][10] Il farmaco è attualmente disponibile da un solo produttore (Medical Developments International, Melbourne, Victoria, Australia); viene auto-somministrato a bambini ed adulti tramite l'inalatore Penthrox, un dispositivo di inalazione portatile.[7][8][11][12] Alternativa non oppioide alla morfina e di utilizzo più semplice rispetto al protossido di azoto,[13] nel 2010 il metossiflurano è stato elencato nel PBS (acronimo di Pharmaceutical Benefits Scheme, programma del governo australiano che fornisce farmaci sovvenzionati ai residenti in Australia) per il trattamento iniziale del dolore causato da trauma acuto, così come per brevi procedure dolorose, come ad esempio il cambio di medicazioni o il trasporto di pazienti.[13]
Un dispositivo di inalazione Penthrox, monouso e portatile, in concomitanza ad un singolo flaconcino in vetro marrone da 3 mL di metossiflurano, viene fornito nei kit medici, consentendo ai pazienti emodinamicamente stabili e coscienti (compresi i bambini di età superiore ai 5 anni) di auto-somministrarsi il farmaco, sotto sorveglianza.[13]
Il dispositivo, a causa del suo aspetto, viene spesso indicato come il "fischio verde".[14]

Ogni dose da 3 mL dura approssimativamente 30 minuti;[15] l'attenuazione del dolore ha inizio dopo circa 6 - 8 respiri e continua anche per diversi minuti successivi all'inalazione.[14] La dose massima raccomandata è di 6 mL al giorno o 15 mL a settimana (non utilizzate in giorni consecutivi), a causa del rischio di nefrotossicità per accumulo di sostanza.[13] Nonostante la possibilità di insufficienza renale (se usato in dosi equivalenti all'uso come anestetico), nessun effetto collaterale significativo è stato riportato in letteratura se utilizzato in dosi fino a 6 mL (per produrre analgesia e sedazione).[8][12][16] A causa del rischio di tossicità agli organi, il metossiflurano è controindicato in pazienti con pre-esistenti malattie renali o con diabete mellito e ne è sconsigliato l'uso in concomitanza a tetracicline, medicinali nefrotossici o farmaci ad induzione enzimatica.[12]

Proprietà chimiche e fisiche[modifica | modifica sorgente]

Modello a calotta (struttura tridimensionale della molecola) di metossiflurano

Con formula chimica C3H4Cl2F2O e formula condensata CHCl2CF2OCH3, il nome IUPAC del metossiflurano è 2,2-dicloro-1,1-difluoro-1-metossietano. È un etere alogenato liquido, limpido, incolore ed i sui vapori hanno un forte aroma fruttato. È solubile in acqua, etanolo, acetone, cloroformio, etere dietilico, oli vegetali non volatili e gomma naturale.[15]

Con un MAC (acronimo di Minimum Alveolar Concentration) di 0,2%, il metossiflurano risulta essere un potente agente anestetico ed un efficace agente analgesico (a concentrazioni molto inferiori).[11][17][18][19][20]
A causa della bassa volatilità e del suo punto di ebollizione alto (104 °C, 1 atm), il metossiflurano è caratterizzato da una bassa pressione di vapore alle condizioni standard di temperatura e pressione; è quindi abbastanza difficile vaporizzarlo, utilizzando i convenzionali vaporizzatori anestetici.

Proprietà Valore[15][21][22]
Punto di ebollizione (1 atm) 104,8 °C
MAC 0,2
Pressione di vapore (20 °C) 2999,75 Pa
Coefficiente di ripartizione (Sangue:Gas) 12
Coefficiente di ripartizione (Olio:Gas) 950
Coefficiente di ripartizione (Olio:Acqua) 400
Densità (25 °C) 1,42 g/cm3
Punto di infiammabilità (Flash point) 63 °C
Peso molecolare 164,97 g/mol
VLE (equilibrio liquido-vapore) 208 mL
Infiammabilità (limite inferiore, in aria) 7%

Il legame carbonio-fluoro, prerogativa di tutti i composti organofluorurati, è il più forte tra i legami chimici dei composti organici.[23] Inoltre, questo legame diventa sempre più corto e forte (aumenta l'energia di dissociazione) per ogni atomo aggiuntivo di fluoro sullo stesso atomo di carbonio;[24] ciò rende i fluoroalcani una categoria di composti organici tra le più stabili.[23]

