Sclerosi multipla: differenze tra le versioni

Sclerosi multipla
	Reperto istologico, colorazione per il CD68 che evidenza la presenza di macrofagi (cellule marroni) nel contesto del tessuto nervoso.
Specialità	neurologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM	340
ICD-10	G35
OMIM	612594, 612596 e 612595
MeSH	D009103
MedlinePlus	000737
eMedicine	1146199, 1214270 e 342254
GeneReviews	Panoramica
Sinonimi
	Sclerosi a placche; Sclerosi disseminata; Polisclerosi
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La sclerosi multipla (SM), chiamata anche sclerosi a placche, sclerosi disseminata o polisclerosi, è una malattia autoimmune cronica demielinizzante, che colpisce il sistema nervoso centrale causando un ampio spettro di segni e sintomi.^[1] La malattia ha una prevalenza che varia tra i 2 e 150 casi per 100 000 individui.^[2] È stata descritta per la prima volta da Jean-Martin Charcot nel 1868.^[3]

La sclerosi multipla colpisce le cellule nervose rendendo difficoltosa la comunicazione tra cervello e midollo spinale. Le cellule nervose trasmettono i segnali elettrici, definiti potenziale d'azione, attraverso lunghe fibre chiamate assoni, i quali sono ricoperti da una sostanza isolante, la guaina mielinica. Nella malattia, le difese immunitarie del paziente attaccano e danneggiano questa guaina. Quando ciò accade, gli assoni non sono più in grado di trasmettere efficacemente i segnali.^[4] Il nome sclerosi multipla deriva dalle cicatrici (sclerosi, meglio note come placche o lesioni) che si formano nella materia bianca del midollo spinale e del cervello.^[3] Anche se il meccanismo con cui la malattia si manifesta è stato ben compreso, l'esatta eziologia è ancora sconosciuta. Le diverse teorie propongono cause sia genetiche, sia infettive; inoltre sono state evidenziate delle correlazioni con fattori di rischio ambientali.^[4]^[5]

La malattia può manifestarsi con una vastissima gamma di sintomi neurologici e può progredire fino alla disabilità fisica e cognitiva.^[4] La sclerosi multipla può assumere varie forme, tra cui quelle recidivanti e quelle progressive.^[6]

Al 2014, non esiste una cura nota. Alcuni trattamenti farmacologici sono disponibili per evitare nuovi attacchi e prevenire le disabilità.^[4] La prognosi è difficile da prevedere e dipende da molti fattori,^[7] mentre la speranza di vita è di circa da 5 a 10 anni inferiore a quella della popolazione sana.^[1]

Storia

Una delle prime descrizioni cliniche della sclerosi multipla è attribuita a William MacKenzie (1791-1868), un oculista scozzese. MacKenzie, nel 1840, documentò il caso di un ragazzo di 23 anni che, dopo aver accusato dei disturbi alla vista fu ricoverato al St Bartholomew's Hospital di Londra a causa di una paralisi progressiva. Durante il ricovero, il giovane paziente soffrì di disartria e incontinenza urinaria. Secondo gli appunti di MacKenzie, la maggior parte dei sintomi scomparvero dopo due mesi.^[8]

Nel 1868, il neurologo francese Jean-Martin Charcot (1825-1893) fu il primo a riconoscere la sclerosi multipla come un'entità nosologica a parte.^[9] Riassumendo i risultati dei precedenti studi e aggiungendo le sue osservazioni cliniche e patologiche, Charcot la denominò "malattia a placche sclerose". I tre segni della sclerosi multipla che identificò, oggi noti come triade di Charcot, sono: nistagmo, tremore intenzionale e parola scandita. Tuttavia questi non sono le uniche manifestazioni cliniche: Charcot osservò anche alcuni cambiamenti cognitivi, descrivendo nei suoi pazienti un "indebolimento marcato della memoria" e di "concetti che si formano lentamente".^[3]

Prima di Charcot, Robert Carswell (1793-1857), un professore inglese di patologia e Jean Cruveilhier (1791-1873), insegnante francese di anatomia patologica, avevano descritto e illustrato molti dei dettagli clinici della malattia, ma non la identificarono come una condizione a sé stante.^[9] In particolare, Carswell descrisse "una lesione notevole del midollo spinale accompagnata da atrofia".^[1] Grazie al microscopio, il patologo svizzero Georg Eduard Rindfleisch (1836-1908) osservò, nel 1863, che l'infiammazione associata alle lesioni si distribuisce attorno ai vasi sanguigni.^[10]^[11]

Dopo la descrizione di Charcot, Eugène Devic (1858-1930), Jozsef Balo (1895-1979), Paul Ferdinand Schilder (1886-1940) e Otto Marburg (1874-1948) descrissero le varianti particolari della malattia. Durante tutto il XX secolo vi fu un importante sviluppo di teorie circa la causa e la patogenesi della sclerosi multipla, mentre i trattamenti efficaci cominciarono a essere utilizzati a partire dagli anni novanta.^[1]

Casi storici

Vi sono diversi resoconti storici di persone che hanno vissuto antecedentemente alla prima descrizione di Charcot e che probabilmente soffrivano dalla condizione.

Alcune fonti storiche parlano di una giovane donna di nome Halldora, che viveva in Islanda verso la fine dell'XI secolo, che improvvisamente perse la vista e la mobilità, ma, dopo aver pregato i santi, guarì in sette giorni.^[12] Santa Liduina di Schiedam (1380-1433), una suora olandese, può essere considerata una delle prime pazienti in cui la malattia sia identificabile chiaramente. Dall'età di 16 anni fino alla sua morte avvenuta a 53, soffrì di dolori intermittenti, debolezza delle gambe e perdita della vista, sintomi tipici della sclerosi multipla.^[13] Entrambi i casi hanno portato all'ipotesi dell'esistenza di un "gene vichingo" per la diffusione della malattia.^[14]

Augusto Federico d'Este (1794-1848), figlio di Augusto Federico di Hannover e di Lady Augusta Murray e nipote di Giorgio III del Regno Unito, quasi certamente soffriva della malattia. D'Este ha lasciato un diario che descrive dettagliatamente i suoi 22 anni di convivenza con la patologia. Il racconto inizia nel 1822 e termina nel 1846. I suoi sintomi si manifestarono la prima volta a 28 anni con una improvvisa e transitoria perdita della vista (amaurosi fugace) dopo il funerale di un amico. Durante il decorso della malattia, sviluppò debolezza alle gambe, goffaggine nell'uso delle mani, intorpidimento, vertigini, disturbi della vescica e disfunzione erettile. Nel 1844, fu costretto ad usare una sedia a rotelle. Nonostante la sua malattia, continuò ad avere una visione ottimistica della vita.^[15]^[16]

Epidemiologia

La sclerosi multipla presenta una prevalenza che varia tra i 2 e 150 casi ogni 100 000 individui, a seconda del paese o della specifica popolazione.^[2] Si stima che la malattia colpisca circa tre milioni di persone nel mondo, mezzo milione in Europa e tra le 50 000 e le 58 000 in Italia; la regione italiana più colpita è la Sardegna.^[18]^[19] Uno studio ha evidenziato che, nei soli Stati Uniti d'America, vi siano stati da circa 250 000 a 350 000 casi di sclerosi multipla nel corso del 1990.^[20]

Studi epidemiologici basati sulle popolazioni e sulle aree geografiche sono stati molto utilizzati per approfondire le conoscenze sulla malattia^[21] e hanno portato alla proposta di diverse teorie eziologiche.^[5]^[21]^[22]^[23]

La sclerosi multipla esordisce solitamente negli adulti sulla trentina, ma può comparire anche nei bambini,^[1] sebbene il sottotipo primitivamente progressivo sia più comune nelle persone sulla cinquantina.^[24] Come per molte malattie autoimmuni, la condizione è più comune nel sesso femminile, con un rapporto di circa 3 a 1 rispetto ai maschi.^[1]^[25]^[26] Nei bambini, il rapporto di incidenza tra i sessi è maggiore,^[1] mentre negli individui con un'età superiore ai 50 anni, la malattia colpisce maschi e femmine in proporzioni quasi equivalenti.^[24]

Si è riscontrato un gradiente nord-sud nell'emisfero settentrionale e un gradiente sud-nord nell'emisfero meridionale. Le popolazioni che vivono vicino all'equatore vengono colpite con minor probabilità dalla sclerosi multipla.^[1]^[26] Per spiegare almeno in parte l'esistenza di questo gradiente, è stato proposto che il clima, la mancanza di luce solare e la ridotta assunzione di vitamina D, possano essere fattori responsabili della malattia.^[23] Tuttavia, vi sono importanti eccezioni a questo modello, con variazioni nei tassi di prevalenza riscontrati nel tempo^[1] e, in generale, questa tendenza potrebbe scomparire.^[26] Ciò indica che altri fattori, come l'ambiente o la genetica, devono essere presi in considerazione per spiegare l'origine della sclerosi multipla.^[1] Essa è, inoltre, più comune nelle regioni con popolazioni del nord Europa.^[1]

Diffusione in alcuni gruppi etnici

Nelle regioni in cui la malattia è comune, alcuni gruppi etnici sono comunque a basso rischio, tra cui i Sami, i turkmeni, gli amerindi, gli Hutteriti canadesi, gli africani e i Māori della Nuova Zelanda.^[27]

Eziologia

Molto probabilmente, la sclerosi multipla è causata da una combinazione di fattori genetici, ambientali e infettivi,^[1] ed eventualmente da altri fattori come alcune patologie vascolari.^[28]^[29] Studi epidemiologici della malattia hanno fornito indicazioni sulle possibili cause. Le teorie cercano di combinare i dati noti in spiegazioni plausibili, ma nessuna di queste si è rivelata definitiva.^[30]

Genetica

Regione HLA del cromosoma 6. Mutazioni in questa zona aumentano la probabilità di insorgenza della sclerosi multipla.

La sclerosi multipla non è considerata una malattia ereditaria. Tuttavia, una serie di variazioni genetiche hanno dimostrato la capacità di aumentare il rischio di sviluppare la malattia.^[31] Esiste una certa relazione tra il rischio di contrarre la malattia e l'appartenenza ad un gruppo etnico.

Il rischio risulta più elevato nei parenti di una persona affetta rispetto alla popolazione generale, in particolare nel caso di fratelli, genitori e figli.^[4] La sclerosi multipla ha un tasso complessivo di ricorrenza familiare del 20%.^[1] Nel caso dei gemelli monozigoti, la concordanza si verifica solo in circa il 35% dei casi, mentre si scende a circa il 5% nel caso di semplici fratelli. Ciò a indicare che, in parte, è un tratto quantitativo.^[1]^[4] Inoltre, la malattia sembra essere più comune in alcuni gruppi etnici rispetto ad altri.^[32]

Oltre agli studi familiari, specifici geni sono stati associati alla sclerosi multipla. Alterazioni dell'antigene leucocitario umano (HLA), un gruppo di geni situati nel cromosoma 6 che codificano per il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), sono correlate a un aumento della probabilità di sviluppare la malattia.^[1] Il dato più consistente è l'associazione tra la malattia e gli alleli HLA-DR15 e HLA-DQ6.^[1] Altri loci hanno mostrato un effetto protettivo, come HLA-C554 e HLA-DRB1*11.^[1]

Fattori ambientali

Diversi fattori ambientali, di origine sia infettiva sia non infettiva, sono stati proposti come fattori di rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla. Anche se alcuni di essi sono in parte modificabili, gli studi clinici finora realizzati non hanno determinato con certezza se la loro eliminazione può aiutare a prevenire la malattia.^[22]

La sclerosi multipla è più comune nelle persone che vivono lontano dall'equatore, anche se esistono molte eccezioni.^[1] La diminuita esposizione alla luce solare è stata collegata con un maggiore rischio di sviluppare la sclerosi multipla.^[22] Si ipotizza che la diminuzione della produzione e dell'assunzione di vitamina D possa spiegare il rischio più elevato tra i soggetti meno esposti al sole.^[22]^[23]^[33]

I fattori ambientali riscontrati durante l'infanzia possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo della sclerosi multipla negli anni successivi. Diversi studi effettuati su migranti mostrano che se la migrazione avviene prima dei 15 anni di età, il migrante acquisisce il rischio di malattia della nuova area, mentre, se la migrazione avviene in età successive, l'immigrato mantiene il rischio relativo al suo paese d'origine.^[1]^[22] Tuttavia, l'età geografica del rischio di sviluppare la sclerosi multipla può estendersi su un più ampio lasso di tempo.^[1] Una relazione tra la stagione di nascita e la sclerosi multipla è stata inoltre dimostrata, dando sostegno alla correlazione con la luce solare e la vitamina D. Per esempio, le persone nate nel mese di novembre hanno meno probabilità di contrarre la malattia rispetto a quelle nate in maggio.^[34]

