Benzodiazepine: differenze tra le versioni

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Le benzodiazepine (spesso abbreviate BZD o BDZ) sono una classe di psicofarmaci la cui struttura chimica è composta dalla fusione di un anello benzenico e un anello diazepinico. La prima benzodiazepina, il clordiazepossido (Librium), è stata scoperta casualmente da Leo Sternbach nel 1955, e reso disponibile nel 1960 da Hoffmann-La Roche, che ha anche commercializzato il diazepam (Valium) dal 1963. A partire dagli anni sessanta e settanta le benzodiazepine hanno iniziato ad essere largamente prescritte clinicamente.

Le benzodiazepine aumentano l'effetto del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA), accrescendo quindi le sue proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Queste caratteristiche rendono oggi utili le benzodiazepine nei trattamenti di breve durata per stati gravi di ansia, insonnia, agitazione, convulsioni, spasmi muscolari.

Le benzodiazepine hanno sostituito in buona parte l'uso dei barbiturici, vista la loro minore quantità di effetti collaterali. Esse, infatti, sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, mentre più problematico risulta l'uso a lungo termine per lo sviluppo della tolleranza e per il rischio d'instaurazione di una dipendenza fisica e psichica con conseguente sindrome di astinenza.

Applicazioni cliniche

Due bottiglie di 10 ml etichettate Midazolam. La bottiglia a sinistra ha un'etichetta rossa e dice 1 mg / mL; quella a destra è in verde e dice 5 mg / mL. Entrambe le bottiglie sono di stampa molto bene. Midazolam 1 e 5 mg / mL iniezioni (US) Vedi anche: Lista delle benzodiazepine

Le benzodiazepine possiedono proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsivanti, rilassanti muscolari e amnestiche,^[1]^[2] che risultano utili in una varietà di indicazioni, quali dipendenza da alcol, convulsioni, ansia, panico, agitazione e insonnia. Nella maggior parte dei casi vengono somministrate per via orale; tuttavia, possono anche essere somministrate anche per via endovenosa, intramuscolare o rettale.^[3]189 In generale, le benzodiazepine sono ben tollerate e sono farmaci, a breve termine, sicuri ed efficaci per una vasta serie di condizioni.^[4]^[5] Vi è la possibilità di sviluppare tolleranza ai loro effetti e vi è anche il rischio di dipendenza e, a seguito di una brusca interruzione, può verificarsi una sindrome da astinenza. Questi fattori, combinati con altri possibili effetti secondari possono comportare, dopo un uso prolungato, effetti psicomotori, cognitivi o deficit di memoria.^[6]^[7] Gli effetti dell'uso a lungo termine o l'uso improprio comprendono la tendenza a causare o peggiorare i deficit cognitivi, la depressione e l'ansia.^[8]^[9]

Malattia da panico

Per via della loro efficacia, della tollerabilità e della rapida insorgenza dell'azione ansiolitica, le benzodiazepine sono spesso utilizzate per il trattamento dell'ansia associata a disturbo di panico.^[10] Tuttavia, vi è un generale disaccordo tra gli di esperti per quanto riguarda il loro uso a lungo termine per il disturbo di panico. Le opinioni variano da quelli che sostengono che le benzodiazepine non sono efficaci su di un periodo lungo^[11] e che dovrebbero essere riservate ai casi resistenti al trattamento^[12] a coloro che le ritengono efficaci come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).^[13]

Le linee guida della American Psychiatric Association (APA)^[13] affermano che, in generale, le benzodiazepine sono ben tollerate e il loro uso come trattamento iniziale per il disturbo di panico è fortemente sostenuto da numerosi studi clinici controllati. L'APA afferma che non vi sono prove sufficienti per raccomandare uno dei vari trattamenti di disturbo di panico rispetto ad un altro. La scelta del trattamento tra benzodiazepine, SSRI, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, antidepressivi triciclici e la psicoterapia dovrebbero essere basati sulla storia del paziente, sulla sua preferenza e altre caratteristiche individuali. Gli inibitori della ricaptazione della serotonina sono suscettibili di essere la migliore scelta della terapia farmacologica per molti pazienti con disturbo di panico, ma le benzodiazepine vengono spesso usate e alcuni studi suggeriscono che questi farmaci sono ancora utilizzati con maggiore frequenza rispetto agli SSRI. Un vantaggio delle benzodiazepine è che alleviano i sintomi dell'ansia molto più velocemente degli antidepressivi e quindi possono essere preferiti nei pazienti per i quali il controllo rapido dei sintomi è fondamentale. Tuttavia, questo vantaggio si controbilancia dalla possibilità di sviluppare dipendenza da benzodiazepine. L'APA, pertanto, sconsiglia le benzodiazepine per le persone con sintomi depressivi o una storia recente di abuso di sostanze. Anche se preoccupazioni riguardanti la tolleranza e la sospensione delle benzodiazepine sono state sollevate, non vi sono prove di un significativo aumento della dose nei pazienti che assumono benzodiazepine a lungo termine. Per molti pazienti le dosi stabili mantengono la loro efficacia nell'arco di diversi anni.^[13]

Le linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito, ha effettuato una revisione sistematica con metodologia differente e sono giunte ad una conclusione diversa, mettendo in discussione l'accuratezza degli studi che non erano controllati con placebo. E, sulla base dei risultati, non è consigliabile l'uso delle benzodiazepine oltre due-quattro settimane, come la tolleranza e la dipendenza fisica si sviluppano rapidamente, con i sintomi di astinenza tra cui ansia di rimbalzo che si verifica dopo sei settimane o più di utilizzo.^[11]^[14] Tuttavia, le benzodiazepine continuano ad essere prescritte per il trattamento a lungo termine dei disturbi d'ansia, anche se gli antidepressivi specifici e terapie psicologiche sono raccomandati come trattamenti di prima linea con la possibilità di utilizzare il pregabalin, un farmaco anticonvulsivante, come trattaemnto di seconda o terza linea e adatto per l'uso a lungo termine.^[15] NICE ha dichiarato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine per il disturbo di panico con o senza agorafobia è un'indicazione senza autorizzazione, non hanno efficacia a lungo termine e di conseguenza non sono raccomandate dalle linee guida. Terapie psicologiche come la terapia cognitivo-comportamentale, sono invece raccomandate come terapia di prima linea per il disturbo di panico; le benzodiazepine hanno dimostrato di interferire con i guadagni terapeutici di queste terapie.^[11]

Le benzodiazepine sono generalmente somministrati per via orale; tuttavia, molto occasionalmente il lorazepam o il diazepam possono essere somministrati per via endovenosa per il trattamento di attacchi di panico acuti.^[3]

Disturbo d'ansia generalizzato

Le benzodiazepine vantano una più che buona efficacia nella gestione a breve termine del disturbo d'ansia generalizzato (DAG), ma non hanno dimostrato di essere efficaci anche nel produrre un miglioramento globale a lungo termine.^[16] Secondo il National Institute for Health and Care Excellence (NICE), le benzodiazepine possono essere utilizzate nella gestione immediata del DAG, se necessarie. Tuttavia, esse non dovrebbero generalmente essere somministrate per più di 2-4 settimane. Gli unici farmaci consigliabili per la terapia a lungo termine sono gli antidepressivi.^[17]

Allo stesso modo, la Canadian Psychiatric Association (CPA) raccomanda le benzodiazepine come alprazolam, bromazepam, lorazepam e diazepam solo come un approccio di seconda linea, se il trattamento con due diversi antidepressivi non ha avuto successo. Anche se sono farmaci di seconda linea, le benzodiazepine possono essere utilizzate per un tempo limitato per alleviare un grave episodio di ansia e agitazione. Gli orientamenti della CPA fanno notare che dopo 4-6 settimane l'effetto delle benzodiazepine può diminuire al livello del placebo e che esse sono meno efficaci degli antidepressivi per alleviare preoccupazione rimuginative, il sintomo principale del disturbo d'ansia generalizzato. Tuttavia, in alcuni casi, un trattamento prolungato con le benzodiazepine, in aggiunta ad un antidepressivo, può essere giustificato.^[18]

Nel 2015 revisione ha trovato un effetto maggiore con i farmaci rispetto alla terapia della parola.^[19] I farmaci che portano ad un beneficio includono gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina, le benzodiazepine e gli inibitori della ricaptazione della serotonina.^[19]

Insonnia

Le benzodiazepine possono essere utili nel trattamento a breve termine dell'insonnia. L'uso per oltre 2-4 settimane non è raccomandato a causa del rischio di dipendenza. Si preferisce dunque che siano prese ad intermittenza e alla dose minima efficace. Le benzodiazepine migliorano i problemi legati al sonno riducendo il tempo da trascorrere a letto prima di addormentarsi, prolungando il tempo di sonno e, in generale, riducendo lo stato di veglia.^[20]^[21]

Tuttavia, vi è un peggioramento della qualità del sonno, aumentando il sonno profondo e diminuendo il sonno leggero. Altri svantaggi possibili degli ipnotici, tra cui le benzodiazepine, sono la tolleranza ai loro effetti, l'insonnia di rimbalzo e la riduzione del sonno ad onde lente e, a seguito della sospensione, un periodo caratterizzato da insonnia, ansia e agitazione.^[22]^[23] L'elenco delle benzodiazepine approvate per il trattamento dell'insonnia è abbastanza simile tra la maggior parte dei paesi, ma che esse siano ufficialmente riconosciute come farmaci prescritti di prima linea per il trattamento dell' insonnia può variare distintamente da paese a paese.^[21] Le benzodiazepine ad azione prolungata, come il nitrazepam e il diazepam hanno effetti residui che possono persistere fino al giorno successivo e sono, in generale, non raccomandate.^[20]