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Il metossiflurano è caratterizzato da una solubilità lipidica molto alta (il coefficiente di ripartizione olio:gas è di circa 950), ciò gli conferisce una farmacocinetica alquanto lenta, che lo rende non propriamente adatto per applicazioni di routine in ambito clinico. Studi iniziali effettuati nel 1961 hanno rivelato che, in individui sani, l'induzione dell'anestesia tramite la miscela metossiflurano-ossigeno o metossiflurano-ossigeno-protossido di azoto, risultava difficoltosa o addirittura impossibile, utilizzando i vaporizzatori disponibile all'epoca. Si è appurato essere necessario somministrare un agente anestetico per via endovenosa (come ad esempio il Pentothal) per assicurare l'efficacia dell'anestesia. Si è inoltre riscontrato che successivamente all'iniezione, era altresì necessario somministrare protossido di azoto per almeno dieci minuti, prima che una sufficiente quantità di metossiflurano potesse accumularsi nel sistema circolatorio ed assicurare così un adeguato livello di anestesia. Questa metodologia di somministrazione risultava necessaria nonostante venissero utilizzati flussi di protossido di azoto ed ossigeno molto alti, con il vaporizzatore che erogava la massima concentrazione possibile di metossiflurano.[21]

Il metossiflurano è caratterizzato inoltre da lentissimi, e talvolta imprevebili, tempi di smaltimento. Durante gli studi del 1961, il tempo medio di eliminazione del farmaco (calcolato dal momento in cui veniva interrotta la somministrazione) dal corpo dei pazienti fu di 59 minuti, a seguito di somministrazioni medie di 87 minuti. Il tempo massimo riscontrato fu di 285 minuti, a seguito di somministrazioni di 165 minuti.[21]

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Effetti cardiovascolari[modifica | modifica sorgente]

Gli effetti del metossiflurano sul sistema circolatorio sono simili a quelli causati dall'etere etilico.[25] Nei cani, l'anestesia tramite metossiflurano, causa una moderata riduzione della pressione arteriosa con minime variazioni della frequenza cardiaca, e nessun effetto significativo su glicemia, adrenalina o noradrenalina. Sanguinamento ed una maggiore pressione parziale arteriosa di anidride carbonica (PaCO2), inducono entrambe ulteriore riduzione della pressione arteriosa, così come aumenti di glucosio nel sangue, adrenalina e noradrenalina.[26] Negli esseri umani, il metossiflurano causa una certa diminuzione della pressione sanguigna, ma la gittata cardiaca, la gittata sistolica e la resistenza periferica totale sono ridotte solo in minima parte. Il suo effetto sulla circolazione polmonare è trascurabile, e non predispone il cuore ad aritmie cardiache.[21][27][28][29]

Effetti respiratori[modifica | modifica sorgente]

Diversamente dall'etere etilico, il metossiflurano è un potente sedativo delle vie respiratorie.
Nei cani, in dipendenza della dose assunta, causa:

Negli esseri umani, quando in seguito ad un'anestesia i soggetti tornano a respirare autonomamente, il metossiflurano causa (dipendentemente dalla dose assunta) diminuizione del volume corrente e riduzione della ventilazione polmonare, con frequenza respiratoria relativamente costante.[25] La conseguenza di questi cambiamenti è una profonda depressione respiratorioa, evidenziata dall'aumento di CO2 nel sangue, con una concomitante riduzione del pH arterioso.[21]

Effetti gastrointestinali[modifica | modifica sorgente]

In una serie consecutiva di 500 donne in gravidanza, Boisvert e Hudon osservarono vomito in 24 pazienti (4,8%) durante o successivamente la somministrazione di anestesia con metossiflurano. Questi risultati sono favorevolmente comparabili con i dati di altri anestetici, quali: ciclopropano (42%), tricloroetilene (28%) ed alotano (4,6%).[30] In un altro studio su 645 pazienti gravide, Romagnoli e Korman osservarono 8 casi (1,2%) di vomito post-parto, uno dei quali però è stato accompagnato da conati di vomito già prima della somministrazione dell'anestetico.[31]

Effetti analgesici[modifica | modifica sorgente]

Sebbene l'alta solubilità del metossiflurano nel sangue sia spesso un fattore indesiderato, risulta utile in alcune situazioni; la sua lunga persistenza nello strato lipidico fornisce una discreta sedazione ed anelgesia nel periodo post-operatorio.[20][25] Ci sono dati importanti per indicare che il metossiflurano è un efficace agente analgesico e sedativo, usato a basse dosi.[7][8][9][10][32][33][34][35][36][37][38][39][40] L'auto-somministrazione controllata può portare rapidamente a profonda sedazione in bambini ed adulti[8], spesso è stato usato come anelgesico su pazienti giovani se vi era necessità di eseguire pratiche dolorose in pronto soccorso.[11] Durante il parto, la somministrazione di metossiflurano, paragonato al tricloroetilene, produce analgesia significativamente migliore, meno agitazione psicomotoria e solo poco più sonnolenza.[32]