Un grave stress può essere un fattore di rischio, anche se le prove che sostengono questa teoria sono deboli.^[22] È stato dimostrato che il fumo è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della sclerosi multipla.^[23] La correlazione con esposizioni professionali ad agenti ambientali, soprattutto tossine e solventi, è stata ampiamente valutata; tuttavia non è stato possibile formulare chiare conclusioni.^[22] Le vaccinazioni sono state studiate come fattori causali della malattia, tuttavia la maggior parte di questi studi non mostrano alcuna associazione.^[22] Sono stati valutati molti altri fattori di rischio possibili, come la dieta^[35] e l'assunzione di ormoni, però la loro correlazione con la malattia è risultata "scarsa e poco convincente".^[23]

Statisticamente, la gotta si verifica meno di quanto ci si aspetterebbe nelle persone con sclerosi multipla e bassi livelli di acido urico sono stati trovati nei pazienti affetti rispetto agli individui normali. Ciò ha portato alla teoria che l'acido urico possa proteggere dallo sviluppo della malattia, anche se la sua rilevanza non è nota.^[36]

Infezioni

Molti microorganismi sono stati proposti come potenziali fattori infettivi scatenanti la sclerosi multipla, ma nessuno di essi è stato dimostrato esserne responsabile.^[4] John Kurtzke analizzò l'incidenza della sclerosi multipla nelle Isole Fær Øer: in queste isole, situate a nord della Scozia, quindi in una zona geograficamente ad alta incidenza della malattia, non sono riportati casi praticamente fino al 1943. Successivamente si verificarono diversi picchi di incidenza, negli anni cinquanta, sessanta e ottanta, come si osserva usualmente nelle epidemie. Inoltre, ulteriori studi hanno messo in evidenza che la migrazione in età infantile correla con il rischio di sviluppare la malattia.^[5] Questi dati hanno portato a formulare la teoria che l'origine della sclerosi multipla sia da attribuire a qualche tipo di infezione dovuta a un microorganismo.^[5]

Vi è un certo numero di meccanismi proposti per spiegare l'eziologia infettiva della sclerosi multipla, tra cui l'ipotesi di igiene e l'ipotesi di prevalenza. L'ipotesi dell'igiene propone che l'esposizione precoce ai vari agenti infettivi sia un fattore protettivo contro la sclerosi multipla, ritenendo essa una risposta a un successivo incontro con tali agenti.^[1] L'ipotesi della prevalenza propone che la malattia sia dovuta a un agente patogeno più comune nelle regioni ad alta prevalenza di sclerosi multipla; si suppone che questo patogeno nella maggior parte dei soggetti provochi un'infezione asintomatica persistente e che dopo numerosi anni e soltanto in pochi casi comporti la demielinizzazione degli assoni.^[5]^[21] L'ipotesi dell'igiene ha ricevuto un sostegno maggiore, da parte della comunità scientifica, rispetto all'ipotesi della prevalenza.^[5]

Le prove che i virus possano essere annoverati tra le cause di malattia comprendono una loro presenza nella maggior parte dei pazienti con bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale, l'associazione di diversi virus con l'encefalomielite umana e alcuni esperimenti di induzione della demielinizzazione in animali attraverso l'infezione virale.^[37] Gli Herpesviridae sono un gruppo di virus candidati a essere correlati con la sclerosi multipla. Gli individui che non sono mai stati infettati dal virus di Epstein-Barr presentano un rischio ridotto di sviluppare la malattia e quelli che lo contraggono da adolescenti hanno un rischio maggiore rispetto a quelli che lo hanno contratto in età più giovane.^[1]^[5] Anche se alcuni considerano che ciò vada contro l'ipotesi dell'igiene,^[5] altri ritengono che non vi sia alcuna contraddizione in quanto l'incontro con il patogeno avverrebbe in giovane età e la sua riattivazione all'interno del sistema nervoso centrale sarebbe la causa dello sviluppo della malattia.^[1] Altre malattie che si ipotizza possano essere correlate alla sclerosi multipla sono il morbillo, la parotite e la rosolia.^[1]

Fisiopatologia

Autoimmunologia

Si ritiene che la sclerosi multipla sia una malattia immunomediata causata da una complessa interazione tra la genetica dell'individuo e fattori ambientali non ancora identificati.^[4] Inoltre, si pensa che il danno sia causato dal sistema immunitario della persona che attacca il sistema nervoso, probabilmente come risultato di esposizione a una molecola con una struttura simile a una propria dell'individuo stesso.^[4]

Lesioni

Il nome "sclerosi multipla" si riferisce alle cicatrici (sclerosi - meglio note come placche o lesioni) che si formano nel sistema nervoso. Più frequentemente le lesioni riguardano le aree di sostanza bianca circostanti i ventricoli cerebrali o situate a livello del cervelletto, del tronco encefalico, dei gangli della base, del midollo spinale e del nervo ottico. La funzione delle cellule della sostanza bianca è quello di propagare i segnali tra le aree di sostanza grigia, dove si svolge l'elaborazione, e il resto del corpo. Il sistema nervoso periferico viene raramente coinvolto.^[4]

Più in particolare, nella sclerosi multipla vi è una distruzione degli oligodendrociti, le cellule responsabili della creazione e del mantenimento di uno strato lipidico noto come guaina mielinica che permette ai neuroni di trasmettere il potenziale d'azione lungo l'assone ad alta velocità.^[4] Il risultato della sclerosi multipla è una perdita completa o un assottigliamento della guaina mielinica che avviene con l'avanzare della malattia. Quando la mielina viene persa, un neurone non può più condurre i segnali elettrici in modo efficace.^[4] Un processo di riparazione, chiamato rimielinizzazione, avviene nelle fasi precoci della malattia, ma gli oligodendrociti non sono in grado di ricostruire completamente la guaina mielinica delle cellule.^[38] Ripetuti attacchi in successione possono comportare processi di rimielinizzazione meno efficaci, fino a quando una cicatrice simile a una placca viene a formarsi intorno gli assoni danneggiati.^[38] In letteratura sono stati descritti diversi modelli di lesione.^[39]

In un individuo sano la velocità di conduzione dei segnali elettrici neuronali è di 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5 m/s.^[40] La diminuzione, a volte fino all'arresto, della velocità di conduzione dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente ingravescente.^[40] Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto semplicemente all'edema tissutale, che può eventualmente ridursi. In queste fasi iniziali i disturbi neurologici possono dunque regredire parallelamente in seguito al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico rimane costante e non vi è possibilità di recupero.^[41]^[42]

Infiammazione

Oltre alla demielinizzazione, il segno distintivo patologico della malattia è l'infiammazione. Secondo una spiegazione strettamente immunologica della sclerosi multipla, il processo infiammatorio è causato dalle cellule T, una tipologia di linfociti, cellule che svolgono un ruolo importante nelle difese dell'organismo.^[4] Nella sclerosi multipla, le cellule T entrano nel cervello attraverso interruzioni della barriera emato-encefalica. Prove su cavie animali dimostrano un ruolo anche delle cellule B in aggiunta a quello delle cellule T nello sviluppo della malattia.^[43]

Le cellule T riconoscono la mielina come estranea e vi si legano come se fosse un virus, innescando processi infiammatori e stimolando il rilascio di altri componenti del sistema immunitario, come le citochine e gli anticorpi. La loro presenza provoca, nella barriera emato-encefalica, una serie di altri effetti dannosi quali edema, attivazione di macrofagi e attivazione di ulteriori citochine e proteine citotossiche.^[4]

Rottura della barriera emato-encefalica

La barriera emato-encefalica è un sistema di capillari che normalmente impedisce l'ingresso di cellule T nel sistema nervoso centrale.^[4] Tuttavia, questa può divenire temporaneamente permeabile a questi tipi di cellule.^[4] Successivamente, quando la barriera riacquista la propria integrità, tipicamente dopo un'infezione o dopo che un virus è stato debellato, le cellule T rimangono intrappolate all'interno del tessuto cerebrale.^[4]

Anatomia patologica

A un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile alla malattia, ma la superficie del midollo spinale può presentare delle irregolarità evidenti. Alla dissezione, nel cervello si evidenziano lesioni disseminate (placche di demielinizzazione) che possono risultare lievemente depresse e che risultano principalmente distribuite nel contesto della sostanza bianca. Le placche, che si formano generalmente attorno ad un vaso venoso sede di intensa vasculite,^[44] hanno una dimensione che può variare da frazioni di millimetro a qualche centimetro. Le sedi più frequenti delle placche sono le aree periventricolari (limitatamente alla zona in cui le vene subependimali circondano i ventricoli), le zone adiacenti al corpo calloso, la sostanza bianca del cervelletto e l'acquedotto di Silvio.^[45]^[46]

Le placche più recenti hanno un colorito rosaceo, sono molli o gelatinose e con contorni sfumati. Si presentano edematose e infiammate (placca acuta attiva). Col passare del tempo ai segni di flogosi si associa la degradazione della mielina (placca cronica attiva) con successiva evoluzione terminale in area cicatriziale con intensa gliosi astrocitaria reattiva (placca cronica silente), caratterizzata da consistenza più dura rispetto al parenchima circostante, colore grigiastro e contorni ben definiti.^[47]^[48]

Le cellule microgliali svolgono la funzione di cellule che presentano l'antigene e danno inizio alla reazione infiammatoria contro la mielina; questa è sostenuta da numerosi tipi cellulari, quali i linfociti T autoreattivi (CD4 helper-inducer e CD8 cytotoxic-suppressor) attivati, che giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera emato-encefalica e producendo citochine pro infiammatorie come il Tumor Necrosis Factor (TNF-α). Altre cellule responsabili dell'infiammazione sono: i monociti, che giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera ematoencefalica e fagocitano i frammenti di mielina; i linfociti B residenti, che producono anticorpi; cellule polimorfonucleate, che liberano sostanze citotossiche e citolitiche.^[49] La mielina si disgrega in frammenti che vengono successivamente fagocitati da macrofagi e cellule della microglia attivata.^[49]

Una volta che il fenomeno infiammatorio si riduce, vi è un tentativo di ripristino della guaina mielinica degli assoni, con un ripristino parziale o completo della funzionalità neuronale. Tuttavia, in seguito a numerosi attacchi ripetuti, è possibile incorrere in un danno neuronale permanente.^[50] Altre strutture frequentemente colpite sono i nervi ottici, il chiasma ottico e il midollo spinale.^[51]

Clinica

La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del sistema nervoso centrale, essendo così caratterizzata, da un punto di vista clinico, da una grande varietà di segni e sintomi.^[52]

Un malato può presentare quasi ogni sintomo o segno neurologico, come la perdita di sensibilità, formicolio, pizzicore, intorpidimento (ipoestesia e parestesia), debolezza muscolare, clono, spasmi muscolari, difficoltà nel movimento o difficoltà di coordinamento ed equilibrio (atassia), problemi di linguaggio (disartria) e discinesie, per interessamento del cervelletto,^[53] o nel deglutire (disfagia).^[1] Sono frequenti segni da deterioramento cognitivo che può manifestarsi come demenza corticale, caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno stato di euforia, o come sindrome pseudobulbare^[54], con crisi di pianto spastico e di riso. Frequente inoltre è la comparsa di depressione, anche grave, sia come risposta alla riduzione della qualità di vita, sia come manifestazione di un deterioramento del tessuto cerebrale.^[1] Vi possono essere anche disturbi della sessualità, come impotenza e perdita di sensibilità.^[52]

Possono essere inoltre comuni problemi alla vista come nistagmo, oftalmoplegia internucleare, diplopia e neurite ottica.^[55]^[56]^[57] Quest'ultima è uno dei segni più frequenti all'esordio della malattia e comporta disturbi della visione, come offuscamento dell'immagine accompagnata spesso da dolore nella regione attorno agli occhi o al movimento bulbare.^[58] All'esame del campo visivo si può avere presenza di scotoma centrale o, più raramente, emianopsia per flogosi del chiasma ottico o delle vie ottiche; solo raramente si ha la perdita completa della vista.^[59]^[60]

La malattia può portare anche a difficoltà nel controllo della vescica, con minzione frequente e/o impellente fino all'incontinenza accompagnata, alle volte, dall'incompleto svuotamento della stessa.^[1]^[61] I problemi intestinali legati alla sclerosi multipla si manifestano con stipsi, diarrea o vera e propria incontinenza fecale.^[1]^[62]

Due segni clinici sono particolarmente caratteristici, anche se non specifici, della sclerosi multipla: il segno di Uhthoff, un aggravamento dei sintomi esistenti a causa di una esposizione a temperature ambientali più elevate del solito e il segno di Lhermitte, una sensazione di scossa elettrica che percorre la colonna vertebrale e gli arti inferiori in seguito a flessione o, più raramente, in estensione del collo.^[1] La scala clinica più utilizzata per indicare la progressione della disabilità e la gravità dei sintomi è la Expanded Disability Status Scale o EDSS, proposta nel 1983 dal neurologo statunitense John Kurtzke.^[63]

I sintomi della sclerosi multipla solitamente appaiono in episodici periodi di peggioramento acuto (chiamati ricadute, esacerbazioni, attacchi o "flare-up"), in un peggioramento graduale e progressivo della funzione neurologica o in una combinazione di entrambi.^[6] Le ricadute della sclerosi multipla sono spesso imprevedibili, e si verificano senza preavviso e senza evidenti fattori di promozione, con un tasso di frequenza raramente superiore a un episodio e mezzo all'anno.^[1] Alcuni attacchi, tuttavia, sono preceduti da inneschi comuni. Le recidive sono più frequenti durante la primavera e l'estate.^[64] Infezioni virali, come il raffreddore comune, l'influenza e la gastroenterite, possono aumentare il rischio di recidiva,^[1] così come lo stress può scatenare un attacco.^[65] La gravidanza influenza la suscettibilità alla ricaduta, con un tasso di recidiva inferiore a uno per ogni trimestre di gestazione. Durante i primi mesi dopo il parto, però, il rischio di recidiva è maggiore.^[1] In generale, la gravidanza non sembra influenzare la disabilità a lungo termine. Molti potenziali fattori scatenanti sono stati esaminati e ritenuti non in grado di influenzare i tassi di recidiva della malattia. Non vi sono prove che l'allattamento al seno e la vaccinazione^[1], un trauma fisico^[66] o il segno di Uhthoff^[64] siano responsabili di ricadute.