Non è chiaro se i nuovi farmaci ipnotici non benzodiazepine (farmaci-Z) siano più efficaci delle benzodiazepine a breve durata d'azione. L'efficacia di questi due gruppi di farmaci è simile.^[20]^[23] Secondo la statunitense Agency for Healthcare Research and Quality, il confronto indiretto indica che gli effetti collaterali delle benzodiazepine possono essere circa due volte più frequenti rispetto alle non benzodiazepine.^[23] Alcuni esperti suggeriscono di utilizzare le non benzodiazepine preferenzialmente come trattamento di prima linea a lungo termine per l'insonnia.^[21] Tuttavia, il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) non ha trovato alcuna prova convincente a favore dei farmaci-Z. La loro relazione ha sottolineato che i farmaci-Z a breve durata d'azione sono stati impropriamente confrontati in studi clinici con benzodiazepine a lunga azione. Non vi sono stati studi che confrontano i farmaci-Z a breve durata d'azione con dosi appropriate di benzodiazepine ad uguale durata d'azione. Sulla base di questo, il NICE consiglia di scegliere l'ipnotico basandosi sul costo e la preferenza del paziente.^[20]

Gli anziani non dovrebbero usare le benzodiazepine per il trattamento dell'insonnia, a meno che altri trattamenti non abbiano fallito.^[24] Quando le benzodiazepine vengono prescritte, i pazienti, i loro assistenti e il proprio medico dovrebbe discutere sull'aumento del rischio dei danni, compresa la possibilità che vi può essere un aumento delle cadute e conseguenti fratture dell'anca per tutti i pazienti più anziani.^[24]

Epilessia

Prolungate crisi epilettiche convulsive sono una emergenza medica che di solito può essere trattata efficacemente con la somministrazione di benzodiazepine ad azione rapida, che sono potenti anticonvulsivanti. In ambiente ospedaliero, il clonazepam per via endovenosa, il lorazepam e il diazepam sono scelte di prima linea, il clonazepam è vantaggioso per la sua forte e potente azione anticonvulsivante, il diazepam per la sua rapidità e il lorazepam per la sua durata d'azione. In ambito domiciliare, la somministrazione endovenosa non è pratica e possono essere utilizzati il diazepam per via rettale o (più recentemente) il midazolam per os, con una preferenza per quest'ultimo in quanto la gestione è più facile e socialmente più accettabile.^[25]^[26]

Quando le benzodiazepine sono state introdotte, esse furono adottate con entusiasmo per il trattamento di tutte le forme di epilessia. Tuttavia, la sonnolenza e la tolleranza diventano problemi con l'uso continuato e ad oggi, 2015, non sono più considerate come scelte di prima linea per la terapia dell'epilessia a lungo termine.^[27] Il clobazam è ampiamente utilizzato dalle cliniche specializzate nel trattamento dell'epilessia specializzate in tutto il mondo e in particolare è popolare in Olanda, Belgio e Francia.^[27] Nel 2011 è stato approvato per l'uso anche negli Stati Uniti. Nel Regno Unito, sia il clobazam e clonazepam sono scelte di seconda linea per il trattamento di molte forme epilettiche.^[28] Il clobazam risulta anche utile per la prevenzione a breve termine di attacchi convulsivi e nell'epilessia catameniale.^[27] Dopo un utilizzo prolungato per l'epilessia la sospensione richiede un ulteriore cautela a causa dei rischi di crisi di ritonro. Pertanto, la dose deve essere lentamente diminuita per un periodo anche superiore ai sei mesi.^[26]

Astinenza da alcol

Il clordiazepossido è la benzodiazepina più comunemente usata per la disintossicazione,^[29] ma anche il diazepam può essere utilizzato in alternativa. Entrambi sono utilizzati nella disintossicazione di individui che comunque fortemente motivati a smettere di bere e vengono prescritte per un breve periodo di tempo al fine di ridurre i rischi di incorrere nella tolleranza e dipendenza al farmaco stesso.^[3]275 Le benzodiazepine, associate ad un metodo a più lunga durata, sono in grado di rendere la disintossicazione più tollerabile e meno frequente il presentarsi di una pericolosa (e potenzialmente letale) sindrome da astinenza alcol. D'altra parte, la breve durata dell'azione delle benzodiazepine può portare a sviluppare una recidiva delle crisi e quindi non sono raccomandate per la disintossicazione in ambiente ambulatoriale. L'oxazepam e il lorazepam sono spesso usati nei pazienti a rischio di accumulo del farmaco, in particolare, negli anziani e quelli con cirrosi epatica, perché essi sono metabolizzati in modo diverso dalle altre benzodiazepine, ovvero attraverso la glucuronidazione.^[30]^[31]

Le benzodiazepine sono la prima scelta nella gestione della sindrome da astinenza da alcol, in particolare, per la prevenzione e il trattamento delle complicanze più pericolose, come le convulsioni e il delirium tremens.^[32] Il lorazepam è l'unica benzodiazepina con prevedibile assorbimento intramuscolare ed è la più efficace nel prevenire e controllare le crisi acute.^[33]

Ansia

Talvolta le benzodiazepine sono utilizzate per il trattamento dell'ansia acuta, in quanto sono in grado di portare un sollievo rapido e marcato dei sintomi nella maggior parte degli individui;^[11] tuttavia, non sono raccomandate per un periodo maggiore di 2-4 settimane a causa dei rischi di tolleranza e dipendenza e per una evidente mancanza di efficacia a lungo termine. Come per l'insonnia, possono essere utilizzati anche su base irregolare o "al bisogno", come nei casi in cui l'ansia appare peggiore. Rispetto ad altri trattamenti farmacologici, le benzodiazepine hanno due volte più probabilità di condurre ad una ricaduta nella malattia di base dopo l'interruzione. Terapie psicologiche e altre terapie farmacologiche sono raccomandate per il trattamento a lungo termine del disturbo d'ansia generalizzato. Gli antidepressivi hanno tassi di remissione più elevati e sono, in generale, sicuri ed efficaci nel breve e lungo termine.^[11]

Altre indicazioni

Le benzodiazepine sono spesso prescritte per una vasta gamma di condizioni:

Possono essere molto utili in terapia intensiva per sedare i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica o per quelli in condizioni di estrema difficoltà. In questa occasione deve essere osservata una particolare attenzione in quanto possono verificarsi occasionali depressioni respiratorie e si raccomanda che siano facilmente disponibili trattamenti per l'overdose da benzodiazepine.^[34]

Le benzodiazepine sono efficaci se somministrate un paio di ore prima di un intervento chirurgico per alleviare l'ansia. Esse producono anche amnesia, che può essere utile per far dimenticare la procedura.^[35] Esse sono utilizzati anche nei pazienti con fobia dentale, nonché in alcune procedure oftalmiche come la chirurgia refrattiva; anche se tale uso è controverso ed è consigliato solo per coloro che sono molto in ansia.^[36] Il midazolam è il più comunemente utilizzato per questo uso per via delle sue forti azioni sedative e il veloce tempo di recupero, così come la sua solubilità in acqua, il che riduce il dolore a seguito dell'iniezione. Anche il diazepam e lil orazepam sono a volte utilizzati. Il lorazepam ha proprietà particolarmente spiccate di amnesia.^[3]693

Le benzodiazepine sono ben note per le loro forti proprietà miorilassanti e possono essere utili nel trattamento degli spasmi muscolari,^[3]577–578 sebbene per questo scopo si sviluppa ben presto una certa tolleranza.^[8] Il baclofene^[37] o la tizanidina sono talvolta utilizzati come alternativa alle benzodiazepine. La tizanidina si è dimostrata avere una tollerabilità superiore rispetto al diazepam e al baclofene.^[38]

Le benzodiazepine sono anche usate per trattare gli attacchi di panico causati da intossicazione da allucinogeno.^[39] Le benzodiazepine vengono usate per calmare l'individuo in uno stato di agitazione acuta e possono, se necessario, essere somministrate tramite una iniezione intramuscolare.^[40] Talvolta, possone essere efficaci nel trattamento a breve termine delle emergenze psichiatriche, come la psicosi acuta nei pazienti con schiizofrenia o mania, comportando una rapida tranquillizzazione e sedazione fino a quando gli effetti del litio o dei neurolettici (antipsicotici) abbiano effetto. Il lorazepam è più comunemente usato, ma il clonazepam è talvolta prescritto per la psicosi acuta o la mania;^[41]^[42] il loro uso a lungo termine non è raccomandato a causa del rischio di sviluppare dipendenza.^[3]204

Il clonazepam, una benzodiazepina, è usato per trattare molte forme di parasonnia.^[43] Essa trova impiegno anche come trattamento di terza linea per la sindrome delle gambe senza riposo essendo ancora in fase di sperimentazione.^[44]^[45]

Le benzodiazepine sono a volte utilizzate nei casi di disturbo ossessivo-compulsivo, anche se generalmente si ritiene che siano inefficaci per questa indicazione anche se un piccolo studio ha rivelato qualche vantaggio.^[46] Possono comunque essere considerate come opzione nei casi di resistenza al trattamento tradizionale.^[47]

Gli antipsicotici sono generalmente un trattamento di prima linea per le forme di delirio; tuttavia, quando esso è causata da alcool o dalla sospensione di sedativi ipnotici, le benzodiazepine diventano un trattamento di prima linea.^[48]

Vi è qualche evidenza che basse dosi di benzodiazepine riducono gli effetti avversi della terapia elettroconvulsiva.^[49]

Struttura chimica

Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo IUPAC

Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo Merk Index (IX Ed.)

La struttura delle benzodiazepine è costituita da un anello aromatico (benzenico) e da un anello diazepinico costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5 (anche se secondo la numerazione IUPAC attualmente usata e ritrovabile nelle voci relative ai singoli composti in en.wikipedia tutto viene spostato di una posizione, come da schema nella figura a lato e come evidenziato nella nomenclatura dei singoli farmaci). In ogni caso è necessario controllare la nomenclatura, anche se spesso è ritrovabile la seconda.

Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci esistono molte differenze strutturali tra una molecola e l'altra, come è possibile osservare nelle strutture delle diverse Benzodiazepine. Queste differenze si riflettono poi nelle caratteristiche farmacocinetiche e nell'affinità di questi farmaci con il recettore GABA.

Classificazione delle benzodiazepine

Sono presenti in letteratura diversi sistemi di classificazione delle benzodiazepine, a seconda dei gruppi liganti e della posizione, dell'emivita plasmatica e della presenza di cataboliti attivi. Essendo gli effetti ansiolitici, ipnotici, miorilassanti e anticonvulsivanti comuni a tutte le benzodiazepine, la classificazione in base agli effetti principali non risulta avere una validità scientifica e pertanto la si utilizza solo su base clinica.

Classificazione in base alla struttura chimica

In base alla struttura chimica, primariamente le benzodiazepine possono essere suddivise in:

1,4 Benzodiazepine

In questa categoria, l'anello diazepinico presenta due atomi di azoto in posizione 1 e 4. A seconda dei diversi radicali legati possiamo trovar le 2-chetobenzodiazepine, la classe principale di BDZ cioè diazepam e clordemetildiazepam. In posizione 3 può essere presente un anello ossidrilico (R3) e si avranno il lorazepam e oxazepam o derivati. Le nitrobenzodiazepine sono caratterizzate dalla presenza di un gruppo nitro in posizione 7 (R7) cioè clonazepam e flunitrazepam.

1,5 Benzodiazepine

Si differenziano dalle precedenti per la posizione degli atomi di carbonio ed azoto nelle posizioni 4 e 5 dell’anello diazepinico. Un esempio è il Clobazam.

Triazolobenzodiazepine

Sono caratterizzate dalla presenza di un anello triazolico condensato in posizione 1 come il triazolam e l'alprazolam.

Imidazobenzodiazepine

Caratterizzate dalla presenza di un anello imidazolico condensato in posizione 1. un esempio è il midazolam.

Classificazione in base all'emivita plasmatica

Il più comune sistema di classificazione delle BDZ è in base all'emivita plasmatica t_1,2 (tra parentesi il nome commerciale più utilizzato):

Benzodiazepine a lunga durata d’azione

Emivita maggiore di 48 ore:

Diazepam (Valium, Ansiolin, Tranquirit, Noan)
Delorazepam o Clordemetildiazepam (En)
Nordazepam o Desmetildiazepam (Madar, Stilny)
Clordiazepossido (Librium)
Prazepam (Prazene, Trepidan)
Flurazepam (Dalmadorm, Flunox)
Clobazam (Frisium)
Quazepam (Quazium)
Estazolam (Prosom)
Halazepam o Alazepam (Paxipam)
Medazepam (Nobrium)

Benzodiazepine a durata d’azione intermedia

Emivita compresa tra 24 e 48 ore:

Bromazepam (Lexotan, Compendium)
Clotiazepam (Tienor, Rizen)
Nitrazepam (Mogadon)
Flunitrazepam (Darkene, Roipnol)
Clonazepam (Klonopin, Klonapin, Rivotril)
Cinolazepam (Gerodorm)
Estazolam (ProSom, Eurodin)
Pinazepam (Domar)
Tofisopam (Emandaxin, Grandaxin)
Cloxazolam (Lubalix, Sepazon, Olcadil)

Benzodiazepine a breve durata d’azione

Emivita minore di 24 ore:

Alprazolam (Xanax, Frontal, Valeans, Mialin)
Lorazepam (Tavor, Control, Lorans, Ativan e Trapax)
Lormetazepam o Metillorazepam (Noctamid, Minias)
Oxazepam (Serpax, Limbial)
Clotiazepam (Rizen, Tienor)
Ketazolam (Anseren)
Loprazolam (Dormonoct)
Temazepam o metiloxazepam (Restoril, Normison, Euhypnos)
Tetrazepam (Mylostan)
Camazepam o comazepam (Albego, Limpidon, Paxor)
Adinazolam (Deracyn)
Gidazepam

Benzodiazepine a durata d’azione brevissima

Emivita da 1 a 7 ore:

Brotizolam (Lendormin)
Midazolam (Ipnovel, Dormicum)
Triazolam (Halcion, Songar)
Etizolam (Depas, Pasaden)
Doxefazepam (Doxans)

Dosaggio

Il dosaggio delle benzodiazepine dipende dalla formula farmaceutica e dalla tipologia del composto (affinità recettoriale) e pertanto non è possibile generalizzare il dosaggio. Ogni singolo benzodiazepina ha il suo dosaggio terapeutico. Inoltre il dosaggio non è assoluto, e dipende soprattutto dalla patologia, dall'effetto ricercato e dalle indicazioni cliniche. Un criterio scientificamente valido ed usato frequentemente per questo tipo di farmaci è l'utilizzo della "minima dose terapeutica". Essa si riferisce alla più piccola quantità di farmaco che induce l'effetto desiderato. Questa dose cambia da farmaco a farmaco, è soggettiva e deve essere individuata attentamente per ogni tipo di terapia.

Effetti terapeutici

Le benzodiazepine hanno in comune diversi effetti terapeutici:

Ansiolitico (riducono l'ansia);
Ipnoinducente o sedativo (inducono il sonno);
Miorilassante (rilassano la muscolatura scheletrica);
Anticonvulsionante (utilizzato nell'epilessia);
Anestetico generale (se utilizzate per via endovenosa).

Gli effetti terapeutici sono dovuti alla capacità di incrementare la trasmissione GABAergica. Tutte le benzodiazepine producono gli effetti descritti, anche se esistono differenze nell'effetto relativo tra una molecola e l'altra grazie all'attività intrinseca di ogni molecola e all'affinità recettoriale.

Quindi non vi sono molecole con un effetto - ad esempio - solo miorilassante, ma potranno essere ad effetto principalmente miorilassante e secondariamente con tutti gli altri, con gradi leggermente minori. Differenti emivite plasmatiche, proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche nonché la rapidità di azione rendono diverse le caratteristiche delle diverse benzodiazepine.

Recenti ricerche dimostrano che le diverse proprietà delle benzodiazepine potrebbero essere spiegate con la presenza di differenti tipi di recettori GABA^[50].

Farmacodinamica

La modulazione avviene mediante il legame sul recettore GABA-A, un recettore formato da 5 domini transmembrana (alfa, beta, gamma sono le subunità più comuni nelle numerose varianti dei recettori GABA-A). In tale complesso macromolecolare il GABA si lega nell'interfaccia tra la subunità alfa e quella β: tale legame comporta un'apertura dei canali del Cl- con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando un'iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilità delle cellule stesse. Le Benzodiazepine si legano invece nell'interfaccia tra la subunità γ e la α determinando un aumento di frequenza di apertura del canale e un aumento dell'affinità del GABA al suo sito di legame: ne consegue un flusso maggiore di Cl- in entrata, una maggiore iperpolarizzazione della membrana neuronale (con ampliamento del periodo 'refrattario') e un ritardo dell'insorgenza del nuovo potenziale d'azione. Altre molecole che si legano al recettore GABA (su siti di legame differenti da quello per le Benzodiazepine) sono l'alcool, i barbiturici e i derivati glutetimmidici (ad es. gli antiepilettici).

Farmacocinetica

Le benzodiazepine possono essere somministrate per via orale, per via rettale, per via endovenosa; data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva. Hanno un'emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo esse vengono utilizzate in diverse patologie per scopi diversi. Il dosaggio, l'emivita plasmatica e l'affinità recettoriale determinano l'applicazione principale dei diversi tipi di benzodiazepine. Sono metabolizzate a livello epatico e il loro metabolismo può aumentare in caso di associazione con barbiturici ed alcool (vedi interazioni), mentre può essere minore nell'anziano. L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%).

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono solitamente modesti e si presentano solitamente come un'accentuazione degli effetti terapeutici:

Eccessiva sedazione
Amnesia anterograda;
Astenia;
Atassia;
Aumento di peso;
Sonnolenza;
Performance cognitive e psicomotorie ridotte;
Effetti residui del farmaco (per esempio nel caso venga usata una benzodiazepine a scopo ipnoinducente, si potrebbero avere stordimento, malessere, cefalea).

Controindicazioni

Nel primo trimestre di gravidanza (malformazioni fetali);
Ultimo periodo di gravidanza (problemi per il feto);
Durante l'allattamento.

Assuefazione o tolleranza

Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di benzodiazepine. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre è più raro osservare tolleranza per l'effetto ansiolitico.

Dipendenza

È il bisogno intenso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto entro un breve periodo. Tali rischi non si presentano se le benzodiazepine vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane).

È dimostrato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine generalmente sviluppa dipendenza e/o assuefazione. È stato stimato che circa il 50% dei pazienti a cui è stato prescritto il diazepam per 6 mesi ad un dosaggio terapeutico utile, hanno sviluppato una dipendenza fisica. L'interruzione brusca del trattamento può comportare:

Una brusca interruzione nell'assunzione di benzodiazepine può risultare in una severa e molto spiacevole crisi d'astinenza, che può sfociare in:

Convulsioni;
Psicosi;
Effetti simili al delirium tremens.

Abuso

L'abuso delle benzodiazepine dipende principalmente dall'uso come ansiolitico. È necessario distinguere tra l'abuso primario derivante da una dipendenza e tolleranza alle benzodiazepine e un abuso relativo ad altre sostanze. In questo secondo caso infatti l'abuso non è diretto verso le benzodiazepine utilizzate a scopo terapeutico ma verso altre sostanze (alcool, droghe) e l'utilizzo eccessivo di benzodiazepine riflette un abuso generico di diverse sostanze in cui il soggetto esagera l'assunzione.