Nel 1968, Robert Wexler di Abbott Laboratories ha sviluppato l' Analgizer, un inalatore usa e getta che ha permesso l'auto-somministrazione di vapori di metossiflurano a fine analgesico.[41] L' Analgizer consiste in un cilindro di polietilene lungo circa 13 centimetri con 2,5 centimetri di diametro e 2,5 centimetri di lunghezza dell'imboccatura. Il dispositivo contiene uno stoppino laminato di feltro di polipropilene, con una capacità di 15 millilitri di metossiflurano.[42] Grazie alla semplicità dell'inalatore ed alle caratteristiche farmacologiche del metossiflurano, era facile per i pazienti auto-somministrarsi il farmaco e raggiungere rapidamente un livello consapevole di analgesia, che poteva essere mantenuto ed eventualmente regolato, in un periodo di tempo che durava da pochi minuti a diverse ore. I 15 millilitri di metossiflurano somministrati, tipicamente avevano effetto per circa due o tre ore ed il dispositivo poteva essere riempito nuovamente, se necessario.[35] L'inalatore era considerato sicuro, efficace e semplice da amministrare nelle pazienti durante il parto, così come nei pazienti con fratture e lussazioni articolari,[35] per i cambi di medicazione e su pazienti ustionati.[34] Quando viene utilizzato per l'analgesia del parto, l'inalatore permette di progredire normalmente, senza alcun effetto negativo evidente sul punteggio Apgar.[35] Tutti i segni vitali rimangono normali nelle pazienti gravide, nei neonati e nei pazienti feriti.[35] L' Analgizer è stato ampiamente utilizzato per l'analgesia e la sedazione fino all'inizio del 1970, in un modo che prefigurava l'analgesia moderna a pompe antidolorifiche.[32][33][36][37] L'inalatore è stato ritirato nel 1974, ma l'uso di metossiflurano come sedativo e analgesico continua in Australia e Nuova Zelanda, sotto forma di inalatore Penthrox.[7][8][11][12]

Biodegradazione e tossicità[modifica | modifica sorgente]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Metabolismo di farmaci.

La prima relazione di nefrotossicità è apparsa nel 1964, quando Paddock e colleghi hanno riportato tre casi di insufficienza renale acuta, due dei quali sono stati trovati ad avere calcio ossalato in cristalli nei tubuli renali, al momento dell'autopsia.[43] Nel 1966 Crandell e colleghi hanno riportato una serie in cui 17 pazienti su 95 (18%) hanno sviluppato un insolito tipo di nefropatia a seguito di operazioni in cui il metossiflurano è stato utilizzato come anestetico generale. Questo particolare tipo di insufficienza renale era caratterizzata da produzione di grandi volumi di urina poco concentrata (con un bilancio idrico negativo), perdita di peso pronunciata, aumento del sodio sierico, di cloruri, di osmolalità e di azoto ureico nel sangue. Le urine di questi pazienti presentavano un peso specifico relativamente fisso ed una osmolalità molto simile a quella del siero. La maggior parte dei casi furono risolti nel giro di 2-3 settimane, ma l'evidenza di disfunzione renale si protrasse per più di un anno in 3 di questi 17 casi (18%), e per più di due anni in un caso (6%).[44]

Segnalazioni di gravi e anche mortali epatotossicità legate all'uso di metossiflurano cominciarono ad apparire nel 1966.[45][46][47][48][49][50][51][52][53] Questi rapporti hanno spinto gli anestesisti a sottoporre questo agente ad attività di controllo intensa e sistematica. Uno studio pubblicato nel 1973 da Cousins e Mazze ha dimostrato che, comparato all'alotano, il metossiflurano produce anomalie deleterie nella funzionalità renale. Gli autori hanno dimostrato che la nefrotossicità asintomatica si è verificata a seguito di somministrazione di metossiflurano alla concentrazione minima alveolare per 2,5 o 3 ore (2,5 o 3 ore MAC), mentre la tossicità evidente era presente in tutti i pazienti a dosaggi superiori a cinque ore MAC.[54] Questo punto di riferimento nello studio ha fornito un modello che sarebbe stato utilizzato per la valutazione della nefrotossicità di anestetici volatili per i prossimi due decenni.[55]