Varianti cliniche

In base al decorso clinico della malattia, si possono distinguere diverse tipologie di sclerosi multipla. Non è però possibile, alla prima manifestazione dei suoi sintomi o alla prima "recidiva", classificarla in una forma piuttosto che in un’altra. È altresì molto difficile capire come essa evolverà nel tempo. Il decorso clinico della sclerosi multipla varia da paziente a paziente e può mutare nel corso del tempo. In alcuni casi si manifesta una grave disabilità già dopo il primo attacco, in altri casi, dopo la prima "remissione", possono trascorrere dei decenni senza che si manifesti alcun sintomo.^[67]

Forma benigna

La sclerosi multipla in forma benigna è caratterizzata da una o due o più recidive con remissione completa. La diagnosi può essere effettuata solo dopo 10-15 anni dall'esordio dei primi sintomi. Questa forma ha per lo più un esordio di tipo sensorio, non è invalidante oppure in maniera lieve, anche se in alcuni casi può evolvere in una forma progressiva.^[67]^[68] Questa forma interessa meno del 10% dei casi.^[69]

Forma recidivante-remittente (SM-RR)

Nella maggior parte dei pazienti i segni e i sintomi tendono a comparire e a scomparire, soprattutto durante i primi anni dall'esordio. La comparsa dei sintomi viene definita "recidiva" o "poussèes", con la quale si intende una situazione di fase attiva della sclerosi multipla; essa si manifesta con la comparsa di nuovi sintomi o con l’aggravarsi di quelli preesistenti.^[67]

La scomparsa completa o incompleta dei sintomi viene invece indicata con il termine di "remissione". A una recidiva, nella forma recidivante-remittente, segue un periodo di remissione. L'intervallo che intercorre tra due ricadute non è un dato costante, poiché può andare da alcune settimane ad alcuni anni. Nei primi tempi le ricadute sono seguite da una completa ripresa; tuttavia, col trascorrere del tempo, la regressione che segue alla ricaduta tende a farsi sempre meno completa. La forma recidivante-remittente è caratterizzata da assenza di progressione tra una ricaduta e l'altra.^[67]

Dopo 5-10 anni in media dal suo esordio e nell'85% dei casi, la forma recidivante-remittente può evolvere in una forma secondariamente progressiva.^[67]^[70]

Forma transizionale

La forma recidivante-remittente, in alcuni pazienti, dopo alcuni anni può entrare in una fase transizionale. In questo caso gli attacchi si ripetono a frequenza ravvicinata senza entrare, quasi mai, nello stato di quiescenza. L’intervallo che intercorre tra una ricaduta a l’altra è molto breve e solitamente gli attacchi tendono ad avere lo stesso bersaglio.^[67]

Questo stadio rappresenta la condizione più difficile e più impegnativa, poiché corrisponde a un peggioramento costante delle condizioni del paziente, che è ad alto rischio di sviluppare sclerosi multipla secondaria progressiva.^[67]

Forma secondariamente progressiva (SM-SP)

La forma secondariamente progressiva ha un andamento iniziale di tipo recidivante-remittente cui fa seguito una forma secondariamente progressiva che si presenta con o senza recidive superimposte e con possibili fasi di relativa remissione e stabilizzazione. Nel caso in cui si verifichino delle ricadute, i recuperi sono incompleti e si assiste ad una progressione dei deficit anche nei periodi che intercorrono tra una ricaduta e l’altra.^[67]

Riguarda circa il 30% delle persone affette da sclerosi multipla.^[71]

Forma primitivamente progressiva (SM-PP)

In alcuni casi la malattia esordisce sin dall'inizio con un andamento progressivo caratterizzato da possibili fasi di relativo miglioramento e stabilizzazione.^[67] Questa forma si verifica in circa il 10-15% dei casi.^[72]

Forma progressivo recidivante (SM-RP)

Questa forma è caratterizzata da un decorso progressivo fin dall'esordio, con recidive seguite o meno da recupero. Gli intervalli tra una ricaduta e l'altra sono caratterizzati da una continua progressione della malattia, a differenza della forma recidivante-remittente dove l'intervallo che intercorre tra due ricadute è privo di progressione.^[67]

Diagnosi

La sclerosi multipla può essere difficile da diagnosticare in quanto i suoi segni e sintomi possono essere simili ad altre malattie.^[1]^[73] Le organizzazioni mediche hanno creato criteri diagnostici per facilitare e standardizzare il processo diagnostico soprattutto nelle prime fasi della malattia^[1] e tra questi, storicamente, i criteri di Poser e Schumacher hanno goduto di grande popolarità.^[74]

I criteri di McDonald si concentrano su una dimostrazione effettuata tramite dati clinici, di laboratorio e radiologici della diffusione delle lesioni della sclerosi multipla, nel tempo e nello spazio, per giungere a una diagnosi non invasiva. Tuttavia, alcuni studi hanno affermato che la diagnosi sicura di sclerosi multipla può essere fatta esclusivamente in sede autoptica oppure occasionalmente mediante biopsia, con la quale le lesioni tipiche della malattia possono essere rilevate attraverso tecniche istopatologiche.^[1]^[75]^[76]

I dati clinici, da soli, non possono essere sufficienti per una diagnosi.^[75] Gli strumenti più comunemente usati per la diagnosi sono l'imaging biomedico, l'analisi del liquido cerebrospinale e lo studio dei potenziali evocati. La risonanza magnetica del cervello e del midollo spinale mostra aree di demielinizzazione (lesioni o placche) e il gadolinio può essere somministrato per via endovenosa come mezzo di contrasto per evidenziare le placche attive e, per eliminazione, dimostrare l'esistenza di lesioni storiche non associate ai sintomi presenti al momento della valutazione.^[75]^[77] Le lesioni demielinizzanti, alla risonanza magnetica, appaiono come aree focali “brillanti”, più spesso di forma irregolare, ovoidale o rotondeggiante, a segnale iperintenso nelle sequenze pesate in T2 e principalmente distribuite attorno ai ventricoli laterali, nella sostanza bianca del tronco encefalico, del cervelletto e del midollo spinale.^[78] Tuttavia, il tradizionale esame a risonanza magnetica non ha sensibilità e specificità sufficienti per rivelare il vero grado delle alterazioni patologiche tipiche della sclerosi multipla. Nuove tecniche, quali la misurazione delle lesioni ipointense pesate in T1, l'imaging con tensore di diffusione, la spettroscopia di risonanza magnetica, l'imaging di suscettibilità magnetica, sono in fase di sperimentazione.^[79] La tomografia a emissione di positroni è in grado di rilevare le lesioni infiammatorie del midollo spinale, grazie al fluorodesossiglucosio usato come tracciante radioattivo.^[80]

L'analisi del liquido cerebrospinale, ottenuto tramite una puntura lombare, può fornire la prova di infiammazione cronica del sistema nervoso centrale. Il liquido cerebrospinale è testato per bande oligoclonali di IgG in elettroforesi e i marcatori dell'infiammazione si trovano nel 75-85% delle persone affette dalla malattia.^[75]^[81] Il sistema nervoso di una persona con sclerosi multipla risponde meno attivamente alla stimolazione del nervo ottico e dei nervi sensitivi, a causa della demielinizzazione di quest'ultimi. La velocità di tali risposte cerebrali può essere valutata usando i potenziali evocati visivi e sensoriali.^[82]

Criteri diagnostici

I criteri di McDonald sono stati pubblicati nel 2001^[83] e modificati nel 2005.^[84] Evidenziano la ricerca della diffusione nel tempo e nello spazio delle lesioni.


Presentazione clinica	Elementi aggiuntivi per la diagnosi
Almeno due recidive, e almeno due zone interessate	Nessuno
Almeno due recidive e una zona interessata	Alla risonanza magnetica, diffusione spaziale delle lesioni, o segni clinici in un'altra zona
Una recidiva e almeno due zone interessate	Alla risonanza magnetica, diffusione nel tempo delle lesioni, o verificarsi del 2° attacco clinico
Un solo attacco	Diffusione nello spazio dimostrato da: risonanza magnetica o esame del liquido cefalorachidiano positivo e due o più lesioni compatibili con la malattia visibili alla risonanza magnetica e diffusione nel tempo dimostrata da: risonanza magentica o da un secondo attacco clinico
Progressione neurologica indicativa di sclerosi multipla	Un anno di progressione della malattia (retroattivamente o prospetticamente determinato) e Due dei seguenti scenari: a. Imaging a risonanza magnetica dell'encefalo positivo (nove lesioni in T2 o quattro o più lesioni T2 con VEP positivo) b. Imaging a risonanza magnetica del midollo spinale positivo (due lesioni focali in T2) c. Esame del liquido cefalorachidiano positivo

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della sclerosi multipla comprende una varietà di malattie. Oltre alle malattie infettive (in particolare la neurosifilide, la neuroborreliosi o l'infezione da HIV), altre patologie infiammatorie croniche (ad esempio connettivite indifferenziata e vasculiti) devono essere escluse per una diagnosi. Altre malattie demielinizzanti infiammatorie (ad esempio, la malattia di Devic e l'encefalomielite acuta disseminata) devono essere prese in considerazione. Malattie del metabolismo (come la leucodistrofia) possono portare a sintomi simili, così come una carenza di vitamina B12. Deve essere considerata anche la possibilità che i sintomi siano di natura psichiatrica.^[85]

Trattamento

Non esiste una cura definitiva per la sclerosi multipla. È difficile determinare gli effetti terapeutici di trattamenti sperimentali, trattandosi di una malattia caratterizzata per la maggior parte dei casi da remissioni spontanee. Tuttavia, i farmaci oggi impiegati sono in grado di influenzare positivamente il decorso della malattia e di ridurne l'attività, ma ancora non rappresentano una soluzione definitiva al problema.^[86] Gli obiettivi primari della terapia sono di impedire nuovi attacchi e di prevenire le disabilità. Come per qualsiasi trattamento medico, i farmaci utilizzati per la sclerosi multipla hanno diversi effetti collaterali. Alcuni pazienti seguono trattamenti alternativi, nonostante la mancanza di studi scientifici affidabili a sostegno.^[87]

Gestione degli attacchi acuti

Metilprednisolone, un corticosteroide utilizzato per il trattamento dei sintomi.

In passato, il trattamento principale della sclerosi multipla era rappresentato da farmaci antinfiammatori steroidei quali l'adrenocorticotropina (conosciuto come ACTH), il prednisone, il metilprednisolone, il prednisolone, il betametasone e il dexametasone. Studi hanno dimostrato come la somministrazione endovenosa di metilprednisolone abbia un'efficacia superiore rispetto alla somministrazione intravenosa di adrenocorticotropina.^[86]

Durante gli attacchi sintomatici, la somministrazione di alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa, come il metilprednisolone, è la terapia di routine per le recidive acute della malattia in forma recidivante-remittente, in quanto ha dimostrato efficacia nel ridurre la gravità e la durata delle esacerbazioni.^[86] Alti dosaggi di metilprednisolone si sono dimostrati efficaci, inoltre, nel migliorare la spasticità nelle forme di sclerosi multipla progressiva.^[1] Anche se generalmente efficace nel breve termine per alleviare i sintomi, il trattamento con corticosteroidi non sembra avere un impatto significativo nel recupero a lungo termine.^[88] Le somministrazioni orali ed endovenose sembrano avere un'efficacia comparabile.^[89] Le conseguenze di attacchi gravi che non rispondono ai corticosteroidi possono essere trattate con la plasmaferesi.^[1]

Terapie modificanti la evoluzione della malattia

Rappresentazione grafica di una molecola di Fingolimod, un farmaco approvato nel 2010 dalla FDA per il trattamento della sclerosi multipla. Fingolimod agisce impedendo il passaggio dei linfociti attraverso la barriera emato-encefalica in modo che non possano attaccare la mielina, indirizzandoli verso i linfonodi e la periferia.