Iperdosaggio e intossicazione

Si manifesta con:

profondo torpore;
astenia accentuata;
raramente coma.

Il sovradosaggio delle benzodiazepine, in particolare se combinate con alcool possono portare anche al coma, ma nel complesso questa interazione non causa severe disfunzioni metaboliche per cui di solito vi è una prognosi positiva. Nel caso di sovradosaggio si manifestano i tipici segni di un uso eccessivo del farmaco come sonnolenza, ipocinesia, eccessiva sedazione. Il sovradosaggio quasi mai è mortale, tranne nei casi pediatrici e nei soggetti anziani oppure quando vi è una forte assunzione insieme ad alcol e/o barbiturici.

L'antidoto per tutte le benzodiazepine è il flumazenil (Anexate).

Interazioni

Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo possa essere inibito dalla cimetidina (farmaco antiulcera), dal disulfiram (usato per prevenire l'assunzione di alcool), dall'isoniazide (antitubercolare) e dai contraccettivi orali. Basse concentrazioni di antagonisti dei recettori alla adenosina (teofillina) sono in grado di antagonizzare gli effetti clinici delle benzodiazepine.

L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine. L'interazione con alcool può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato ad una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'encefalo è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando anossia, che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi aritmie cardiache, fino al collasso. Quando si devono assumere benzodiazepine è dunque assolutamente fondamentale bandire l'uso di alcool.

Storia

Formula chimica di una molecola di clordiazepossido, la prima benzodiazepina. È stata commercializzata da Hoffmann-La Roche a partire dal 1960 con il marchio *Librium*.

La prima benzodiazepina, il clordiazepossido (Librium), è stata sintetizzata nel 1955 da Leo Sternbach mentre lavorava alla Hoffmann-La Roche sullo lo sviluppo di tranquillanti. Le proprietà farmacologiche dei composti inizialmente preparati, tuttavia, furono deludenti e Sternbach abbandonò il progetto. Due anni dopo, nell'aprile del 1957, il collega Earl Reeder notò un composto "piacevolmente cristallino" lasciato dal progetto interrotto mentre eseguiva una pulizia del laboratorio. Questo composto, più tardi chiamato clordiazepossido, non fu testato nel 1955 per via dell'atttenzione posta da Sternbach su altre questioni. In attesa che i risultati farmacologici fossero negativi e sperando di pubblicare i risultati correlati alla chimica, i ricercatori iniziarono una serie di test standard sugli animali. Il composto mostrò forti effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti. Questi impressionanti risultati clinici portarono, nel 1960, ad una rapida commercializzazione in tutto il mondo con il marchio Librium. ^[51]^[52] A seguito del clordiazepossido, il diazepam fu commercializzato dalla Hoffmann-La Roche con il marchio Valium nel 1963, e per un po' i due furono i farmaci con maggior successo commerciale. L'introduzione delle benzodiazepine ha portato ad una diminuzione della prescrizione di barbiturici e nel 1970 avevano in gran parte sostituito i vecchi farmaci per gli usi sedativi e ipnotici.^[53]

Il nuovo gruppo di farmaci fu inizialmente accolto con ottimismo dai professionisti sanitari ma a poco a poco sorsero alcune preoccupazioni; in particolare, il rischio di dipendenza divenne evidente nel 1980. Le benzodiazepine hanno una storia unica, a loro si deve la più grande class action mai tentata contro i produttori farmaceutici nel Regno Unito, che coinvolse 14.000 pazienti e 1.800 studi legali e che sosteneva che le case farmaceutiche sapessero della potenziale dipendenza, ma volutamente non divulgarono queste informazioni dai medici. Allo stesso tempo, 117 medici di medicina generale e 50 autorità sanitarie furono citate in giudizio dai pazienti per i danni dovuti ali effetti nocivi della dipendenza e dalla sospensione. Questo ha portato alcuni medici a richiedere un modulo di consenso firmato dai loro pazienti e di raccomandare che tutti i pazienti siano adeguatamente avvertiti dei rischi di dipendenza e sospensione prima di iniziare il trattamento con le benzodiazepine.^[54] Il processo non raggiunse mai un verdetto; il patrocinio gratuito fu ritirato e vi erano accuse che i consulenti psichiatrici e i periti potessero avere un conflitto di interessi. Questo contenzioso ha portato a cambiamenti nella legislazione britannica, rendendo le azioni legali collettive più difficili.^[55]

Anche se sono stati introdotti antidepressivi con proprietà ansiolitiche e vi è una crescente consapevolezza degli effetti negativi delle benzodiazepine, le prescrizioni per il sollievo dall'ansia a breve termine non sono diminuite di molto.^[56] Per il trattamento dell'insonnia, le benzodiazepine sono ora meno popolari delle nonbenzodiazepine, che comprendono lo zolpidem, lo zaleplon e l'eszopiclone.^[57] Le nonbenzodiazepine sono molecolarmente distinte, ma ciò nonostante, lavorano sugli stessi recettori delle benzodiazepine e producono effetti sedativi simili.^[58]

Uso ricreativo

Le benzodiazepine sono considerate tra le principali sostanze d'abuso^[59] anche se quasi esclusivamente da parte di chi già fa uso di altre droghe. A livello internazionale esse sono classificate come farmaci della tabella IV, a parte il flunitrazepam che è nella tabella III, ai sensi della convenzione sulle sostanze psicotrope.^[59] Vi sono, tuttavia, alcune variazioni a seconda dei singoli paesi; per esempio, nel Regno Unito, il midazolam e il temazepam sono inseriti nella tabella III. La legge britannica prevede che il temazepam (ma non il midazolam) debba essere conservato sotto custodia. Questo requisito comporta che i farmacisti e i medici debbano conservarlo in armadi di sicurezza di acciaio a chiusura a doppia mandata e mantenere un registro scritto con inchiostro.^[60]^[61] L'abuso di benzodiazepine varia da occasionali assunzioni a grandi dosi ad un utilizzo cronico e compulsivo a dosi elevate.^[62]

Le benzodiazepine sono usate sia a scopo ricreativo sia da tossicodipendenti problematici. La mortalità è più elevata tra chi abusa di più sostanze, compreso l'alcol.^[63] La dipendenza e la tolleranza, spesso accoppiate con un escalation nel dosaggi, alle benzodiazepine possono svilupparsi rapidamente tra i tossicodipendenti; una sindrome da astinenza può apparire dopo appena tre settimane di uso continuo. L'uso a lungo termine potenzialmente può causare sia dipendenza fisica e psicologica e gravi sintomi di astinenza, come la depressione, l'ansia (spesso fino ad attacchi di panico) e agorafobia.^[9] Le benzodiazepine, e in particolare il temazepam, sono a volte utilizzate per via endovenosa che, se fatto in modo errato o in modo non sterile, può comportare complicazioni mediche, tra cui ascessi, cellulite, tromboflebite, puntura arteriosa, trombosi venosa profonda e cancrena. La condivisione di siringhe ed aghi per questo scopo porta anche la possibilità di trasmissione di epatite, HIV e altre malattie. Quando viene stabilita uan dipendenza, solitamente un medico consiglia al paziente di converitre l'uso della benzodiazepina con una dose equivalente di diazepam, prima di iniziare un programma di progressiva riduzione.^[64]

Le benzodiazepine a volte sono utilizzate per scopi criminali, cercando di inibire una vittima utilizzandola come droga da stupro o per rapina.^[65]

Nel complesso, dai dati raccolti risulta che il temazepam sia la benzodiazepina più pericolosa per l'assuefazione psicologica (dipendenza). L'abuso temazepam ha raggiunto proporzioni epidemiche in alcune parti del mondo, in particolare in Europa e in Australia e in molti paesi del sudest asiatico. Ciò ha portato le autorità di diversi paesi a inserire il temazepam in uno status giuridico più restrittivo. Alcuni paesi, come la Svezia, lo hanno vietato a titolo definitivo.^[66] Il temazepam possiede anche alcune proprietà farmacocinetiche di assorbimento, distribuzione, eliminazione e clearance che lo rendono più suscettibile all'abuso rispetto a molte altre benzodiazepine.^[67]^[68]

Uso veterinario

Le benzodiazepine sono utilizzati nella pratica veterinaria nel trattamento di vari disturbi e condizioni. Come negli esseri umani, sono utilizzati nel trattamento di prima linea di convulsioni, stato epilettico, tetano e come terapia di mantenimento dell'epilessia (in particolare, nei gatti). ^[69]^[70]^[71] Esse sono ampiamente utilizzati in piccoli e grandi animali (compresi i cavalli, suini, bovini e animali esotici e selvatici) per i loro effetti ansiolitici e sedativi, come pre-medicazione prima dell'intervento chirurgico, per l'induzione dell'anestesia e in aggiunta ad essa.^[69]^[72]