La biodegradazione del metossiflurano inizia immediatamente dopo l'esposizione. La tossicità renale ed epatica osservata dopo l'uso dell'anestetico è attribuibile ad uno o più metaboliti prodotti da O-demetilazione del metossiflurano. Prodotti significativi di questo processo catabolico includono acido metossifluoroacetico (MFAA), acido dicloroacetico (DCAA), e fluoruro inorganico.[56] La nefrotossicità del metossiflurano è dose-dipendente[44][57][58] e irreversibile, derivante da O-demetilazione del metossiflurano in fluoro e acido dicloroacetico.[13] Questo effetto è così prevedibile e riproducibile che il metossiflurano, ai giorni nostri, serve come modello farmacologico di nefrotossicità fluoro-correlata, al fine di compararne i nuovi farmaci.[55] Non è del tutto chiaro se il fluoro è di per sé tossico o può essere semplicemente un marker per qualche altro metabolita tossico.[59] La formazione contemporanea di fluoruro inorganico ed acido dicloroacetico per biotrasformazione del metossiflurano è unica se comparata con altri anestetici volatili e decisamente più tossica del solo fluoro; ciò potrebbe spiegare perché la formazione di fluoruri dal metossiflurano è associata a nefrotossicità, mentre la formazione di fluoruri da altri anestetici volatili (come enflurano e sevoflurano) non lo è.[60] È stato inoltre segnalato che l'uso concomitante di tetracicline e metossiflurano provoca tossicità renale fatale.[61]

Sulla base dei risultati di questi e di altri studi nei primi anni settanta, l'attuale consenso è che l'uso di metossiflurano dovrebbe essere limitato ai soli soggetti sani, in situazioni in cui esso offre vantaggi specifici, ed anche allora, solo a dosaggi inferiori a 2,5 ore MAC.[54][56] In parte a causa di queste precauzioni, ma anche per lo sviluppo di nuovi anestetici volatili come enflurano, isoflurano, desflurano e sevoflurano, l'uso clinico di metossiflurano come anestetico generale per esseri umani è stato in gran parte abbandonato a metà degli anni settanta.

Storia[modifica | modifica sorgente]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Progetto Manhattan, Chimica farmaceutica e Organofluoruri.

Tutti gli agenti anestetici volatili attualmente in uso sono composti organofluorurati. Escludendo la sintesi del Freon (Thomas Midgley Junior e Charles F. Kettering, 1928)[62] e la scoperta del Teflon (Roy J. Plunkett, 1938),[63] il campo della chimica degli organofluoruri non aveva suscitato grande attenzione fino al 1940 a causa dell'estrema reattività del fluoro, che doveva essere prodotto in situ per l'uso in reazioni chimiche. Lo sviluppo in questo campo ebbe una forte spinta grazie al progetto Manhattan, durante il quale il fluoro elementare è stato prodotto su scala industriale per la prima volta.

La necessità della sintesi del fluoro nasce dall'esigenza di separare l'isotopo U235 dal U238 poiché il primo, presente nell' uranio naturale ad una concentrazione inferiore all'1%, è fissile,[64] mentre il secondo non lo è. I membri del comitato MAUD (Military Application of Uranium Detonation) hanno proposto l'uso di diffusione gassosa per la separazione degli isotopi, in quanto, secondo la legge di Graham il tasso di diffusione è inversamente proporzionale alla massa molecolare.[65] Dopo una lunga ricerca, l'esafluoruro di uranio (UF6) è stato dichiarato essere il composto a base uranio più adatto nell'utilizzo del processo di diffusione gassosa.[66] Il fluoro elementare è necessario nella produzione di UF6.

Ostacoli significativi dovevano essere superati nella gestione di fluoro ed UF6; prima della costruzione dell'impianto K-25 (ex impianto di arricchimento dell'uranio del Progetto Manhattan, che ha utilizzato il metodo di diffusione gassosa), è stato necessario sviluppare composti chimici non reattivi che potessero essere utilizzati come rivestimenti, lubrificanti e guarnizioni per le superfici che entravano in contatto con il gas UF6 (sostanza altamente reattiva e corrosiva). William T. Miller,[67] professore di chimica organica presso la Cornell University, è stato cooptato per sviluppare tali materiali, grazie alla sua esperienza in chimica degli organofluoruri. Miller ed il suo team hanno sviluppato diversi polimeri non reattivi di clorofluorocarburi, utilizzati in questa applicazione.