A settembre del 2012, sette farmaci modificanti la malattia risultano approvati dalle agenzie di controllo di diversi paesi, tra cui la Food and Drug Administration (FDA) statunitense.^[90]^[91]^[92]

I sette farmaci approvati sono l'interferone beta-1a, l'interferone beta-1b, il glatiramer acetato, il mitoxantrone (un immunosoppressore usato anche in chemioterapia), il natalizumab (un anticorpo monoclonale umanizzato immunomodulatore che impedisce la migrazione delle cellule T dal torrente circolatorio al sistema nervoso centrale^[1]), il fingolimod e il teriflunomide, rispettivamente il primo e il secondo farmaco a somministrazione orale a essere disponibili.^[93] La maggior parte di questi farmaci sono approvati solo per la forma recidivante-remittente. Gli interferoni e il glatiramer acetato devono essere somministrati attraverso frequenti iniezioni: settimanalmente (ma tramite iniezione intra-muscolare) i primi^[94], una volta al giorno il secondo.^[95] Diversamente, il natalizumab e il mitoxantrone vengono iniettati a intervalli mensili per infusione venosa.^[96]^[97]

Riassunto dei farmaci modificante la malattia attualmente approvati
Nome	Nome commerciale	Pubblicazioni
Interferone beta-1a	Betaferon^®, Extavia^®	^[98]
Interferone beta-1a	Avonex^®, Rebif^®	^[98],^[99]
Glatiramer acetato	Copaxone^®	^[100]
Natalizumab	Tysabri^®	^[101]
Fingolimod	Gilenya^®	^[102]^,^[103]
Mitoxantrone	Ralenova^®	^[104]
Teriflunomide	Aubagio^®	^[105]

Tutti e sette i tipi di farmaci risultano essere modestamente efficaci nel ridurre il numero di attacchi nella sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), tuttavia la capacità degli interferoni e del glatiramer acetato è più controversa. Gli studi sui loro effetti a lungo termine sono ancora carenti.^[1]^[106]

I farmaci modificanti la malattia risultano costosi e la maggior parte di questi sono somministrati tramite frequenti fleboclisi

I farmaci iniettabili possono produrre irritazione o lividi sul sito di iniezione. Il livido raffigurato è stato causato da un'iniezione sottocutanea.

Il confronto tra gli immunomodulatori (tutti tranne il mitoxantrone) mostra che il più efficace è il natalizumab, sia in termini di riduzione del tasso di recidiva, sia per capacità di arrestare la progressione della disabilità.^[107] Il mitoxantrone può essere considerato il più efficace di tutti; tuttavia, non è generalmente considerato come un terapia a lungo termine e il suo uso è limitato da gravi effetti secondari.^[1]^[106] La prima presentazione clinica della SMRR è la sindrome clinicamente isolata (CIS). Il trattamento con interferoni durante un attacco iniziale può diminuire la probabilità che una persona sviluppi la sclerosi multipla di forma clinica.^[1]

Il trattamento della sclerosi multipla progressiva è più difficile rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Il mitoxantrone ha mostrato effetti positivi nei pazienti con forme secondarie-progressive e progressive-recidivanti. Si è infatti dimostrato moderatamente efficace nel ridurre la progressione della malattia e la frequenza delle recidive in un breve periodo di follow-up.^[108] Nessun trattamento si è dimostrato in grado di modificare il decorso della sclerosi multipla primaria-progressiva.^[109] Sono state effettuate diverse ricerche sui possibili trattamenti specifici per questa forma, tra cui alcuni studi con interferone e mitoxantrone, un trial clinico di fase III con il glatiramer acetato e un'altra ricerca che vede l'utilizzo del riluzolo.^[110] Alcuni pazienti con sclerosi multipla primaria-progressiva sono stati inclusi in studi che impiegavano azatioprina,^[111] metotrexato,^[112] cladribina,^[113] immunoglobuline somministrate per via endovenosa, ciclofosfamide^[114] e prove di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, nessun trattamento provato ha dimostrato la capacità di modificare il decorso della malattia.^[109]

Come per molti trattamenti medici, questi farmaci presentano diversi effetti collaterali. Uno dei più comuni è l'irritazione sul sito di iniezione per i trattamenti con glatiramer e interferone. Nel corso del tempo, si può sviluppare una visibile depressione nel sito di iniezione, a causa della distruzione del tessuto adiposo locale, fenomeno noto come lipoatrofia. Gli interferoni producono sintomi simili a quelli dell'influenza.^[115] Alcune persone che assumono glatiramer sperimentano una reazione post-iniezione che si manifesta con vampate di calore, senso di costrizione toracica, cardiopalmo, mancanza di respiro e ansia, che solitamente dura meno di trenta minuti.^[116] Più pericolosi, ma molto meno comuni, possono essere danni al fegato causati dalla somministrazione di interferoni,^[117] cardiotossicità grave, sterilità e leucemia mieloide acuta da mitoxantrone;^[1]^[106] vi può essere un collegamento putativo tra il natalizumab e alcuni casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva.^[1]

Antiossidanti

In letteratura medica esistono numerose pubblicazioni che vanno a descrivere il ruolo dell’ossidazione e perossidazione lipidica nella evoluzione della sclerosi multipla.^[118] Ciò che ancora non è stato dimostrato è se un miglioramento dello stato antiossidante di pazienti con sclerosi multipla possa influenzare la progressione della malattia.^[119]

Gli antiossidanti comunemente impiegati comprendono il selenio e le vitamine A, C ed E. Altri componenti appartenenti alla categoria degli antiossidanti sono l'acido lipoico^[120], l'inosina, l'acido urico, il coenzima Q-10.^[119]

Tuttavia, molti componenti antiossidanti attivano cellule immunitarie quali, in primo luogo, i linfociti T e i macrofagi. Tali cellule sono già eccessivamente attive nella malattia e la loro stimolazione potrebbe potenzialmente aggravarla.^[121] Secondo l'International Medical and Scientific Board (IMSB), vi è un'evidenza sperimentale e teorica per cui gli antiossidanti potrebbero avere significato terapeutico nella sclerosi multipla. D’altro canto non sono stati condotti studi clinici ben definiti che indichino se gli antiossidanti siano in realtà sicuri ed efficaci nella malattia.^[121]

Terapie sintomatiche

I trattamenti modificanti la malattia sono in grado di ridurre il tasso di progressione della malattia, ma non di arrestarla. Con la progressione della sclerosi multipla, la sua sintomatologia tende ad aumentare. La malattia è associata a una varietà di sintomi e deficit funzionali che si traducono in una serie di menomazioni e disabilità progressive. La gestione di questi deficit è quindi molto importante. Sia la terapia farmacologica che la neuroriabilitazione hanno dimostrato di poter alleviare alcuni sintomi, anche se non influenzano la progressione della malattia.^[1]^[122] Alcuni sintomi, come l'incontinenza urinaria e la spasticità, hanno una buona risposta ai farmaci, mentre la gestione di molti altri risulta più complessa.^[1] Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci miorilassanti e la fisiochinesiterapia. Nell'ambito delle terapie sintomatiche, è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità e così via. Il farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità è il baclofen.^[123]

La terapia fisica supervisionata può essere utile per migliorare alcune conseguenze della malattia.

Per quanto riguarda le persone con deficit neurologici, si ritiene che un approccio multidisciplinare sia la chiave per migliorare la qualità della vita. Tuttavia, ci sono particolari difficoltà a specificare un "team centrale", poiché i pazienti affetti dalla condizione possono aver bisogno, a un certo punto, di assistenza da parte di quasi tutte le professioni sanitarie.^[1]

Storicamente, agli individui affetti da sclerosi multipla veniva sconsigliata la partecipazione all'attività fisica a causa di un peggioramento dei sintomi.^[124] Tuttavia, sotto la direzione di un fisioterapista, la partecipazione ad attività fisiche può essere considerata sicura e utile.^[125] La ricerca medica ha sostenuto il ruolo riabilitativo dell'attività fisica nel migliorare la forza muscolare^[126], la mobilità^[126], lo stato psichico^[127] e la funzionalità intestinale^[128], condizionando positivamente la qualità della vita in generale.^[126] Tuttavia, si deve prestare attenzione all'eventuale surriscaldamento di un paziente durante lo svolgimento degli esercizi. I fisioterapisti hanno l'esperienza necessaria per prescrivere adeguati programmi di esercizi che sono adatti per l'individuo. L'equazione FITT (frequenza di esercizio, l'intensità di esercizio, tipo di esercizio e tempo di esercizio) viene in genere utilizzata per prescriverli.^[125] A seconda della persona, le attività possono comprendere esercizi di resistenza^[129], grazie a camminate e al nuoto, ed esercizi di yoga, tai chi e altri.^[128] La pianificazione di un adeguato esercizio fisico deve essere attentamente effettuata per ogni paziente, in modo da tenere conto di tutte le controindicazioni e precauzioni.^[125] Vi sono alcune evidenze che le misure di raffreddamento sono efficaci nel consentire una maggiore intensità nell'esercizio fisico.^[130]

Cannabinoidi

Esistono numerose evidenze aneddotiche di pazienti affetti da sclerosi multipla che riferiscono un beneficio sintomatologico in seguito all'assunzione di cannabinoidi, soprattutto per quanto riguarda la spasticità e il dolore neuropatico.^[131]^[132]^[133]^[134]^[135]

Tali sostanze esercitano il loro effetto terapeutico attraverso la stimolazione dei recettori cannabinoidi (CB1 e CB2), la cui attivazione ha dimostrato, in modelli sperimentali, di avere un ruolo importante nel contrastare i processi infiammatori demielinizzanti.^[136]^[137]^[138]^[139]^[140]

In epoca recente, sono stati condotti numerosi studi clinici controllati, in doppio cieco, versus placebo per verificare l'efficacia dei cannabinoidi nella sclerosi multipla. Sono stati saggiati sia cannabinoidi sintetici^[141]^[142]^[143], sia estratti naturali standardizzati, assumibili per via orale^[141]^[144]^[145]^[146] o oromucosale^[147]^[148]^[149]^[150]^[151], sia cannabis grezza in forma di infiorescenze, assunta tramite inalazione o fumo.^[152]

I risultati di tali studi sono in parte contraddittori, ma nel complesso confermano l'efficacia dei cannabinoidi nel ridurre la spasticità e i sintomi a essa associati, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. I risultati discordanti si spiegano con il fatto che la spasticità è un sintomo molto difficile da valutare attendibilmente e obiettivamente.^[153]

Una revisione di tutti gli studi pubblicati sino al 2012^[154] ha portato gli Autori alla conclusione che

«La somministrazione di cannabinoidi ha dimostrato di essere una opzione terapeutica ben tollerata per il trattamento della spasticità in pazienti affetti da SM che non rispondono soddisfacentemente ai farmaci antispastici tradizionali.»