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 Le benzodiazepine hanno sostituito in buona parte l'uso dei [[barbiturici]], vista la loro minore quantità di [[effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]]. Esse, infatti, sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, mentre più problematico risulta l'uso a lungo termine per lo sviluppo della [[tolleranza]] e per il rischio d'instaurazione di una [[dipendenza]] fisica e psichica con conseguente sindrome di astinenza.
+== Applicazioni cliniche ==
+{{WIP|Adert}}
+Due bottiglie di 10 ml etichettate Midazolam. La bottiglia a sinistra ha un'etichetta rossa e dice 1 mg / mL; quella a destra è in verde e dice 5 mg / mL. Entrambe le bottiglie sono di stampa molto bene.
+Midazolam 1 e 5 mg / mL iniezioni (US)
+Vedi anche: Lista delle benzodiazepine
+Le benzodiazepine possiedono proprietà [[sedative]], [[ipnotiche]], [[ansiolitici|ansiolitiche]], [[anticonvulsivanti]], rilassanti muscolari e [[amnestiche]],<ref name=ip2002>{{cite book |author=Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB |title=Integrated Pharmacology |edition=2nd |year=2002 |publisher=C.V. Mosby |isbn=978-0-7234-3221-0 }}</ref><ref name=pmid18175099>{{cite journal | author = Olkkola KT, Ahonen J | title = Midazolam and other benzodiazepines | journal = Handb Exp Pharmacol | volume = 182 | issue = 182 | pages = 335–60 | year = 2008 | pmid = 18175099 | doi = 10.1007/978-3-540-74806-9_16 | isbn = 978-3-540-72813-9 | series = Handbook of Experimental Pharmacology }}</ref> che risultano utili in una varietà di indicazioni, quali [[alcolismo|dipendenza da alcol]], [[convulsioni]], [[ansia]], [[panico]], agitazione e [[insonnia]]. Nella maggior parte dei casi vengono somministrate per [[per os|via orale]]; tuttavia, possono anche essere somministrate anche per [[fleboclisi|via endovenosa]], intramuscolare o rettale.<ref name="BNF_2009">{{cite book |title=[[British National Formulary]] (BNF 57) |author=Royal Pharmaceutical Society of Great Britain |publisher=BMJ Group and RPS Publishing |year=2009 |isbn=978-0-85369-845-6 }}</ref>{{rp|189|date=November 2012}} In generale, le benzodiazepine sono ben tollerate e sono farmaci, a breve termine, sicuri ed efficaci per una vasta serie di condizioni.<ref name=Perugi>{{cite journal | author = Perugi G, Frare F, Toni C | title = Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder | journal = CNS Drugs | volume = 21 | issue = 9 | pages = 741–64 | year = 2007 | pmid = 17696574 | doi = 10.2165/00023210-200721090-00004 }}</ref><ref name=Tesar>{{cite journal | author = Tesar GE | title = High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the U.S. experience | journal = J Clin Psychiatry | volume = 51 | issue = Suppl | pages = 4–10; discussion 50–3 | year = 1990 | pmid = 1970816 }}</ref> Vi è la possibilità di sviluppare [[tolleranza]] ai loro effetti e vi è anche il rischio di [[dipendenza]] e, a seguito di una brusca interruzione, può verificarsi una [[sindrome da astinenza]]. Questi fattori, combinati con altri possibili effetti secondari possono comportare, dopo un uso prolungato, effetti psicomotori, cognitivi o deficit di memoria.<ref>{{cite journal | author = Faught E | title = Treatment of refractory primary generalized epilepsy | journal = Rev Neurol Dis | volume = 1 | issue = Suppl 1 | pages = S34–43 | year = 2004 | pmid = 16400293 }}</ref><ref>{{cite journal | author = Allgulander C, Bandelow B, Hollander E, Montgomery SA, Nutt DJ, Okasha A, Pollack MH, Stein DJ, Swinson RP | title = WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder | journal = CNS Spectr | volume = 8 | issue = Suppl 1 | pages = 53–61 | year = 2003 | pmid = 14767398 }}</ref> Gli effetti dell'uso a lungo termine o l'uso improprio comprendono la tendenza a causare o peggiorare i deficit cognitivi, la [[disturbo depressivo|depressione]] e l'[[ansia]].<ref name=tdamobd2004>{{cite journal | author = Ashton H | title = The diagnosis and management of benzodiazepine dependence | journal = Current Opinion in Psychiatry | volume = 18 | issue = 3 | pages = 249–55 | year = 2005 | pmid = 16639148 | doi = 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 | url = http://www.benzo.org.uk/amisc/ashdiag.pdf }}</ref><ref name=ohop/>
+=== Malattia da panico ===
+Per via della loro efficacia, della tollerabilità e della rapida insorgenza dell'azione ansiolitica, le benzodiazepine sono spesso utilizzate per il trattamento dell'[[ansia]] associata a disturbo di panico.<ref name="pmid15762816">{{cite journal | author = Stevens JC, Pollack MH | title = Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents | journal = Journal of Clinical Psychiatry | volume = 66 | issue = Suppl 2 | pages = 21–27 | year = 2005 | pmid = 15762816 | quote = The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability. }}</ref> Tuttavia, vi è un generale disaccordo tra gli di esperti per quanto riguarda il loro uso a lungo termine per il disturbo di panico. Le opinioni variano da quelli che sostengono che le benzodiazepine non sono efficaci su di un periodo lungo<ref name=cgftmamoa2004/> e che dovrebbero essere riservate ai casi resistenti al trattamento<ref>{{cite journal | author = Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ | title = World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders | journal = The World Journal of Biological Psychiatry | volume = 3 | issue = 4 | pages = 171–99 | date = October 2002 | pmid = 12516310 | doi = 10.3109/15622970209150621 | publisher = Informa Healthcare |last-author-amp=y}}</ref> a coloro che le ritengono efficaci come gli [[inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina]] (SSRI).<ref name=APA/>
+Le linee guida della ''[[American Psychiatric Association]]'' (APA)<ref name="APA">{{cite web |url=http://www.psychiatryonline.com/pracGuide/loadGuidelinePdf.aspx?file=PanicDisorder_2e_PracticeGuideline |format = PDF |title= APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition |author=Work Group on Panic Disorder |date=January 2009 |accessdate=July 12, 2009 }}</ref> affermano che, in generale, le benzodiazepine sono ben tollerate e il loro uso come trattamento iniziale per il disturbo di panico è fortemente sostenuto da numerosi studi clinici controllati. L'APA afferma che non vi sono prove sufficienti per raccomandare uno dei vari trattamenti di disturbo di panico rispetto ad un altro. La scelta del trattamento tra benzodiazepine, [[SSRI]], [[inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina]], [[antidepressivi triciclici]] e la [[psicoterapia]] dovrebbero essere basati sulla storia del paziente, sulla sua preferenza e altre caratteristiche individuali. Gli inibitori della ricaptazione della serotonina sono suscettibili di essere la migliore scelta della terapia farmacologica per molti pazienti con disturbo di panico, ma le benzodiazepine vengono spesso usate e alcuni studi suggeriscono che questi farmaci sono ancora utilizzati con maggiore frequenza rispetto agli SSRI. Un vantaggio delle benzodiazepine è che alleviano i sintomi dell'ansia molto più velocemente degli antidepressivi e quindi possono essere preferiti nei pazienti per i quali il controllo rapido dei [[sintomi]] è fondamentale. Tuttavia, questo vantaggio si controbilancia dalla possibilità di sviluppare dipendenza da benzodiazepine. L'APA, pertanto, sconsiglia le benzodiazepine per le persone con sintomi depressivi o una storia recente di abuso di sostanze. Anche se preoccupazioni riguardanti la tolleranza e la sospensione delle benzodiazepine sono state sollevate, non vi sono prove di un significativo aumento della dose nei pazienti che assumono benzodiazepine a lungo termine. Per molti pazienti le dosi stabili mantengono la loro efficacia nell'arco di diversi anni.<ref name=APA/>
+Le linee guida del ''[[National Institute for Health and Care Excellence]]'' (NICE) del [[Regno Unito]], ha effettuato una revisione sistematica con metodologia differente e sono giunte ad una conclusione diversa, mettendo in discussione l'accuratezza degli studi che non erano controllati con [[placebo]]. E, sulla base dei risultati, non è consigliabile l'uso delle benzodiazepine oltre due-quattro settimane, come la tolleranza e la dipendenza fisica si sviluppano rapidamente, con i sintomi di astinenza tra cui ansia di rimbalzo che si verifica dopo sei settimane o più di utilizzo.<ref name=cgftmamoa2004>{{cite web |author=McIntosh A, Cohen A, Turnbull N |title=Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg022fullguideline.pdf |publisher=National Collaborating Centre for Primary Care |year=2004 |accessdate=2009-06-16 |display-authors=etal}}</ref><ref>{{cite web |author=Barbui C, Cipriani A |title=Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder |url=http://who.int/selection_medicines/committees/expert/17/application/Section24_GAD.pdf |publisher=WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health |year=2009 |accessdate=2009-06-23 }}</ref> Tuttavia, le benzodiazepine continuano ad essere prescritte per il trattamento a lungo termine dei disturbi d'ansia, anche se gli antidepressivi specifici e terapie psicologiche sono raccomandati come trattamenti di prima linea con la possibilità di utilizzare il [[pregabalin]], un [[farmaco anticonvulsivante]], come trattaemnto di seconda o terza linea e adatto per l'uso a lungo termine.<ref>{{cite journal | author = Cloos JM, Ferreira V | title = Current use of benzodiazepines in anxiety disorders | journal = Current Opinion in Psychiatry | volume = 22 | issue = 1 | pages = 90–95 | year = 2009 | pmid = 19122540 | doi = 10.1097/YCO.0b013e32831a473d }}</ref> NICE ha dichiarato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine per il disturbo di panico con o senza [[agorafobia]] è un'indicazione senza autorizzazione, non hanno efficacia a lungo termine e di conseguenza non sono raccomandate dalle linee guida. Terapie psicologiche come la [[terapia cognitivo-comportamentale]], sono invece raccomandate come terapia di prima linea per il disturbo di panico; le benzodiazepine hanno dimostrato di interferire con i guadagni terapeutici di queste terapie.<ref name=cgftmamoa2004 />
+Le benzodiazepine sono generalmente somministrati per via orale; tuttavia, molto occasionalmente il [[lorazepam]] o il [[diazepam]] possono essere somministrati per [[fleboclisi|via endovenosa]] per il trattamento di attacchi di panico acuti.<ref name="BNF_2009"/>
+=== Disturbo d'ansia generalizzato ===
+Le benzodiazepine vantano una più che buona efficacia nella gestione a breve termine del [[disturbo d'ansia generalizzato]] (DAG), ma non hanno dimostrato di essere efficaci anche nel produrre un miglioramento globale a lungo termine.<ref name="pmid17881433">{{cite journal | author = Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C | title = Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials | journal = J. Psychopharmacol. (Oxford) | volume = 21 | issue = 7 | pages = 774–82 | date = September 2007 | pmid = 17881433 | doi = 10.1177/0269881107077355 }}</ref> Secondo il ''[[National Institute for Health and Care Excellence]]'' (NICE), le benzodiazepine possono essere utilizzate nella gestione immediata del DAG, se necessarie. Tuttavia, esse non dovrebbero generalmente essere somministrate per più di 2-4 settimane. Gli unici farmaci consigliabili per la terapia a lungo termine sono gli [[antidepressivi]].<ref name=NICECG022>{{cite web |title=Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care |pages=23–25| url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG022NICEguidelineamended.pdf |publisher=National Institute for Health and Clinical Excellence |year=2007 |accessdate=2009-08-08 }}</ref>