Charles Suckling sintetizzò l'alotano nel 1951; è stato il primo agente anestetico a base di organofluoruri ad essere introdotto nella pratica clinica nel 1956.[68] Miller e il suo team hanno continuato a sviluppare la chimica degli organofluoruri dopo la fine della seconda guerra mondiale ed il metossiflurane fu sintetizzato nel 1948.[5]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ (EN) National library of medicine - HSDB database, Methoxyflurane, 2004, pp. Sezione: Chemical/Physical Properties. URL consultato il 21/11/2012.
  2. ^ (IT) Pharmacy Codes, Metossiflurano (Dcit). URL consultato il 21/11/2012.
  3. ^ (EN) J Wilson, R W Marshall, A Hodgkinson, Excretion of methoxyflurane metabolites in British Medical Journal, 1972. PMCID PMC1788087. URL consultato il 21/11/2012.
  4. ^ (EN) IFA - GESTIS Substance Database, 2,2-Dichloro-1,1-difluoroethyl methyl ether, 2011. URL consultato il 04/01/2013.
  5. ^ a b (EN) Miller Jr, W.T., Fager, E.W.; Griswold, P.H., "The Addition of Methyl Alcohol to Fluoroethylenes" in Journal of the American Chemical Society, vol. 70, n. 1, 1948. DOI:10.1021/ja01181a526.
  6. ^ a b (EN) Richard I. Mazze, Anesthesiology in Methoxyflurane Revisited: Tale of an Anesthetic from Cradle to Grave, vol. 105, 4ª ed., 2006, pp. 843-846.
  7. ^ a b c d (EN) McLennan JV, "Is methoxyflurane a suitable battlefield analgesic?" in Journal of the Royal Army Medical Corps, vol. 153, n. 2, 2007. PMID 17896540. URL consultato il 21/11/2012.
  8. ^ a b c d e f (EN) Babl, FE, Jamison SR, Spicer M, Bernard S, "Inhaled methoxyflurane as a prehospital analgesic in children" in Emergency Medicine Australasia, vol. 18, n. 4, 2006. DOI:10.1111/j.1742-6723.2006.00874.x, PMID 16842312.
  9. ^ a b (EN) Buntine P, Thom O, Babl F, Bailey M, Bernard S, "Prehospital analgesia in adults using inhaled methoxyflurane" in Emergency Medicine Australasia, vol. 19, n. 6, 2007. DOI:10.1111/j.1742-6723.2007.01017.x, PMID 18021102.
  10. ^ a b (EN) Johnston S, Wilkes GJ, Thompson JA, Ziman M, Brightwell R, "Inhaled methoxyflurane and intranasal fentanyl for prehospital management of visceral pain in an Australian ambulance service" in Emergency Medicine Journal, vol. 28, n. 1, 2011. DOI:10.1136/emj.2009.078717, PMID 20466829.
  11. ^ a b c d (EN) Babl F, Barnett P, Palmer G, Oakley E, Davidson A, "A pilot study of inhaled methoxyflurane for procedural analgesia in children" in Pediatric Anesthesia, vol. 17, n. 2, 2007. DOI:10.1111/j.1460-9592.2006.02037.x, PMID 17238886.
  12. ^ a b c d (EN) Grindlay J, Babl FE, "Efficacy and safety of methoxyflurane analgesia in the emergency department and prehospital setting" in Emergency Medicine Australasia, vol. 21, n. 1, 2009. DOI:10.1111/j.1742-6723.2009.01153.x, PMID 19254307.
  13. ^ a b c d e (EN) National Prescribing Service, Department of Health and Ageing - Canberra, Australia, Methoxyflurane (Penthrox) for analgesia (doctor's bag listing), 2010. URL consultato il 21/11/2012.
  14. ^ a b (EN) Wellness on Wellington, "The green whistle" in Wellnews (Rowville, Victoria, Australia: Wellness on Wellington), vol. 12, n. 2, 2010, p. 1. URL consultato il 21/11/2012.
  15. ^ a b c (EN) Medical Developments International Pty. Ltd - Springvale, Victoria, Australia, "Penthrox (methoxyflurane) inhalation: product information" (PDF), 2009. URL consultato il 21/11/2012.
  16. ^ (EN) S. Rossi, Royal Australian College of General Practitioners, Pharmaceutical Society of Australia, AMH 2008: Australian medicines handbook, 10ª ed., Australian Medicines Handbook Pty. Limited, 2009, p. 910. ISBN 978-0-9757919-9-8.
  17. ^ (EN) Torda TAG, "The analgesic effect of methoxyflurane" in Anaesthesia, vol. 18, n. 3, 1963. DOI:10.1111/j.1365-2044.1963.tb13548.x, PMID 13981361.
  18. ^ (EN) Tomlin PJ, Jones BC, Edwards R, Robin PE, "Subjective and objective sensory responses to inhalation of nitrous oxide and methoxyflurane" in British Journal of Anaesthesia, vol. 45, n. 7, 1973. DOI:10.1093/bja/45.7.719, PMID 4730164.