A seguito di tali evidenze, dal 2005 è disponibile nelle farmacie canadesi il Sativex, un estratto naturale a contenuto standardizzato di cannabinoidi (THC e CBD), registrato come farmaco sintomatico per il trattamento del dolore neuropatico nella sclerosi multipla.^[155] Negli anni successivi tale farmaco è stato autorizzato all'introduzione in commercio anche in diversi paesi europei (Regno Unito, Spagna, Germania, Danimarca) e procedure di registrazione sono in corso in altri paesi tra cui Italia, Svezia, Austria e Repubblica Ceca.^[156] Esistono inoltre specialità medicinali a base di infiorescenze di Cannabis sativa a contenuto standardizzato di principio attivo, tra cui il Bedrocan, disponibili presso le farmacie olandesi e importabili in altri paesi, tra cui l'Italia.^[157]

Gli effetti collaterali più frequenti, osservati in circa il 10% dei pazienti, sono stanchezza e vertigini, disturbi psichici e secchezza delle fauci. Non sono stati osservati effetti collaterali importanti sulle funzioni cognitive, con una tossicità complessiva modesta. Gli effetti collaterali in genere si riducono dopo la prima settimana di terapia.^[158]

Allo stato attuale il trattamento con cannabinoidi è pertanto raccomandato, come terapia di seconda linea, per il trattamento della spasticità e del dolore neuropatico, nei pazienti che abbiano sperimentato senza successo i trattamenti convenzionali.^[159]

Terapie alternative

Molti pazienti affetti da sclerosi multipla utilizzano la medicina complementare e alternativa. A seconda dei trattamenti, l'evidenza scientifica sulla loro efficacia è debole o assente.^[160] Esempi possono essere il mantenimento di un dato tipo di regime dietetico,^[161] l'uso di prodotti di erboristeria,^[162] l'ossigenoterapia iperbarica^[163] e l'auto infezione con il Necator americanus, un parassita (generalmente conosciuta come la terapia da elmintiasi).^[164]

Prognosi

Per un paziente affetto dal sclerosi multipla, la prognosi dipende dal sottotipo della malattia, dal sesso, dall'età, dai sintomi iniziali e dal grado di disabilità raggiunto.^[7] Di sclerosi multipla non si muore, salvo alcune rare eccezioni (casi rapidamente progressivi, forma maligna). La malattia evolve e avanza per più decenni e la media degli anni che passano dalla comparsa dei sintomi alla morte è 30.^[1] Tuttavia, una statistica retrospettiva ha evidenziato come la sopravvivenza a 25 anni sia solo quasi l'85% di quella attesa.^[166]

Il sesso femminile, il sottotipo recidivante-remittente, esordio con neurite ottica o sintomi sensoriali, rari attacchi nei primi anni, giovane età nelle prime fasi di insorgenza e periodi lunghi tra un attacco e l'altro, sono caratteristiche associate a un decorso migliore.^[7]^[167] Hanno una prognosi più sfavorevole le forme in cui vi è stato un esordio tardivo, caratterizzate da molti sintomi diversi che riguardano soprattutto le funzioni cerebellari e motorie.^[168]

L'aspettativa di vita delle persone con sclerosi multipla è da 5 a 10 anni inferiore a quella delle persone non affette.^[1] Quasi il 40% delle persone con la malattia raggiunge la settima decade di vita.^[167] Tuttavia, due terzi dei decessi dei pazienti sono direttamente correlati alle conseguenze della malattia.^[1] I tassi di suicidio sono maggiori rispetto a quelli relativi alla popolazione sana, mentre le infezioni e le complicanze sono particolarmente pericolose.^[1]

Anche se la maggior parte delle persone perde la capacità di camminare prima della morte, il 90% è ancora in grado di deambulare indipendentemente a 10 anni dall'esordio e il 75% a 15 anni.^[167]^[169]

Nei soggetti con elevato grado di disabilità sono frequenti le infezioni delle vie urinarie^[170] e quelle ricorrenti dell'apparato respiratorio, spesso dovute a polmonite ab ingestis, che in rari casi possono anche essere causa di decesso.^[171] Possono inoltre svilupparsi piaghe da decubito dovute all'allettamento.^[172]

Stato della ricerca

Terapie

La ricerca riguardo ai trattamenti per la sclerosi multipla comprende anche gli studi sulla patogenesi della malattia e la sua eterogeneità, allo scopo di mettere a punto cure più efficaci, convenienti e meglio tollerabili per i pazienti, nonché la sperimentazione di terapie valide per i sottotipi progressivi, per le strategie di neuroprotezione e per il trattamento dei sintomi.^[173] Vi sono un certo numero di possibili trattamenti, in fase di verifica, che auspicano di poter limitare gli attacchi o di migliorare la funzionalità neurologica. Per la forma recidivante-remittente, i farmaci che hanno dimostrato, in fase 2, risultati promettenti, includono: alemtuzumab, daclizumab, rituximab, dirucotide, BHT-3009, cladribina, dimetilfumarato, estriolo, laquinimod, interferone PEGilato-β-1a,^[174] minociclina, statine, temsirolimus e teriflunomide.^[173]

Nel 2010, un comitato di approvazione della Food and Drug Administration (FDA) ha raccomandato l'uso del Fingolimod per il trattamento degli attacchi di sclerosi multipla,^[175] e il 22 settembre 2010, il fingolimod è diventato il primo farmaco orale approvato dalla FDA al fine di ridurre le recidive e la disabilità in pazienti che presentano forme recidivanti di sclerosi multipla.^[176] Gli studi clinici riguardo al fingolimod hanno dimostrato, tuttavia, effetti collaterali, tra cui malattie cardiovascolari, edema maculare, infezioni, tossicità epatica e sviluppo di tumori maligni.^[177]^[178]

Molto interesse è stato focalizzato sulla prospettiva di utilizzare gli analoghi della vitamina D nella prevenzione e gestione dei casi recidivanti, soprattutto dato il suo possibile ruolo nella patogenesi della malattia. Mentre non vi è evidenza certa di benefici forniti dalla somministrazione di naltrexone a basso dosaggio, un farmaco semisintetico antagonista puro degli oppioidi.^[179] Al 2012, sono stati pubblicati i risultati di un unico studio pilota dell'uso del farmaco nei casi di sclerosi multipla progressiva primaria.^[180] Esistono dati a sostegno dell'impiego di bassi dosaggi di naltrexone (Antaxone) nel trattamento della sclerosi multipla e il naltrexone sembra non solo prevenire le recidive di sclerosi multipla, ma ridurrebbe anche la progressione della malattia.^[181]^[182]

Biomarcatori della malattia

La presentazione clinica variabile della sclerosi multipla e la mancanza di test diagnostici di laboratorio certi possono portare a ritardi nella diagnosi e all'impossibilità di prevedere una prognosi. Nuovi metodi diagnostici sono oggetto di studi. Questi includono test con anticorpi anti-mielina, l'analisi dell'espressione genica tramite microarray e studi sul siero e sul liquido cerebrospinale. Tuttavia nessuno di questi studi ha dato risultati positivi e affidabili.^[183]

Al 2012, non vi sono indagini di laboratorio disponibili che possono predire una prognosi. Tuttavia, diversi approcci promettenti sono stati proposti. Le indagini sulla previsione dell'evoluzione si sono concentrate sulle attività di monitoraggio della malattia. I biomarcatori dell'attivazione della malattia comprendono l'interleuchina 6, l'ossido nitrico e l'ossido nitrico sintasi, l'osteopontina e la fetuina-A.^[183] D'altra parte, poiché la progressione della malattia è il risultato di una neurodegenerazione, il ruolo delle proteine indicative della perdita neuronale, assonale e gliale come i neurofilamenti, la proteina tau e l'N-acetilaspartato, sono sotto studio.^[183]

Un campo di studio determinante è la ricerca di biomarcatori che distinguono tra i farmaci responder e non responder.^[183]

Insufficienza venosa cronica cerebrospinale

Nel 2008, il chirurgo italiano Paolo Zamboni, ha osservato che la sclerosi multipla comporta un processo vascolare della malattia, riferendosi a esso come insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI, CCVI), in cui le vene del cervello sono costrette. Zamboni riscontrò la condizione nella maggior parte delle persone con sclerosi multipla, e dopo aver eseguito una procedura chirurgica per correggere il problema ha affermato che il 73% dei pazienti avevano ottenuto dei miglioramenti.^[184] Alcuni dubbi sono stati sollevati, in quanto la ricerca di Zamboni non era controllata^[185] e altri studi avevano presentato risultati contraddittori.^[186] Ciò ha creato una serie di obiezioni all'ipotesi della condizione come fattore causale della sclerosi multipla.^[187] La comunità scientifica neurologica raccomanda pertanto di non utilizzare il trattamento proposto, a meno che la sua efficacia non venga nel frattempo confermata da studi controllati, la necessità dei quali è stata riconosciuta dagli organi scientifici impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla.^[188]

Un congresso scientifico internazionale, presso l'ECTRIMS (European Committee for Treatment And Research in Multiple Sclerosis) del 2010, è giunto alla conclusione che, allo stato delle ricerche oggi disponibili, la CCSVI non sarebbe la causa della sclerosi multipla.^[189]^[190] Tale consenso è stato confermato presso l'ECTRIMS 2012 dall'ampio studio scientifico CoSMo del 2012, in doppio cieco e con 1767 casi, finalizzato specificatamente a verificare l'ipotesi di un eventuale ruolo causale della CCSVI nella SM. Lo studio ha dimostrato che la CCSVI non è la causa della sclerosi multipla: il 97% dei malati, così come il 98% dei soggetti sani, non mostra infatti segni di CCSVI, che non può quindi essere il fattore causale della patologia.^[191]