+Allo stesso modo, la ''Canadian Psychiatric Association'' (CPA) raccomanda le benzodiazepine come [[alprazolam]], [[bromazepam]], [[lorazepam]] e [[diazepam]] solo come un approccio di seconda linea, se il trattamento con due diversi antidepressivi non ha avuto successo. Anche se sono farmaci di seconda linea, le benzodiazepine possono essere utilizzate per un tempo limitato per alleviare un grave episodio di ansia e agitazione. Gli orientamenti della CPA fanno notare che dopo 4-6 settimane l'effetto delle benzodiazepine può diminuire al livello del [[placebo]] e che esse sono meno efficaci degli antidepressivi per alleviare preoccupazione rimuginative, il sintomo principale del disturbo d'ansia generalizzato. Tuttavia, in alcuni casi, un trattamento prolungato con le benzodiazepine, in aggiunta ad un antidepressivo, può essere giustificato.<ref name="pmid16933543">{{cite journal | author = Canadian Psychiatric Association | title = Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders | journal = Can J Psychiatry | volume = 51 | issue = 8 Suppl 2 | pages = 51S–55S | date = July 2006 | pmid = 16933543 | url = http://publications.cpa-apc.org/media.php?mid=440 | type =  PDF | accessdate = 2009-08-08 }}</ref>
+Nel 2015 revisione ha trovato un effetto maggiore con i farmaci rispetto alla terapia della parola.<ref name=Band2015/> I farmaci che portano ad un beneficio includono gli [[inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina]], le benzodiazepine e gli [[inibitori della ricaptazione della serotonina]].<ref name=Band2015>{{cite journal|last1=Bandelow|first1=B|last2=Reitt|first2=M|last3=Röver|first3=C|last4=Michaelis|first4=S|last5=Görlich|first5=Y|last6=Wedekind|first6=D|title=Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis.|journal=International clinical psychopharmacology|date=July 2015|volume=30|issue=4|pages=183–92|pmid=25932596|doi=10.1097/yic.0000000000000078}}</ref>
+=== Insonnia ===
+[[File:Normison.jpg|thumb|[[Temazepam]] (Normison) 10 mg tablets]]
+Le benzodiazepine possono essere utili nel trattamento a breve termine dell'[[insonnia]]. L'uso per oltre 2-4 settimane non è raccomandato a causa del rischio di dipendenza. Si preferisce dunque che siano prese ad intermittenza e alla dose minima efficace. Le benzodiazepine migliorano i problemi legati al sonno riducendo il tempo da trascorrere a letto prima di addormentarsi, prolungando il tempo di sonno e, in generale, riducendo lo stato di veglia.<ref name=nice-hypnotics>{{cite web |title=Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/TA077fullguidance.pdf |publisher=National Institute for Clinical Excellence |date=April 2004|accessdate=2009-07-26}}</ref><ref name="pmid17853625">{{cite journal | author = Ramakrishnan K, Scheid DC | title = Treatment options for insomnia | journal = [[American Family Physician]] | volume = 76 | issue = 4 | pages = 517–26 | date = August 2007 | pmid = 17853625 | url = http://www.aafp.org/afp/2007/0815/p517.html }}</ref>
+Tuttavia, vi è un peggioramento della qualità del sonno, aumentando il sonno profondo e diminuendo il sonno leggero. Altri svantaggi possibili degli ipnotici, tra cui le benzodiazepine, sono la tolleranza ai loro effetti, l'insonnia di rimbalzo e la riduzione del [[sonno ad onde lente]] e, a seguito della sospensione, un periodo caratterizzato da insonnia, ansia e agitazione.<ref name="handbook_of_integrative">{{Cite book | last1 = D. Maiuro PhD | first1 = Roland | title = Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research | date = 13 December 2009 | publisher = Springer Publishing Company | url = http://books.google.com/?id=4Tkdm1vRFbUC | isbn = 0-8261-1094-0 | pages = 128–30 | name-list-format = vanc }}</ref><ref name="ahrq"/> L'elenco delle benzodiazepine approvate per il trattamento dell'insonnia è abbastanza simile tra la maggior parte dei paesi, ma che esse siano ufficialmente riconosciute come farmaci prescritti di prima linea per il trattamento dell' insonnia può variare distintamente da paese a paese.<ref name="pmid17853625"/> Le benzodiazepine ad azione prolungata, come il [[nitrazepam]] e il [[diazepam]] hanno effetti residui che possono persistere fino al giorno successivo e sono, in generale, non raccomandate.<ref name=nice-hypnotics/>
+Non è chiaro se i nuovi farmaci ipnotici non benzodiazepine (farmaci-Z) siano più efficaci delle benzodiazepine a breve durata d'azione. L'efficacia di questi due gruppi di farmaci è simile.<ref name=nice-hypnotics/><ref name="ahrq"/> Secondo la [[statunitense]] ''Agency for Healthcare Research and Quality'', il confronto indiretto indica che gli effetti collaterali delle benzodiazepine possono essere circa due volte più frequenti rispetto alle non benzodiazepine.<ref name="ahrq">{{cite web |author=Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M |title=Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125 | publisher = Agency for Healthcare Research and Quality |date=June 2005 |url=http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/insomnsum.pdf }}</ref> Alcuni esperti suggeriscono di utilizzare le non benzodiazepine preferenzialmente come trattamento di prima linea a lungo termine per l'insonnia.<ref name="pmid17853625"/> Tuttavia, il ''[[National Institute for Health and Care Excellence]]'' (NICE) non ha trovato alcuna prova convincente a favore dei farmaci-Z. La loro relazione ha sottolineato che i farmaci-Z a breve durata d'azione sono stati impropriamente confrontati in studi clinici con benzodiazepine a lunga azione. Non vi sono stati studi che confrontano i farmaci-Z a breve durata d'azione con dosi appropriate di benzodiazepine ad uguale durata d'azione. Sulla base di questo, il NICE consiglia di scegliere l'ipnotico basandosi sul costo e la preferenza del paziente.<ref name=nice-hypnotics/>
+Gli anziani non dovrebbero usare le benzodiazepine per il trattamento dell'insonnia, a meno che altri trattamenti non abbiano fallito.<ref name="AGSfive">{{Cite journal|author1 =  American Geriatrics Society |author1-link = American Geriatrics Society |title = Five Things Physicians and Patients Should Question |publisher = American Geriatrics Society |work = [[Choosing Wisely]]: an initiative of the [[ABIM Foundation]] |page = |url = http://www.choosingwisely.org/doctor-patient-lists/american-geriatrics-society/ |accessdate = August 1, 2013|postscript = <!-- Bot inserted parameter. Either remove it; or change its value to "." for the cite to end in a ".", as necessary. -->{{inconsistent citations}} }}, which cites
+*{{cite journal | author = Finkle WD, Der JS, Greenland S, Adams JL, Ridgeway G, Blaschke T, Wang Z, Dell RM, VanRiper KB | title = Risk of Fractures Requiring Hospitalization After an Initial Prescription for Zolpidem, Alprazolam, Lorazepam, or Diazepam in Older Adults | journal = Journal of the American Geriatrics Society | volume = 59 | issue = 10 | pages = 1883–1890 | year = 2011 | pmid = 22091502 | pmc =  | doi = 10.1111/j.1532-5415.2011.03591.x }}
+*{{cite journal | author = Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A | title = Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: A comparative review | journal = Drugs & aging | volume = 22 | issue = 9 | pages = 749–765 | year = 2005 | pmid = 16156679 | doi = 10.2165/00002512-200522090-00004 }}
+*{{cite journal | title = American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults | journal = Journal of the American Geriatrics Society | volume = 60 | issue = 4 | pages = 616–631 | year = 2012 | pmid = 22376048 | pmc = 3571677 | doi = 10.1111/j.1532-5415.2012.03923.x }}</ref> Quando le benzodiazepine vengono prescritte, i pazienti, i loro assistenti e il proprio medico dovrebbe discutere sull'aumento del rischio dei danni, compresa la possibilità che vi può essere un aumento delle cadute e conseguenti [[frattura (medicina)|fratture]] dell'[[anca]] per tutti i pazienti più anziani.<ref name="AGSfive"/>
+=== Epilessia ===
+Prolungate [[epilessia|crisi epilettiche]] [[convulsioni|convulsive]] sono una emergenza medica che di solito può essere trattata efficacemente con la somministrazione di benzodiazepine ad azione rapida, che sono potenti [[anticonvulsivanti]]. In ambiente ospedaliero, il [[clonazepam]] per [[fleboclisi|via endovenosa]], il [[lorazepam]] e il [[diazepam]] sono scelte di prima linea, il clonazepam è vantaggioso per la sua forte e potente azione anticonvulsivante, il diazepam per la sua rapidità e il lorazepam per la sua durata d'azione. In ambito domiciliare, la somministrazione endovenosa non è pratica e possono essere utilizzati il diazepam per via rettale o (più recentemente) il [[midazolam]] ''[[per os]]'', con una preferenza per quest'ultimo in quanto la gestione è più facile e socialmente più accettabile.<ref name=SIGN70>{{cite web |url=http://sign.ac.uk/pdf/sign70.pdf |title=Diagnosis and management of epilepsy in adults |accessdate=2009-06-05 |author=Scottish Intercollegiate Guidelines Network |year=2005 |pages=17–9 }}</ref><ref name=NICECG020>{{cite book |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline.pdf |title=Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care |accessdate=2009-06-02 |author=Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R |date=October 2004 |publisher=Royal College of General Practitioners |pages=61, 64–65 | location = London }}</ref>
+Quando le benzodiazepine sono state introdotte, esse furono adottate con entusiasmo per il trattamento di tutte le forme di epilessia. Tuttavia, la sonnolenza e la tolleranza diventano problemi con l'uso continuato e ad oggi, 2015, non sono più considerate come scelte di prima linea per la terapia dell'epilessia a lungo termine.<ref name="pmid19298435">{{cite journal | author = Shorvon SD | title = Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959–2009 | journal = Epilepsia | volume = 50 | issue = Suppl 3 | pages = 93–130 | date = March 2009 | pmid = 19298435 | doi = 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x }}</ref> Il [[clobazam]] è ampiamente utilizzato dalle cliniche specializzate nel trattamento dell'epilessia specializzate in tutto il mondo e in particolare è popolare in [[Olanda]], [[Belgio]] e [[Francia]].<ref name="pmid19298435"/> Nel 2011 è stato approvato per l'uso anche negli [[Stati Uniti]]. Nel [[Regno Unito]], sia il clobazam e clonazepam sono scelte di seconda linea per il trattamento di molte forme epilettiche.<ref name=NICECG020b>{{cite web |url=http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG020fullguideline_appendixB.pdf |title=Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care (Appendix B) |accessdate=2009-06-02 |author=Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R |date=October 2004 |publisher=Royal College of General Practitioners |page=432 | location = London }}</ref> Il clobazam risulta anche utile per la prevenzione a breve termine di [[convulsione|attacchi convulsivi]] e nell'[[epilessia catameniale]].<ref name="pmid19298435"/> Dopo un utilizzo prolungato per l'epilessia la sospensione richiede un ulteriore cautela a causa dei rischi di crisi di ritonro. Pertanto, la dose deve essere lentamente diminuita per un periodo anche superiore ai sei mesi.<ref name=NICECG020/>
+=== Astinenza da alcol ===