  19. ^ (EN) Tomi K, Mashimo T, Tashiro C, Yagi M, Pak M, Nishimura S, Nishimura M, Yoshiya I, "Alterations in pain threshold and psychomotor response associated with subanaesthetic concentrations of inhalational anaesthetics in humans" in British Journal of Anaesthesia, vol. 70, n. 6, 1993. DOI:10.1093/bja/70.6.684, PMID 8329263.
  20. ^ a b (EN) Crankshaw DP, "Methoxyflurane for relief of acute pain: interpretation of uptake and elimination curves" in Anesthesiology, vol. 103, n. supplemento, 2005. URL consultato il 21/11/2012.
  21. ^ a b c d e (EN) Wyant GM, Chang CA, Rapicavoli E, "Methoxyflurane (penthrane): a laboratory and clinical study" in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 8, n. 5, 1961. DOI:10.1007/BF03021373, PMID 13786945. URL consultato il 21/11/2012.
  22. ^ (EN) McIntyre JWR, Gain EA, "Methoxyflurane" in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 9, n. 4, 1962. DOI:10.1007/BF03021268. URL consultato il 21/11/2012.
  23. ^ a b (EN) O'Hagan D, "Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond" in Chemical Society Review, vol. 37, n. 2, 2008. DOI:10.1039/b711844a, PMID 18197347.
  24. ^ (EN) Lemal DM, "Perspective on Fluorocarbon Chemistry" in The Journal of Organic Chemistry, vol. 69, n. 1, 2004, pp. 6, tabella 1. DOI:10.1021/jo0302556, PMID 14703372. URL consultato il 21/11/2012.
  25. ^ a b c (EN) Siebecker KL, James M, Bamforth BJ, Orth OS, "The respiratory effect of methoxyflurane on dog and man" in Anesthesiology, vol. 22, n. 1, 1961. DOI:10.1097/00000542-196101000-00044. URL consultato il 26/11/2012.
  26. ^ (EN) Millar RA, Morris ME, "A study of methoxyflurane anaesthesia" in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 8, n. 3, 1961. DOI:10.1007/BF03028110, PMID 13770698. URL consultato il 26/11/2012.
  27. ^ (EN) Artusio JF, Van Poznak A, Hunt RE, Tiers RM, Alexander MA, "A clinical evaluation of methoxyflurane in man" in Anesthesiology, vol. 21, n. 5, 1960. DOI:10.1097/00000542-196009000-00009, PMID 13794589. URL consultato il 26/11/2012.
  28. ^ (EN) Van Poznak A, Artusio JF, "Anesthetic properties of a series of fluorinated compounds: I. fluorinated hydrocarbons" in Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 2, n. 4, 1960. PMID 13841124. URL consultato il 26/11/2012.
  29. ^ (EN) Van Poznak A, Artusio JF, "Anesthetic properties of a series of fluorinated compounds: II. fluorinated ethers" in Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 2, n. 4, 1960. PMID 13841125. URL consultato il 26/11/2012.
  30. ^ (EN) Boisvert M, Hudon F, Clinical evaluation of methoxyflurane in obstetrical anaesthesia: A report on 500 cases in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 9, n. 4, 1962. DOI:10.1007/BF03021269. URL consultato il 04/01/2013.
  31. ^ (EN) Romagnoli A, Korman D, Methoxyflurane in obstetrical anaesthesia and analgesia in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 9, n. 5, 1962. DOI:10.1007/BF03019135, PMID 14493514. URL consultato il 04/01/2013.
  32. ^ a b c (EN) Major V, Rosen M, Mushin WW, Methoxyflurane as an obstetric analgesic: a comparison with trichloroethylene in British Medical Journal, vol. 2, n. 5529, 1966. DOI:10.1136/bmj.2.5529.1554, PMID 5926260. URL consultato il 12/03/2013.
  33. ^ a b (EN) Dragon A, Goldstein I, Methoxyflurane: preliminary report on analgesic and mood modifying properties in dentistry in Journal of the American Dental Association, vol. 75, n. 5, 1967, pp. 1176-1181. PMID 5233333.
  34. ^ a b (EN) Packer KJ, Titel JH, Methoxyflurane analgesia for burns dressings: experience with the Analgizer in British Journal of Anaesthesia, vol. 41, n. 12, 1969, pp. 1080-1085. DOI:10.1093/bja/41.12.1080, PMID 4903969.