Note

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p ^q ^r ^s ^t ^u ^v ^w ^x ^y ^z ^aa ^ab ^ac ^ad ^ae ^af ^ag ^ah ^ai ^aj ^ak ^al ^am ^an ^ao ^ap ^aq ^ar ^as ^at ^au ^av ^aw ^ax ^ay Compston A, Coles A, Multiple sclerosis, in Lancet, vol. 372, n. 9648, ottobre 2008, pp. 1502–17, DOI:10.1016/S0140-6736(08)61620-7, PMID 18970977. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "pmid18970977" è stato definito più volte con contenuti diversi
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 [[Image:Carswell-Multiple Sclerosis2.jpg|thumb||Particolare di un disegno tratto dal libro di [[Robert Carswell]], che raffigura lesioni della sclerosi multipla nel [[tronco cerebrale]] e nel [[midollo spinale]] (1838).]]
-Una delle prime descrizioni cliniche della sclerosi multipla è attribuita a [[William MacKenzie]] (1791-1868), un [[oculista]] [[scozia|scozzese]]. MacKenzie, nel 1840, documentò il caso di un ragazzo di 23 anni che, dopo aver accusato dei disturbi alla [[vista (senso)|vista]] fu ricoverato al ''[[St Bartholomew's Hospital]]'' di [[Londra]] a causa di una [[paralisi]] progressiva. Durante il ricovero, il giovane paziente soffrì di [[disartria]] e [[incontinenza urinaria]]. Secondo gli appunti di MacKenzie, la maggior parte dei [[sintomi]] scomparvero dopo due mesi.<ref name="McDonald-1999">{{Cita pubblicazione  | cognome = McDonald | nome = WI. | coautori =  | titolo = Physicians, subsequence and consequence. | rivista = J Neurol Neurosurg Psychiatry | volume = 67 | numero = 3 | pagine = 282-9 | mese=settembre| anno = 1999 | doi =  | id = PMID 10449547 }}</ref>
+Una delle prime descrizioni cliniche della sclerosi multipla è attribuita a [[William MacKenzie]] (1791-1868), un [[oculista]] [[scozia|scozzese]]. MacKenzie, nel 1840, documentò il caso di un ragazzo di 23 anni che, dopo aver accusato dei disturbi alla [[vista (senso)|vista]] fu ricoverato al ''[[St Bartholomew's Hospital]]'' di [[Londra]] a causa di una [[paralisi]] progressiva. Durante il ricovero, il giovane paziente soffrì di [[disartria]] e [[incontinenza urinaria]]. Secondo gli appunti di MacKenzie, la maggior parte dei [[sintomi]] scomparvero dopo due mesi.<ref name="McDonald-1999">{{Cita pubblicazione  | cognome = McDonald | nome = WI. | titolo = Physicians, subsequence and consequence. | rivista = J Neurol Neurosurg Psychiatry | volume = 67 | numero = 3 | pagine = 282-9 | mese=settembre| anno = 1999 | pmid = 10449547 }}</ref>
-Nel 1868, il [[neurologo]] [[Francia|francese]] [[Jean-Martin Charcot]] (1825-1893) fu il primo a riconoscere la sclerosi multipla come un'entità nosologica a parte.<ref name="pmid3066846"/> Riassumendo i risultati dei precedenti studi e aggiungendo le sue osservazioni cliniche e patologiche, Charcot la denominò "malattia a placche sclerose". I tre segni della sclerosi multipla che identificò, oggi noti come [[triade di Charcot]], sono: [[nistagmo]], [[tremore]] intenzionale e parola scandita. Tuttavia questi non sono le uniche manifestazioni cliniche: Charcot osservò anche alcuni cambiamenti cognitivi, descrivendo nei suoi pazienti un "indebolimento marcato della memoria" e di "concetti che si formano lentamente".<ref name="Charcot1">{{Cita pubblicazione |autore=Clanet M |titolo=Jean-Martin Charcot. 1825 to 1893 |rivista=Int MS J |volume=15 |numero=2 |pagine=59–61 |anno=2008 |mese=giugno|id=PMID 18782501 |url= http://www.msforum.net/Site/ViewPDF/ViewPDF.aspx?ArticleID=E80DC748-5048-4BD2-9393-18BCAE0A1514&doctype=Article |format=PDF}}<br />* {{Cita pubblicazione |autore=Charcot, J. |anno=1868 |titolo=Histologie de la sclerose en plaques |rivista=Gazette des hopitaux, Paris |volume=41 |pagine=554–5 }}</ref>
+Nel 1868, il [[neurologo]] [[Francia|francese]] [[Jean-Martin Charcot]] (1825-1893) fu il primo a riconoscere la sclerosi multipla come un'entità nosologica a parte.<ref name="pmid3066846"/> Riassumendo i risultati dei precedenti studi e aggiungendo le sue osservazioni cliniche e patologiche, Charcot la denominò "malattia a placche sclerose". I tre segni della sclerosi multipla che identificò, oggi noti come [[triade di Charcot]], sono: [[nistagmo]], [[tremore]] intenzionale e parola scandita. Tuttavia questi non sono le uniche manifestazioni cliniche: Charcot osservò anche alcuni cambiamenti cognitivi, descrivendo nei suoi pazienti un "indebolimento marcato della memoria" e di "concetti che si formano lentamente".<ref name="Charcot1">{{Cita pubblicazione |autore=Clanet M |titolo=Jean-Martin Charcot. 1825 to 1893 |rivista=Int MS J |volume=15 |numero=2 |pagine=59–61 |anno=2008 |mese=giugno|pmid=18782501 |url= http://www.msforum.net/Site/ViewPDF/ViewPDF.aspx?ArticleID=E80DC748-5048-4BD2-9393-18BCAE0A1514&doctype=Article |formato=PDF}}<br />* {{Cita pubblicazione |autore=Charcot, J. |anno=1868 |titolo=Histologie de la sclerose en plaques |rivista=Gazette des hopitaux, Paris |volume=41 |pagine=554–5 }}</ref>
-Prima di Charcot, [[Robert Carswell]] (1793-1857), un professore [[Inghilterra|inglese]] di [[patologia]] e [[Jean Cruveilhier]] (1791-1873), insegnante francese di [[anatomia patologica]], avevano descritto e illustrato molti dei dettagli clinici della malattia, ma non la identificarono come una condizione a sé stante.<ref name="pmid3066846">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A|titolo=The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis|rivista=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.|volume=51|numero=10|pagine=1249–52|anno=1988|mese=ottobre|id=PMID 3066846|pmc=1032909 |doi=10.1136/jnnp.51.10.1249}}</ref> In particolare, Carswell descrisse "una lesione notevole del midollo spinale accompagnata da [[atrofia]]".<ref name="pmid18970977"/> Grazie al [[microscopio]], il patologo [[svizzero]] [[Georg Eduard Rindfleisch]] (1836-1908) osservò, nel 1863, che l'[[infiammazione]] associata alle lesioni si distribuisce attorno ai [[vasi sanguigni]].<ref>{{Cita pubblicazione |rivista=Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. |data=29 ottobre 1999 |volume=354 |id=PMID 10603616 |numero=1390 |pagine=1635–40 |pmc=1692680 |titolo=The pathology of multiple sclerosis and its evolution |autore=Lassmann H |doi=10.1098/rstb.1999.0508 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Lassmann H |data=luglio 2005 |titolo=Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts |rivista=Brain Pathology|volume=15 |numero=3 |pagine=217–22 |doi=10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x |id=PMID 16196388 }}</ref>
+Prima di Charcot, [[Robert Carswell]] (1793-1857), un professore [[Inghilterra|inglese]] di [[patologia]] e [[Jean Cruveilhier]] (1791-1873), insegnante francese di [[anatomia patologica]], avevano descritto e illustrato molti dei dettagli clinici della malattia, ma non la identificarono come una condizione a sé stante.<ref name="pmid3066846">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A|titolo=The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis|rivista=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr.|volume=51|numero=10|pagine=1249–52|anno=1988|mese=ottobre|pmid=3066846|pmc=1032909 |doi=10.1136/jnnp.51.10.1249}}</ref> In particolare, Carswell descrisse "una lesione notevole del midollo spinale accompagnata da [[atrofia]]".<ref name="pmid18970977"/> Grazie al [[microscopio]], il patologo [[svizzero]] [[Georg Eduard Rindfleisch]] (1836-1908) osservò, nel 1863, che l'[[infiammazione]] associata alle lesioni si distribuisce attorno ai [[vasi sanguigni]].<ref>{{Cita pubblicazione |rivista=Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. |data=29 ottobre 1999 |volume=354 |pmid=10603616 |numero=1390 |pagine=1635–40 |pmc=1692680 |titolo=The pathology of multiple sclerosis and its evolution |autore=Lassmann H |doi=10.1098/rstb.1999.0508 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Lassmann H |data=luglio 2005 |titolo=Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts |rivista=Brain Pathology|volume=15 |numero=3 |pagine=217–22 |doi=10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x |pmid=16196388 }}</ref>
 Dopo la descrizione di Charcot, [[Eugène Devic]] (1858-1930), [[Jozsef Balo]] (1895-1979), [[Paul Ferdinand Schilder]] (1886-1940) e [[Otto Marburg]] (1874-1948) descrissero le varianti particolari della malattia. Durante tutto il [[XX secolo]] vi fu un importante sviluppo di teorie circa la causa e la patogenesi della sclerosi multipla, mentre i trattamenti efficaci cominciarono a essere utilizzati a partire dagli [[anni 1990|anni novanta]].<ref name="pmid18970977"/>
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 Vi sono diversi resoconti storici di persone che hanno vissuto antecedentemente alla prima descrizione di Charcot e che probabilmente soffrivano dalla condizione.
-Alcune fonti storiche parlano di una giovane donna di nome Halldora, che viveva in [[Islanda]] verso la fine dell'[[XI secolo]], che improvvisamente perse la vista e la mobilità, ma, dopo aver pregato i [[Santo|santi]], guarì in sette giorni.<ref name="Holmøy-2006">{{Cita pubblicazione  | cognome = Holmøy | nome = T. | coautori =  | titolo = A Norse contribution to the history of neurological diseases. | rivista = Eur Neurol | volume = 55 | numero = 1 | pagine = 57-8 | mese =  | anno = 2006 | doi = 10.1159/000091431 | id = PMID 16479124 }}</ref> [[Liduina di Schiedam|Santa Liduina di Schiedam]] (1380-1433), una [[suora]] [[olandesi|olandese]], può essere considerata una delle prime pazienti in cui la malattia sia identificabile chiaramente. Dall'età di 16 anni fino alla sua morte avvenuta a 53, soffrì di dolori intermittenti, debolezza delle gambe e perdita della vista, [[sintomo|sintomi]] tipici della sclerosi multipla.<ref name="pmid390966">{{Cita pubblicazione|autore=Medaer R|titolo=Does the history of multiple sclerosis go back as far as the 14th century?|rivista=Acta Neurol. Scand.|volume=60|numero=3|pagine=189–92|anno=1979|mese=settembre|id=PMID 390966 |doi=10.1111/j.1600-0447.1979.tb08970.x}}</ref> Entrambi i casi hanno portato all'ipotesi dell'esistenza di un "[[gene]] vichingo" per la diffusione della malattia.<ref name="pmid16479124">{{Cita pubblicazione|autore=Holmøy T|titolo=A Norse contribution to the history of neurological diseases |rivista=Eur. Neurol.|volume=55|numero=1|pagine=57–8|anno=2006|id=PMID 16479124|doi=10.1159/000091431}}</ref>
+Alcune fonti storiche parlano di una giovane donna di nome Halldora, che viveva in [[Islanda]] verso la fine dell'[[XI secolo]], che improvvisamente perse la vista e la mobilità, ma, dopo aver pregato i [[Santo|santi]], guarì in sette giorni.<ref name="Holmøy-2006">{{Cita pubblicazione  | cognome = Holmøy | nome = T. | titolo = A Norse contribution to the history of neurological diseases. | rivista = Eur Neurol | volume = 55 | numero = 1 | pagine = 57-8 | anno = 2006 | doi = 10.1159/000091431 | pmid = 16479124 }}</ref> [[Liduina di Schiedam|Santa Liduina di Schiedam]] (1380-1433), una [[suora]] [[olandesi|olandese]], può essere considerata una delle prime pazienti in cui la malattia sia identificabile chiaramente. Dall'età di 16 anni fino alla sua morte avvenuta a 53, soffrì di dolori intermittenti, debolezza delle gambe e perdita della vista, [[sintomo|sintomi]] tipici della sclerosi multipla.<ref name="pmid390966">{{Cita pubblicazione|autore=Medaer R|titolo=Does the history of multiple sclerosis go back as far as the 14th century?|rivista=Acta Neurol. Scand.|volume=60|numero=3|pagine=189–92|anno=1979|mese=settembre|pmid=390966|doi=10.1111/j.1600-0447.1979.tb08970.x}}</ref> Entrambi i casi hanno portato all'ipotesi dell'esistenza di un "[[gene]] vichingo" per la diffusione della malattia.<ref name="pmid16479124">{{Cita pubblicazione|autore=Holmøy T|titolo=A Norse contribution to the history of neurological diseases |rivista=Eur. Neurol.|volume=55|numero=1|pagine=57–8|anno=2006|pmid=16479124|doi=10.1159/000091431}}</ref>
-Augusto Federico d'Este (1794-1848), figlio di [[Augusto Federico di Hannover]] e di Lady Augusta Murray e nipote di [[Giorgio III del Regno Unito]], quasi certamente soffriva della malattia. D'Este ha lasciato un diario che descrive dettagliatamente i suoi 22 anni di convivenza con la patologia. Il racconto inizia nel 1822 e termina nel 1846. I suoi sintomi si manifestarono la prima volta a 28 anni con una improvvisa e transitoria perdita della vista ([[amaurosi]] fugace) dopo il funerale di un amico. Durante il decorso della malattia, sviluppò debolezza alle gambe, goffaggine nell'uso delle mani, intorpidimento, [[vertigine (medicina)|vertigini]], disturbi della [[vescica]] e [[disfunzione erettile]]. Nel 1844, fu costretto ad usare una [[sedia a rotelle]]. Nonostante la sua malattia, continuò ad avere una visione ottimistica della vita.<ref>{{Cita libro|cognome= Firth|nome=D|titolo= The Case of August D`Esté |anno=1948|editore=Cambridge University Press|città=Cambridge}}</ref><ref name="pmid16103678">{{Cita pubblicazione|autore=Pearce JM |titolo=Historical descriptions of multiple sclerosis|rivista=Eur. Neurol.|volume=54|numero=1|pagine=49–53|anno=2005|id=PMID 16103678 |doi=10.1159/000087387}}</ref>