+Il [[clordiazepossido]] è la benzodiazepina più comunemente usata per la [[disintossicazione]],<ref name="pmid9270461">{{cite journal | author = Ashworth M, Gerada C | title = ABC of mental health. Addiction and dependence—II: Alcohol | journal = [[BMJ]] | volume = 315 | issue = 7104 | pages = 358–60 | year = 1997 | pmid = 9270461 | pmc = 2127236 | doi = 10.1136/bmj.315.7104.358 }}</ref> ma anche il [[diazepam]] può essere utilizzato in alternativa. Entrambi sono utilizzati nella disintossicazione di individui che comunque fortemente motivati a smettere di bere e vengono prescritte per un breve periodo di tempo al fine di ridurre i rischi di incorrere nella tolleranza e dipendenza al farmaco stesso.<ref name="BNF_2009"/>{{rp|275|date=November 2012}} Le benzodiazepine, associate ad un metodo a più lunga durata, sono in grado di rendere la disintossicazione più tollerabile e meno frequente il presentarsi di una pericolosa (e potenzialmente letale) sindrome da astinenza alcol. D'altra parte, la breve durata dell'azione delle benzodiazepine può portare a sviluppare una recidiva delle crisi e quindi non sono raccomandate per la disintossicazione in ambiente ambulatoriale. L'oxazepam e il lorazepam sono spesso usati nei pazienti a rischio di accumulo del farmaco, in particolare, negli anziani e quelli con [[cirrosi epatica]], perché essi sono [[metabolismo|metabolizzati]] in modo diverso dalle altre benzodiazepine, ovvero attraverso la [[glucuronidazione]].<ref>{{cite journal | author = Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R | title = Managing alcohol withdrawal in the elderly | journal = Drugs Aging | volume = 14 | issue = 6 | pages = 409–25 | year = 1999 | pmid = 10408740 | doi = 10.2165/00002512-199914060-00002 }}</ref><ref>{{cite journal | author = Prater CD, Miller KE, Zylstra RG | title = Outpatient detoxification of the addicted or alcoholic patient | journal = [[American Family Physician]] | volume = 60 | issue = 4 | pages = 1175–83 | date = September 1999 | pmid = 10507746 | url = http://www.aafp.org/afp/990915ap/1175.html }}</ref>
+Le benzodiazepine sono la prima scelta nella gestione della sindrome da astinenza da alcol, in particolare, per la prevenzione e il trattamento delle complicanze più pericolose, come le convulsioni e il ''[[delirium tremens]]''.<ref>{{cite journal | author = Ebell MH | title = Benzodiazepines for alcohol withdrawal | journal = [[American Family Physician]] | volume = 73 | issue = 7 | page = 1191 | date = April 2006 | pmid = 16623205 | url = http://www.aafp.org/afp/2006/0401/p1191.html }}</ref> Il [[lorazepam]] è l'unica benzodiazepina con prevedibile assorbimento intramuscolare ed è la più efficace nel prevenire e controllare le crisi acute.<ref>{{cite journal | author = Peppers MP | title = Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease | journal = Pharmacotherapy | volume = 16 | issue = 1 | pages = 49–57 | year = 1996 | pmid = 8700792 }}</ref>
+=== Ansia ===
+Talvolta le benzodiazepine sono utilizzate per il trattamento dell'[[ansia]] acuta, in quanto sono in grado di portare un sollievo rapido e marcato dei [[sintomo|sintomi]] nella maggior parte degli individui;<ref name=cgftmamoa2004/> tuttavia, non sono raccomandate per un periodo maggiore di 2-4 settimane a causa dei rischi di tolleranza e dipendenza e per una evidente mancanza di efficacia a lungo termine. Come per l'[[insonnia]], possono essere utilizzati anche su base irregolare o "al bisogno", come nei casi in cui l'ansia appare peggiore. Rispetto ad altri trattamenti farmacologici, le benzodiazepine hanno due volte più probabilità di condurre ad una ricaduta nella malattia di base dopo l'interruzione. Terapie psicologiche e altre terapie farmacologiche sono raccomandate per il trattamento a lungo termine del disturbo d'ansia generalizzato. Gli [[antidepressivi]] hanno tassi di remissione più elevati e sono, in generale, sicuri ed efficaci nel breve e lungo termine.<ref name=cgftmamoa2004/>
+=== Altre indicazioni ===
+Le benzodiazepine sono spesso prescritte per una vasta gamma di condizioni:
+* Possono essere molto utili in [[terapia intensiva]] per [[sedazione|sedare]] i pazienti sottoposti a [[ventilazione meccanica]] o per quelli in condizioni di estrema difficoltà. In questa occasione deve essere osservata una particolare attenzione in quanto possono verificarsi occasionali depressioni respiratorie e si raccomanda che siano facilmente disponibili trattamenti per l'overdose da benzodiazepine.<ref>{{cite journal | author = Devlin JW, Roberts RJ | title = Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids | journal = Crit Care Clin | volume = 25 | issue = 3 | pages = 431–49, vii | date = July 2009 | pmid = 19576523 | doi = 10.1016/j.ccc.2009.03.003 }}</ref>
+* Le benzodiazepine sono efficaci se somministrate un paio di ore prima di un [[intervento chirurgico]] per alleviare l'ansia. Esse producono anche amnesia, che può essere utile per far dimenticare la procedura.<ref name="Broscheit-2008">{{cite journal | author = Broscheit J, Kranke P | title = [The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs] | journal = Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther | volume = 43 | issue = 2 | pages = 134–43 | date = February 2008 | pmid = 18293248 | doi = 10.1055/s-2008-1060547 }}</ref> Esse sono utilizzati anche nei pazienti con [[fobia dentale]], nonché in alcune procedure oftalmiche come la [[chirurgia refrattiva]]; anche se tale uso è controverso ed è consigliato solo per coloro che sono molto in ansia.<ref>{{cite journal | author = Berthold C | title = Enteral sedation: safety, efficacy, and controversy | journal = Compend Contin Educ Dent | volume = 28 | issue = 5 | pages = 264–71; quiz 272, 282 | date = May 2007 | pmid = 17607891 }}</ref> Il [[midazolam]] è il più comunemente utilizzato per questo uso per via delle sue forti azioni sedative e il veloce tempo di recupero, così come la sua [[solubilità]] in acqua, il che riduce il dolore a seguito dell'iniezione. Anche il diazepam e lil orazepam sono a volte utilizzati. Il lorazepam ha proprietà particolarmente spiccate di amnesia.<ref name="BNF_2009"/>{{rp|693|date=November 2012}}
+* Le benzodiazepine sono ben note per le loro forti proprietà [[miorilassanti]] e possono essere utili nel trattamento degli [[spasmo|spasmi]] muscolari,<ref name="BNF_2009"/>{{rp|577–578|date=November 2012}} sebbene per questo scopo si sviluppa ben presto una certa tolleranza.<ref name=tdamobd2004 /> Il [[baclofene]]<ref>{{cite journal | author = Mañon-Espaillat R, Mandel S | title = Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases | journal = Clin Podiatr Med Surg | volume = 16 | issue = 1 | pages = 67–79 | year = 1999 | pmid = 9929772 }}</ref> o la [[tizanidina]] sono talvolta utilizzati come alternativa alle benzodiazepine. La tizanidina si è dimostrata avere una tollerabilità superiore rispetto al diazepam e al baclofene.<ref name="Kamen-2008">{{cite journal | author = Kamen L, Henney HR, Runyan JD | title = A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury | journal = Curr Med Res Opin | volume = 24 | issue = 2 | pages = 425–39 | date = February 2008 | pmid = 18167175 | doi = 10.1185/030079908X261113 }}</ref>
+* Le benzodiazepine sono anche usate per trattare gli [[attacco di panico|attacchi di panico]] causati da intossicazione da [[allucinogeno]].<ref>{{cite book |author=Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT |title=Oxford Handbook of Accident and Emergency Medicine |edition=2nd |year=2005 |publisher=Oxford University Press |isbn=978-0-19-852623-0 |pages=173–208 |chapter=Poisoning }}</ref> Le benzodiazepine vengono usate per calmare l'individuo in uno stato di agitazione acuta e possono, se necessario, essere somministrate tramite una iniezione intramuscolare.<ref>{{cite journal | author = Zimbroff DL | title = Pharmacological control of acute agitation: focus on intramuscular preparations | journal = CNS Drugs | volume = 22 | issue = 3 | pages = 199–212 | year = 2008 | pmid = 18278976 | doi = 10.2165/00023210-200822030-00002 }}</ref> Talvolta, possone essere efficaci nel trattamento a breve termine delle emergenze psichiatriche, come la [[psicosi acuta]] nei pazienti con [[schiizofrenia]] o [[mania]], comportando una rapida tranquillizzazione e sedazione fino a quando gli effetti del [[litio]] o dei [[neurolettico|neurolettici]] (antipsicotici) abbiano effetto. Il lorazepam è più comunemente usato, ma il clonazepam è talvolta prescritto per la psicosi acuta o la mania;<ref>{{cite journal | author = Curtin F, Schulz P | title = Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis | journal = J Affect Disord | volume = 78 | issue = 3 | pages = 201–8 | year = 2004 | pmid = 15013244 | doi = 10.1016/S0165-0327(02)00317-8 }}</ref><ref>{{cite journal | author = Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D | title = Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis | journal = Cochrane Database of Systematic Reviews | issue = 4 | pages = CD003079 | year = 2005 | pmid = 16235313 | doi = 10.1002/14651858.CD003079.pub2 | editor1-last = Gillies | editor1-first = Donna }}</ref> il loro uso a lungo termine non è raccomandato a causa del rischio di sviluppare dipendenza.<ref name="BNF_2009"/>{{rp|204|date=November 2012}}
+* Il [[clonazepam]], una benzodiazepina, è usato per trattare molte forme di [[parasonnia]].<ref>{{cite journal | author = Schenck CH, Arnulf I, Mahowald MW | title = Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences | journal = Sleep | volume = 30 | issue = 6 | pages = 683–702 | date = June 2007 | pmid = 17580590 | pmc = 1978350 | doi =  }}</ref> Essa trova impiegno anche come trattamento di terza linea per la [[sindrome delle gambe senza riposo]] essendo ancora in fase di sperimentazione.<ref>{{cite journal | author = Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI) | title = Síndrome das pernas inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros | language = Portuguese | journal = Arq. Neuro-Psiquiatr. | volume = 65 | issue = 3a | pages = 721–7 | date = September 2007 | pmid = 17876423 | doi = 10.1590/S0004-282X2007000400035 | trans_title = Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts | issn = 0004-282X }}</ref><ref>{{cite journal | author = Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, Costa J, Stiasny-Kolster K, Sampaio C | title = Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice | journal = Mov Disord | volume = 23 | issue = 16 | pages = 2267–302 | date = December 2008 | pmid = 18925578 | doi = 10.1002/mds.22254 | url = http://www.movementdisorders.org/publications/ebm_reviews/treatmentofrls.pdf }}</ref>
+* Le benzodiazepine sono a volte utilizzate nei casi di [[disturbo ossessivo-compulsivo]], anche se generalmente si ritiene che siano inefficaci per questa indicazione anche se un piccolo studio ha rivelato qualche vantaggio.<ref>{{Cite book | title = The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology | date = May 6, 2009 | edition = Fourth | publisher = American Psychiatric Publishing | url = http://books.google.com/?id=Xx7iNGdV25IC&pg=PA470 | isbn = 978-1-58562-309-9 | page = 470 |editor1-first=Alan F. |editor1-last=Schatzberg |editor2-first=Charles B. |editor2-last=Nemeroff | name-list-format = vanc  }}</ref> Possono comunque essere considerate come opzione nei casi di resistenza al trattamento tradizionale.<ref>{{cite journal | author = Bandelow B | title = The medical treatment of obsessive-compulsive disorder and anxiety | journal = CNS Spectr | volume = 13 | issue = 9 Suppl 14 | pages = 37–46 | date = September 2008 | pmid = 18849910 }}</ref>
+* Gli antipsicotici sono generalmente un trattamento di prima linea per le forme di [[delirio]]; tuttavia, quando esso è causata da alcool o dalla sospensione di sedativi ipnotici, le benzodiazepine diventano un trattamento di prima linea.<ref name="Attard-2008">{{cite journal | author = Attard A, Ranjith G, Taylor D | title = Delirium and its treatment | journal = CNS Drugs | volume = 22 | issue = 8 | pages = 631–44 | date = August 2008 | pmid = 18601302 | doi = 10.2165/00023210-200822080-00002 }}</ref>
+* Vi è qualche evidenza che basse dosi di benzodiazepine riducono gli effetti avversi della [[terapia elettroconvulsiva]].<ref name="pmid22531198">{{cite journal | author = Gallegos J, Vaidya P, D'Agati D, Jayaram G, Nguyen T, Tripathi A, Trivedi JK, Reti IM | title = Decreasing adverse outcomes of unmodified electroconvulsive therapy: suggestions and possibilities | journal = J ECT | volume = 28 | issue = 2 | pages = 77–81 | date = June 2012 | pmid = 22531198 | doi = 10.1097/YCT.0b013e3182359314 | url =  }}</ref>
 == Struttura chimica ==