  35. ^ a b c d e (EN) Romagnoli A, Busque L, Power DJ, The "analgizer" in a general hospital: a preliminary report in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 17, n. 3, 1970, pp. 278-278. DOI:10.1007/BF03004607, PMID 5512851. URL consultato il 12/03/2013.
  36. ^ a b (EN) Firn S, Methoxyflurane analgesia for burns dressings and other painful ward procedures in children in British Journal of Anaesthesia, vol. 44, n. 5, 1972, pp. 517-522. DOI:10.1093/bja/44.5.517, PMID 5044082.
  37. ^ a b (EN) Josephson CA, Schwartz W, The Cardiff inhaler and Penthrane. A method of sedation analgesia in routine dentistry in Journal of the Dental Association of South Africa, vol. 29, n. 2, 1974, pp. 77-80. PMID 4534883.
  38. ^ (EN) Lewis LA, Methoxyflurane analgesia for office surgery: surgical gem in Journal of Dermatologic Surgery and Oncology, vol. 10, n. 2, 1984, pp. 85-86. DOI:10.1111/j.1524-4725.1984.tb01191.x, PMID 6693612.
  39. ^ (EN) Komesaroff D, Pre-hospital pain relief: Penthrane or Entonox in Australian Journal of Emergency Care, vol. 2, n. 2, 1995, pp. 28-29. ISSN 1322-3127. URL consultato il 12/03/2013.
  40. ^ (EN) Chin R, McCaskill M, Browne G, Lam L, A randomised controlled trial of inhaled methoxyflurane pain relief in children with upper limb fracture (abstract) in Journal of Paediatrics and Child Health, vol. 38, n. 5, 2002. DOI:10.1046/j.1440-1754.2002.00385.x, ISSN 1034-4810.
  41. ^ (EN) Wexler RE, Analgizer: Inhaler for supervised self-administration of inhalation anesthesia in Abbott Park, Illinois: Abbott Laboratories. Nome commerciale scaduto, 1968. URL consultato il 18/03/2013.
  42. ^ (EN) Methoxyflurane - Analgesic effects in Pharmacology for Anesthetists - Anesthetics and adjuvant, John D Current, pp. 98 (unità di misura convertite nel SI). URL consultato il 18/03/2013.
  43. ^ (EN) Paddock, RB, Parker JW, Guadagni NP, The effects of methoxyflurane on renal function in Anesthesiology, vol. 25, 1964, pp. 707-708. PMID 14211499.
  44. ^ a b (EN) Crandell WB, Pappas SG, Macdonald A, Nephrotoxicity associated with methoxyflurane anesthesia in Anesthesiology, vol. 27, n. 5, 1966, pp. 591-607. PMID 5918999. URL consultato il 25/07/2013.
  45. ^ (EN) Klein NC, Jeffries GH, Hepatotoxicity after methoxyflurane administration (estratto) in Journal of the American Medical Association, vol. 197, n. 12, 1966, pp. 1037-1039. DOI:10.1001/jama1966.03110120143040, PMID 5953207. URL consultato il 30/07/2013.
  46. ^ (EN) Lischner MW, MacNabb GM, Galambos JT, Fatal hepatic necrosis following surgery. Possible relation to methoxyflurane anesthesia (estratto) in Archives of Internal Medicine, vol. 120, n. 6, 1967, pp. 725-728. DOI:10.1001/archinte.120.6.725, PMID 6058407.. URL consultato il 30/07/2013.
  47. ^ (EN) Stefanini M, HerlandA, Kosyak, EP, Fatal massive necrosis of the liver after repeated exposure to methoxyflurane in Anesthesiology, vol. 32, n. 4, 1970, pp. 374-378. DOI:10.1097/00000542-197004000-00019, PMID 5437870. URL consultato il 30/07/2013.
  48. ^ (EN) Brenner Al, Kaplan MM, Recurrent hepatitis due to methoxyflurane anesthesia in New England Journal of Medicine, vol. 284, n. 17, 1971, pp. 961-962. DOI:10.1056/NEJM197104292841707, PMID 5551804.
  49. ^ (EN) Joshi PH, Conn HO, The syndrome of methoxyflurane associated hepatitis in Annals of Internal Medicine, vol. 80, n. 3, 1974, pp. 395-401. PMID 4816183.
  50. ^ (EN) Rubinger D, Davidson JT, Melmed RN, Hepatitis following the use of methoxyflurane in obstetric analgesia in Anesthesiology, vol. 43, n. 5, 1975, pp. 593-595. DOI:10.1097/00000542-197511000-00025, PMID 1190532. URL consultato il 30/07/2013.
  51. ^ (EN) Min KW, Cain GD, Sabel JS, Gyorkey F, Methoxyflurane hepatitis in Southern Medical Journal, vol. 70, n. 11, 1977, pp. 1363-1364. PMID 918705. URL consultato il 30/07/2013.
  52. ^ (EN) Delia JE, Maxson WS, Breen JL, Methoxyflurane hepatitis: two cases following obstetric analgesia in International Journal of Gynaecology & Obstetrics, vol. 21, n. 1, 1983, pp. 89-93. DOI:10.1016/0020-7292(83)90076-0, PMID 6133801.