+Augusto Federico d'Este (1794-1848), figlio di [[Augusto Federico di Hannover]] e di Lady Augusta Murray e nipote di [[Giorgio III del Regno Unito]], quasi certamente soffriva della malattia. D'Este ha lasciato un diario che descrive dettagliatamente i suoi 22 anni di convivenza con la patologia. Il racconto inizia nel 1822 e termina nel 1846. I suoi sintomi si manifestarono la prima volta a 28 anni con una improvvisa e transitoria perdita della vista ([[amaurosi]] fugace) dopo il funerale di un amico. Durante il decorso della malattia, sviluppò debolezza alle gambe, goffaggine nell'uso delle mani, intorpidimento, [[vertigine (medicina)|vertigini]], disturbi della [[vescica]] e [[disfunzione erettile]]. Nel 1844, fu costretto ad usare una [[sedia a rotelle]]. Nonostante la sua malattia, continuò ad avere una visione ottimistica della vita.<ref>{{Cita libro|cognome= Firth|nome=D|titolo= The Case of August D`Esté |anno=1948|editore=Cambridge University Press|città=Cambridge}}</ref><ref name="pmid16103678">{{Cita pubblicazione|autore=Pearce JM |titolo=Historical descriptions of multiple sclerosis|rivista=Eur. Neurol.|volume=54|numero=1|pagine=49–53|anno=2005|pmid=16103678|doi=10.1159/000087387}}</ref>
 ==Epidemiologia==
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-La sclerosi multipla presenta una [[prevalenza (medicina)|prevalenza]] che varia tra i 2 e 150 casi ogni {{TA|100 000}} individui, a seconda del paese o della specifica popolazione.<ref name="pmid11603614">{{Cita pubblicazione |autore=Rosati G |titolo=The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update |rivista=Neurol. Sci. |volume=22 |numero=2 |pagine=117–39 |anno=2001 |mese=aprile|id=PMID 11603614 |doi= |url=}}</ref> Si stima che la malattia colpisca circa tre milioni di persone nel mondo, mezzo milione in [[Europa]] e tra le {{TA|50 000}} e le {{TA|58 000}} in [[Italia]]; la [[Regioni d'Italia|regione italiana]] più colpita è la [[Sardegna]].<ref>{{cita web|url=http://www.cnr.it/cnr/news/CnrNews?IDn=2084|titolo=Scoperto nuovo gene coinvolto nella sclerosi multipla|editore=[[Consiglio Nazionale delle Ricerche]]|accesso=30 settembre 2012}}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.senato.it/japp/bgt/showdoc/showText?tipodoc=Sindisp&leg=16&id=512611|editore=Senato della Repubblica|titolo= Atto n. 1-00353|accesso=30 settembre 2012}}</ref> Uno studio ha evidenziato che, nei soli [[Stati Uniti d'America]], vi siano stati da circa {{TA|250 000}} a {{TA|350 000}} casi di sclerosi multipla nel corso del 1990.<ref name="Anderson-1992">{{Cita pubblicazione  | cognome = Anderson | nome = DW. | coautori = JH. Ellenberg; CM. Leventhal; SC. Reingold; M. Rodriguez; DH. Silberberg | titolo = Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. | rivista = Ann Neurol | volume = 31 | numero = 3 | pagine = 333-6 | mese=marzo| anno = 1992 | doi = 10.1002/ana.410310317 | id = PMID 1637140 }}</ref>
+La sclerosi multipla presenta una [[prevalenza (medicina)|prevalenza]] che varia tra i 2 e 150 casi ogni {{TA|100 000}} individui, a seconda del paese o della specifica popolazione.<ref name="pmid11603614">{{Cita pubblicazione |autore=Rosati G |titolo=The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update |rivista=Neurol. Sci. |volume=22 |numero=2 |pagine=117–39 |anno=2001 |mese=aprile|pmid=11603614 }}</ref> Si stima che la malattia colpisca circa tre milioni di persone nel mondo, mezzo milione in [[Europa]] e tra le {{TA|50 000}} e le {{TA|58 000}} in [[Italia]]; la [[Regioni d'Italia|regione italiana]] più colpita è la [[Sardegna]].<ref>{{cita web|url=http://www.cnr.it/cnr/news/CnrNews?IDn=2084|titolo=Scoperto nuovo gene coinvolto nella sclerosi multipla|editore=[[Consiglio Nazionale delle Ricerche]]|accesso=30 settembre 2012}}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.senato.it/japp/bgt/showdoc/showText?tipodoc=Sindisp&leg=16&id=512611|editore=Senato della Repubblica|titolo= Atto n. 1-00353|accesso=30 settembre 2012}}</ref> Uno studio ha evidenziato che, nei soli [[Stati Uniti d'America]], vi siano stati da circa {{TA|250 000}} a {{TA|350 000}} casi di sclerosi multipla nel corso del 1990.<ref name="Anderson-1992">{{Cita pubblicazione  | cognome = Anderson | nome = DW. | coautori = JH. Ellenberg; CM. Leventhal; SC. Reingold; M. Rodriguez; DH. Silberberg | titolo = Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States. | rivista = Ann Neurol | volume = 31 | numero = 3 | pagine = 333-6 | mese=marzo| anno = 1992 | doi = 10.1002/ana.410310317 | pmid = 1637140 }}</ref>
-Studi [[epidemiologia|epidemiologici]] basati sulle popolazioni e sulle aree geografiche sono stati molto utilizzati per approfondire le conoscenze sulla malattia<ref name="pmid8269393">{{Cita pubblicazione|autore=Kurtzke JF|titolo=Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection|rivista=Clin. Microbiol. Rev.|volume=6|numero=4 |pagine=382–427|anno=1993|mese=ottobre|id=PMID 8269393|pmc=358295|url=http://cmr.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8269393}}</ref> e hanno portato alla proposta di diverse teorie [[eziologia|eziologiche]].<ref name="pmid17444504">{{Cita pubblicazione|autore=Ascherio A, Munger KL|titolo=Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part&nbsp;I: the role of infection|rivista=Ann. Neurol.|volume=61|numero=4|pagine=288–99|anno=2007|mese=aprile|id=PMID 17444504|doi=10.1002/ana.21117}}</ref><ref name="pmid8269393"/><ref name="pmid15556803">{{Cita pubblicazione
+Studi [[epidemiologia|epidemiologici]] basati sulle popolazioni e sulle aree geografiche sono stati molto utilizzati per approfondire le conoscenze sulla malattia<ref name="pmid8269393">{{Cita pubblicazione|autore=Kurtzke JF|titolo=Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection|rivista=Clin. Microbiol. Rev.|volume=6|numero=4 |pagine=382–427|anno=1993|mese=ottobre|pmid=8269393|pmc=358295|url=http://cmr.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8269393}}</ref> e hanno portato alla proposta di diverse teorie [[eziologia|eziologiche]].<ref name="pmid17444504">{{Cita pubblicazione|autore=Ascherio A, Munger KL|titolo=Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part&nbsp;I: the role of infection|rivista=Ann. Neurol.|volume=61|numero=4|pagine=288–99|anno=2007|mese=aprile|pmid=17444504|doi=10.1002/ana.21117}}</ref><ref name="pmid8269393"/><ref name="pmid15556803">{{Cita pubblicazione
-|autore=Marrie RA|titolo=Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology|rivista=Lancet Neurol|volume=3|numero=12|pagine=709–18 |anno=2004|mese=dicembre|id=PMID 15556803|doi=10.1016/S1474-4422(04)00933-0}}</ref><ref name="pmid17492755">{{Cita pubblicazione|autore=Ascherio A, Munger KL|titolo=Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part&nbsp;II: Noninfectious factors|rivista=Ann. Neurol.|volume=61|numero=6 |pagine=504–13|anno=2007|mese=giugno|id=PMID 17492755|doi=10.1002/ana.21141}}</ref>
+|autore=Marrie RA|titolo=Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology|rivista=Lancet Neurol|volume=3|numero=12|pagine=709–18 |anno=2004|mese=dicembre|pmid=15556803|doi=10.1016/S1474-4422(04)00933-0}}</ref><ref name="pmid17492755">{{Cita pubblicazione|autore=Ascherio A, Munger KL|titolo=Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part&nbsp;II: Noninfectious factors|rivista=Ann. Neurol.|volume=61|numero=6 |pagine=504–13|anno=2007|mese=giugno|pmid=17492755|doi=10.1002/ana.21141}}</ref>
-La sclerosi multipla esordisce solitamente negli adulti sulla trentina, ma può comparire anche nei bambini,<ref name="pmid18970977"/> sebbene il sottotipo primitivamente progressivo sia più comune nelle persone sulla cinquantina.<ref name="pmid17884680"/> Come per molte [[malattia autoimmune|malattie autoimmuni]], la condizione è più comune nel [[sesso femminile]], con un rapporto di circa 3 a 1 rispetto ai maschi.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid22757731">{{Cita pubblicazione |autore=Alwan S, Sadovnick AD |titolo=Multiple sclerosis and pregnancy: maternal considerations |rivista=Womens Health (Lond Engl) |volume=8 |numero=4 |pagine=399–414 |anno=2012 |mese=luglio|id=PMID 22757731 |doi=10.2217/whe.12.33 |url=}}</ref><ref name="pmid18606967">{{Cita pubblicazione|autore=Alonso A, Hernán MA|titolo=Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review|rivista=Neurology|volume=71|numero=2|pagine=129–35|anno=2008|mese=luglio|id=PMID 18606967|doi=10.1212/01.wnl.0000316802.35974.34}}</ref> Nei bambini, il rapporto di incidenza tra i sessi è maggiore,<ref name="pmid18970977"/> mentre negli individui con un'età superiore ai 50 anni, la malattia colpisce maschi e femmine in proporzioni quasi equivalenti.<ref name="pmid17884680">{{Cita pubblicazione |autore=Miller DH, Leary SM |titolo=Primary-progressive multiple sclerosis |rivista=Lancet Neurol |volume=6 |numero=10 |pagine=903–12 |anno=2007 |mese=ottobre|id=PMID 17884680 |doi=10.1016/S1474-4422(07)70243-0 |url=}}</ref>
+La sclerosi multipla esordisce solitamente negli adulti sulla trentina, ma può comparire anche nei bambini,<ref name="pmid18970977"/> sebbene il sottotipo primitivamente progressivo sia più comune nelle persone sulla cinquantina.<ref name="pmid17884680"/> Come per molte [[malattia autoimmune|malattie autoimmuni]], la condizione è più comune nel [[sesso femminile]], con un rapporto di circa 3 a 1 rispetto ai maschi.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid22757731">{{Cita pubblicazione |autore=Alwan S, Sadovnick AD |titolo=Multiple sclerosis and pregnancy: maternal considerations |rivista=Womens Health (Lond Engl) |volume=8 |numero=4 |pagine=399–414 |anno=2012 |mese=luglio|pmid=22757731 |doi=10.2217/whe.12.33 }}</ref><ref name="pmid18606967">{{Cita pubblicazione|autore=Alonso A, Hernán MA|titolo=Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review|rivista=Neurology|volume=71|numero=2|pagine=129–35|anno=2008|mese=luglio|pmid=18606967|doi=10.1212/01.wnl.0000316802.35974.34}}</ref> Nei bambini, il rapporto di incidenza tra i sessi è maggiore,<ref name="pmid18970977"/> mentre negli individui con un'età superiore ai 50 anni, la malattia colpisce maschi e femmine in proporzioni quasi equivalenti.<ref name="pmid17884680">{{Cita pubblicazione |autore=Miller DH, Leary SM |titolo=Primary-progressive multiple sclerosis |rivista=Lancet Neurol |volume=6 |numero=10 |pagine=903–12 |anno=2007 |mese=ottobre|pmid=17884680 |doi=10.1016/S1474-4422(07)70243-0 }}</ref>
 Si è riscontrato un [[gradiente]] nord-sud nell'[[emisfero settentrionale]] e un gradiente sud-nord nell'[[emisfero meridionale]]. Le popolazioni che vivono vicino all'[[equatore]] vengono colpite con minor probabilità dalla sclerosi multipla.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid18606967"/> Per spiegare almeno in parte l'esistenza di questo gradiente, è stato proposto che il [[clima]], la mancanza di luce solare e la ridotta assunzione di [[vitamina D]], possano essere fattori responsabili della malattia.<ref name="pmid17492755"/> Tuttavia, vi sono importanti eccezioni a questo modello, con variazioni nei tassi di prevalenza riscontrati nel tempo<ref name="pmid18970977"/> e, in generale, questa tendenza potrebbe scomparire.<ref name="pmid18606967"/> Ciò indica che altri fattori, come l'[[Ambiente (biologia)|ambiente]] o la [[genetica]], devono essere presi in considerazione per spiegare l'origine della sclerosi multipla.<ref name="pmid18970977"/> Essa è, inoltre, più comune nelle regioni con popolazioni del [[nord Europa]].<ref name="pmid18970977"/>
 ===Diffusione in alcuni gruppi etnici===
-Nelle regioni in cui la malattia è comune, alcuni [[gruppo etnico|gruppi etnici]] sono comunque a basso rischio, tra cui i [[Sami]], i [[turkmeni]], gli [[amerindi]], gli [[Hutteriti]] [[canada|canadesi]], gli [[africani]] e i [[Māori]] della [[Nuova Zelanda]].<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Pugliatti|nome=M|coautori=Sotgiu, S, Rosati, G|titolo=The worldwide prevalence of multiple sclerosis|rivista=Clinical neurology and neurosurgery|data=2002 Jul|volume=104|numero=3|pagine=182–91|id=PMID 12127652|doi=10.1016/S0303-8467(02)00036-7}}</ref>
+Nelle regioni in cui la malattia è comune, alcuni [[gruppo etnico|gruppi etnici]] sono comunque a basso rischio, tra cui i [[Sami]], i [[turkmeni]], gli [[amerindi]], gli [[Hutteriti]] [[canada|canadesi]], gli [[africani]] e i [[Māori]] della [[Nuova Zelanda]].<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Pugliatti|nome=M|coautori=Sotgiu, S, Rosati, G|titolo=The worldwide prevalence of multiple sclerosis|rivista=Clinical neurology and neurosurgery|data=2002 Jul|volume=104|numero=3|pagine=182–91|pmid=12127652|doi=10.1016/S0303-8467(02)00036-7}}</ref>