V · D · M Benzodiazepine
1,4-Benzodiazepine	2-Oxoquazepam · 3-Idrossifenazepam · Alazepam · Bromazepam · BMS-906024 · Carfluzepato di etile · Camazepam · Carburazepam · Clordiazepossido · Cinazepam · Cinolazepam · Clonazepam · Cloniprazepam · Clorazepato · Ciprazepam · Delorazepam · Demoxepam · Desmetilflunitrazepam · Devazepide* · Diazepam · Diclazepam · Difludiazepam · Dirazepato di etile · Doxefazepam · Elfazepam · Fenazepam · Fletazepam · Flubromazepam · Fludiazepam · Flunitrazepam · Flurazepam · Flutemazepam · Flutoprazepam · Fosazepam · Gidazepam · Ketazolam · Iclazepam (Clazepam) · Irazepina · Loflazepato di etile · Lorazepam · Lormetazepam · Lufuradom* · Meclonazepam · Medazepam · Menitrazepam · Metaclazepam · Motrazepam · N-Desalchilflurazepam · Nifoxipam · Nimetazepam · Nitemazepam · Nitrazepam · Nitrazepato · Nordazepam · Nortetrazepam · Oxazepam · Pinazepam · Pivoxazepam · Prazepam · Proflazepam · Quazepam · QH-II-66 · Reclazepam · RO4491533* · Ro5-4082 · Ro5-4864* · SH-I-048A · Sulazepam · Temazepam · Tetrazepam · Tifluadom* · Timelotem* · Tolufazepam · Triflunordazepam · Tuclazepam · Uldazepam ·	Pillola
1,5-Benzodiazepine	Arfendazam · Clobazam · CP-1414S · Lofendazam · Triflubazam
2,3-Benzodiazepine	Girisopam · GYKI-52466 · GYKI-52895 · Nerisopam · Talampanel · Tofisopam
Triazolobenzodiazepine	Adinazolam · Alprazolam · Balovaptan* · Bromazolam · Clonazolam · Estazolam · Flualprazolam · Flubromazolam · Flunitrazolam · Nitrazolam · Fenazolam · Pirazolam · Rilmazolam (metabolita attivo di Rilmazafone) · Triazolam
Imidazobenzodiazepine	Bretazenil · Climazolam · EVT-201 · FG-8205 · Flumazenil · GL-II-73 · Imidazenil · Iomazenil · L-655,708 · Loprazolam · Midazolam · PWZ-029 · Remimazolam · Ro15-4513 · Ro48-6791 · Ro48-8684 · Ro4938581 · Sarmazenil · SH-053-R-CH3-2′F
Oxazolobenzodiazepine	Aloxazolam · Cloxazolam · Flutazolam · Mexazolam · Oxazolam
Tienodiazepine	Bentazepam · Clotiazepam
Tienotriazolodiazepine	Brotizolam · Ciclotizolam · Descloroetizolam · Etizolam · Fluclotizolam · Israpafant* · JQ1* · Metizolam
Tienobenzodiazepine	Olanzapina · Telenzepina
Piridodiazepine	Lopirazepam
Piridotriazolodiazepine	Zapizolam
Pirazolodiazepine	Razobazam* · Ripazepam · Zolazepam · Zomebazam · Zometapina*
Pirrolodiazepine	Premazepam
Tetraidroisochinobenzodiazepine	Clazolam
Pirrolobenzodiazepine	Antramicina · Sibiromicina · Tomaimicina
Precursori di Benzodiazepine	Alprazolam triazolobenzofenone · Avizafone · Rilmazafone
* profilo di attività atipico (non ligandi del recettore GABA_A)