  53. ^ (EN) Okuno T, Takeda M, Horishi M, Okanoue T, Takino T, Hepatitis due to repeated inhalation of methoxyflurane in subanaesthetic concentrations in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 32, n. 1, 1985, pp. 53-55. DOI:10.1007/BF03008538, PMID 3971205. URL consultato il 30/07/2013.
  54. ^ a b (EN) Cousins MJ, Mazze RI, Methoxyflurane nephrotoxicity: a study of dose response in man (estratto) in Journal of the American Medical Association, vol. 225, n. 13, 1973, pp. 1611-1616. DOI:10.1001/jama.1973.03220410023005, PMID 4740737. URL consultato il 30/07/2013.
  55. ^ a b (EN) Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting, Michael Cahalan, M. Christine Stock, 17: Inhaled Anesthetics in Clinical Anesthesia, 6ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2012, p. 1760. ISBN 1-4511-4795-3.
  56. ^ a b (EN) Gottlieb LS, Trey C, The effects of fluorinated anesthetics on the liver and kidneys in Annual Review of Medicine, vol. 25, 1974, pp. 411-429. DOI:10.1146/annurev.me.25.020174.002211, PMID 4596236.
  57. ^ (EN) Jones NO, Methoxyflurane nephrotoxicity – a review and a case report in Canadian Anaesthetists' Society Journal, vol. 19, n. 2, 1972, pp. 152-159. DOI:10.1007/BF03005045, PMID 5029469. URL consultato il 30/07/2013.
  58. ^ (EN) Mazze RI, Methoxyflurane nephropathy in Environmental Health Perspectives, vol. 15, 1976, pp. 111-119. DOI:10.2307/3428393, PMID 1001288. URL consultato il 30/07/2013.
  59. ^ (EN) Kharasch ED, Schroeder JL, Liggitt HD, Park SB, Whittington D, Sheffels P, New insights into the mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity and implications for anesthetic development (part 1): Identification of the nephrotoxic metabolic pathway in Anesthesiology, vol. 105, n. 4, 2006, pp. 726-736. DOI:10.1097/00000542-200610000-00019, PMID 17006072. URL consultato il 30/07/2013.
  60. ^ (EN) Kharasch ED, Schroeder JL, Liggitt HD, Ensign D, Whittington D, New insights into the mechanism of methoxyflurane nephrotoxicity and implications for anesthetic development (part 2): Identification of nephrotoxic metabolites in Anesthesiology, vol. 105, n. 4, 2006, pp. 737-745. DOI:10.1097/00000542-200610000-00020, PMID 17006073. URL consultato il 30/07/2013.
  61. ^ (EN) Helsinn Birex Therapeutics Ltd, By-Mycin 50mg Capsules, novembre 2009. URL consultato il 30/07/2013.
    «The concurrent use of tetracyclines and methoxyflurane has been reported to result in fatal renal toxicity.».
  62. ^ (EN) Walter Sneader, Drug Discovery: A History, 1ª ed., Wiley, 2005, p. 472. ISBN 0-471-89980-1. URL consultato il 31/07/2013.
  63. ^ (EN) DuPont Heritage Timeline, 1938 Roy Plunkett. URL consultato il 31/07/2013.
    «Roy J. Plunkett (1910-1994) is best known as the inventor of Teflon».
  64. ^ (EN) Simon Cotton, 10.4.5 Uranium hezafluoride and isotope separation in Lanthanide and Actinide Chemistry, 2ª ed., John Wiley & Sons, 2007, p. 280. ISBN 978-0-470-01007-5. URL consultato il 31/07/2013.
  65. ^ (EN) Richard Rhodes, 11: Cross sections in Making of the Atomic Bomb, 1ª ed., Simon & Schuster, 1986, p. 886. ISBN 978-0-684-81378-3. URL consultato il 31/07/2013.
  66. ^ (EN) Beaton Leonard, The slow-down in nuclear explosive production in New Scientist, vol. 16, n. 309, 1962, pp. 141-143. URL consultato il 31/07/2013.
  67. ^ (EN) Fred W. McLafferty, Michael A. Grayson, Pag.31 (PDF) in CHEMICAL Transcript of interviews conducted by Michael A. Grayson, HERITAGE FOUNDATION, 2007, p. 184. URL consultato il 31/07/2013.
    «he invented the lubricants that were used in the uranium hexafluoride diffusion plant».
  68. ^ (EN) Raventós J., The action of fluothane—a new volatile anaesthetic, vol. 11, n. 4, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1956, pp. 394-410. PMID 13383118. URL consultato il 31/07/2013.

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