 == Eziologia ==
-Molto probabilmente, la sclerosi multipla è causata da una combinazione di fattori genetici, ambientali e infettivi,<ref name="pmid18970977"/> ed eventualmente da altri fattori come alcune patologie vascolari.<ref name="pmid16687046">{{Cita pubblicazione|autore=Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, Alexander JS.|titolo=Multiple sclerosis as a vascular disease |rivista=Neurol Res. |volume=28|numero=3|pagine=230–5 |anno=2006|mese=aprile|id=PMID 16687046 |doi=10.1179/016164106X98080|url=http://www.shreveportphysiology.com/Alexander-MS.pdf.pdf}}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/fattori_scatenanti.php|titolo=Fattori scatenanti|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> Studi epidemiologici della malattia hanno fornito indicazioni sulle possibili cause. Le teorie cercano di combinare i dati noti in spiegazioni plausibili, ma nessuna di queste si è rivelata definitiva.<ref>{{cita|Nocentini, Caltagirone, Tedeschi|p. 17|nct}}.</ref>
+Molto probabilmente, la sclerosi multipla è causata da una combinazione di fattori genetici, ambientali e infettivi,<ref name="pmid18970977"/> ed eventualmente da altri fattori come alcune patologie vascolari.<ref name="pmid16687046">{{Cita pubblicazione|autore=Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, Alexander JS.|titolo=Multiple sclerosis as a vascular disease |rivista=Neurol Res. |volume=28|numero=3|pagine=230–5 |anno=2006|mese=aprile|pmid=16687046|doi=10.1179/016164106X98080|url=http://www.shreveportphysiology.com/Alexander-MS.pdf.pdf}}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/fattori_scatenanti.php|titolo=Fattori scatenanti|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> Studi epidemiologici della malattia hanno fornito indicazioni sulle possibili cause. Le teorie cercano di combinare i dati noti in spiegazioni plausibili, ma nessuna di queste si è rivelata definitiva.<ref>{{cita|Nocentini, Caltagirone, Tedeschi|p. 17|nct}}.</ref>
 ===Genetica===
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 La sclerosi multipla non è considerata una [[malattia ereditaria]]. Tuttavia, una serie di variazioni genetiche hanno dimostrato la capacità di aumentare il rischio di sviluppare la malattia.<ref name="pmid14747002">{{Cita pubblicazione|autore=Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD |titolo=Genetics of multiple sclerosis
-|rivista=Lancet Neurol|volume=3|numero=92|pagine=104–10|anno=2004|mese=febbraio|id=PMID 14747002|doi=10.1016/S1474-4422(03)00663-X}}</ref> Esiste una [[#Diffusione in alcuni gruppi etnici|certa relazione]] tra il rischio di contrarre la malattia e l'appartenenza ad un [[gruppo etnico]].
+|rivista=Lancet Neurol|volume=3|numero=92|pagine=104–10|anno=2004|mese=febbraio|pmid=14747002|doi=10.1016/S1474-4422(03)00663-X}}</ref> Esiste una [[#Diffusione in alcuni gruppi etnici|certa relazione]] tra il rischio di contrarre la malattia e l'appartenenza ad un [[gruppo etnico]].
 Il rischio risulta più elevato nei parenti di una persona affetta rispetto alla popolazione generale, in particolare nel caso di [[Fratello|fratelli]], [[genitori]] e [[figli]].<ref name="pmid11955556"/> La sclerosi multipla ha un tasso complessivo di ricorrenza familiare del 20%.<ref name="pmid18970977"/> Nel caso dei [[Gemelli (biologia)|gemelli monozigoti]], la concordanza si verifica solo in circa il 35% dei casi, mentre si scende a circa il 5% nel caso di semplici fratelli. Ciò a indicare che, in parte, è un [[tratto quantitativo]].<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid11955556"/> Inoltre, la malattia sembra essere più comune in alcuni gruppi etnici rispetto ad altri.<ref>{{Cita web| titolo = Who gets MS?| url = http://www.mstrust.org.uk/information/publications/msexplained/who_gets_ms.jsp| editore = Multiple Sclerosis Trust| data=30 dicembre 2009| accesso=18 aprile 2011}}</ref>
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 Diversi fattori ambientali, di origine sia infettiva sia non infettiva, sono stati proposti come fattori di rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla. Anche se alcuni di essi sono in parte modificabili, gli studi clinici finora realizzati non hanno determinato con certezza se la loro eliminazione può aiutare a prevenire la malattia.<ref name="pmid15556803"/>
-La sclerosi multipla è più comune nelle persone che vivono lontano dall'equatore, anche se esistono molte eccezioni.<ref name="pmid18970977"/> La diminuita esposizione alla luce solare è stata collegata con un maggiore rischio di sviluppare la sclerosi multipla.<ref name="pmid15556803"/> Si ipotizza che la diminuzione della produzione e dell'assunzione di [[vitamina D]] possa spiegare il rischio più elevato tra i soggetti meno esposti al sole.<ref name="pmid15556803"/><ref name="pmid17492755"/><ref name="pmid20494325">{{Cita pubblicazione |autore=Ascherio A, Munger KL, Simon KC |titolo=Vitamin D and multiple sclerosis |rivista=Lancet Neurol |volume=9 |numero=6 |pagine=599–612 |anno=2010 |mese=giugno|id=PMID 20494325 |doi=10.1016/S1474-4422(10)70086-7 }}</ref>
+La sclerosi multipla è più comune nelle persone che vivono lontano dall'equatore, anche se esistono molte eccezioni.<ref name="pmid18970977"/> La diminuita esposizione alla luce solare è stata collegata con un maggiore rischio di sviluppare la sclerosi multipla.<ref name="pmid15556803"/> Si ipotizza che la diminuzione della produzione e dell'assunzione di [[vitamina D]] possa spiegare il rischio più elevato tra i soggetti meno esposti al sole.<ref name="pmid15556803"/><ref name="pmid17492755"/><ref name="pmid20494325">{{Cita pubblicazione |autore=Ascherio A, Munger KL, Simon KC |titolo=Vitamin D and multiple sclerosis |rivista=Lancet Neurol |volume=9 |numero=6 |pagine=599–612 |anno=2010 |mese=giugno|pmid=20494325 |doi=10.1016/S1474-4422(10)70086-7 }}</ref>
-I fattori ambientali riscontrati durante l'infanzia possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo della sclerosi multipla negli anni successivi. Diversi studi effettuati su [[migranti]] mostrano che se la [[migrazione]] avviene prima dei 15 anni di età, il migrante acquisisce il rischio di malattia della nuova area, mentre, se la migrazione avviene in età successive, l'immigrato mantiene il rischio relativo al suo paese d'origine.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid15556803"/> Tuttavia, l'età geografica del rischio di sviluppare la sclerosi multipla può estendersi su un più ampio lasso di tempo.<ref name="pmid18970977"/> Una relazione tra la stagione di nascita e la sclerosi multipla è stata inoltre dimostrata, dando sostegno alla correlazione con la luce solare e la vitamina D. Per esempio, le persone nate nel mese di [[novembre]] hanno meno probabilità di contrarre la malattia rispetto a quelle nate in [[maggio]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kulie T, Groff A, Redmer J, Hounshell J, Schrager S |titolo=Vitamin D: an evidence-based review |rivista=J Am Board Fam Med |volume=22 |numero=6 |pagine=698–706 |anno=2009 |id=PMID 19897699 |doi=10.3122/jabfm.2009.06.090037 }}</ref>
+I fattori ambientali riscontrati durante l'infanzia possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo della sclerosi multipla negli anni successivi. Diversi studi effettuati su [[migranti]] mostrano che se la [[migrazione]] avviene prima dei 15 anni di età, il migrante acquisisce il rischio di malattia della nuova area, mentre, se la migrazione avviene in età successive, l'immigrato mantiene il rischio relativo al suo paese d'origine.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid15556803"/> Tuttavia, l'età geografica del rischio di sviluppare la sclerosi multipla può estendersi su un più ampio lasso di tempo.<ref name="pmid18970977"/> Una relazione tra la stagione di nascita e la sclerosi multipla è stata inoltre dimostrata, dando sostegno alla correlazione con la luce solare e la vitamina D. Per esempio, le persone nate nel mese di [[novembre]] hanno meno probabilità di contrarre la malattia rispetto a quelle nate in [[maggio]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kulie T, Groff A, Redmer J, Hounshell J, Schrager S |titolo=Vitamin D: an evidence-based review |rivista=J Am Board Fam Med |volume=22 |numero=6 |pagine=698–706 |anno=2009 |pmid=19897699 |doi=10.3122/jabfm.2009.06.090037 }}</ref>
-Un grave [[stress (medicina)|stress]] può essere un fattore di rischio, anche se le prove che sostengono questa teoria sono deboli.<ref name="pmid15556803"/> È stato dimostrato che il fumo è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della sclerosi multipla.<ref name="pmid17492755"/> La correlazione con esposizioni professionali ad agenti ambientali, soprattutto [[tossine]] e [[solventi]], è stata ampiamente valutata; tuttavia non è stato possibile formulare chiare conclusioni.<ref name="pmid15556803"/> Le [[vaccinazioni]] sono state studiate come fattori causali della malattia, tuttavia la maggior parte di questi studi non mostrano alcuna associazione.<ref name="pmid15556803"/> Sono stati valutati molti altri fattori di rischio possibili, come la [[dieta]]<ref name="pmid9839742">{{Cita pubblicazione |autore=Ghadirian P, Jain M, Ducic S, Shatenstein B, Morisset R |titolo=Nutritional factors in the aetiology of multiple sclerosis: a case-control study in Montreal, Canada |rivista=Int J Epidemiol. |anno=1998 |id=PMID 9839742 |volume=27 |numero=5 |pagine=845–52 |doi=10.1093/ije/27.5.845}}</ref> e l'assunzione di [[ormoni]], però la loro correlazione con la malattia è risultata "scarsa e poco convincente".<ref name="pmid17492755"/>
+Un grave [[stress (medicina)|stress]] può essere un fattore di rischio, anche se le prove che sostengono questa teoria sono deboli.<ref name="pmid15556803"/> È stato dimostrato che il fumo è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della sclerosi multipla.<ref name="pmid17492755"/> La correlazione con esposizioni professionali ad agenti ambientali, soprattutto [[tossine]] e [[solventi]], è stata ampiamente valutata; tuttavia non è stato possibile formulare chiare conclusioni.<ref name="pmid15556803"/> Le [[vaccinazioni]] sono state studiate come fattori causali della malattia, tuttavia la maggior parte di questi studi non mostrano alcuna associazione.<ref name="pmid15556803"/> Sono stati valutati molti altri fattori di rischio possibili, come la [[dieta]]<ref name="pmid9839742">{{Cita pubblicazione |autore=Ghadirian P, Jain M, Ducic S, Shatenstein B, Morisset R |titolo=Nutritional factors in the aetiology of multiple sclerosis: a case-control study in Montreal, Canada |rivista=Int J Epidemiol. |anno=1998 |pmid=9839742 |volume=27 |numero=5 |pagine=845–52 |doi=10.1093/ije/27.5.845}}</ref> e l'assunzione di [[ormoni]], però la loro correlazione con la malattia è risultata "scarsa e poco convincente".<ref name="pmid17492755"/>
-Statisticamente, la [[gotta]] si verifica meno di quanto ci si aspetterebbe nelle persone con sclerosi multipla e bassi livelli di [[acido urico]] sono stati trovati nei pazienti affetti rispetto agli individui normali. Ciò ha portato alla teoria che l'acido urico possa proteggere dallo sviluppo della malattia, anche se la sua rilevanza non è nota.<ref name="pmid18219824">{{Cita pubblicazione|autore=Spitsin S, Koprowski H|titolo=Role of uric acid in multiple sclerosis|rivista=Curr. Top. Microbiol. Immunol.|volume=318|pagine=325–42|anno=2008|id=PMID 18219824|doi=10.1007/978-3-540-73677-6_13|series=Current Topics in Microbiology and Immunology|isbn=978-3-540-73676-9}}</ref>
+Statisticamente, la [[gotta]] si verifica meno di quanto ci si aspetterebbe nelle persone con sclerosi multipla e bassi livelli di [[acido urico]] sono stati trovati nei pazienti affetti rispetto agli individui normali. Ciò ha portato alla teoria che l'acido urico possa proteggere dallo sviluppo della malattia, anche se la sua rilevanza non è nota.<ref name="pmid18219824">{{Cita pubblicazione|autore=Spitsin S, Koprowski H|titolo=Role of uric acid in multiple sclerosis|rivista=Curr. Top. Microbiol. Immunol.|volume=318|pagine=325–42|anno=2008|pmid=18219824|doi=10.1007/978-3-540-73677-6_13|serie=Current Topics in Microbiology and Immunology|isbn=978-3-540-73676-9}}</ref>
 ===Infezioni===
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 Vi è un certo numero di meccanismi proposti per spiegare l'[[eziologia]] infettiva della sclerosi multipla, tra cui l'ipotesi di igiene e l'ipotesi di prevalenza. L'ipotesi dell'igiene propone che l'esposizione precoce ai vari agenti infettivi sia un fattore protettivo contro la sclerosi multipla, ritenendo essa una risposta a un successivo incontro con tali agenti.<ref name="pmid18970977"/> L'ipotesi della prevalenza propone che la malattia sia dovuta a un agente patogeno più comune nelle regioni ad alta [[prevalenza (medicina)|prevalenza]] di sclerosi multipla; si suppone che questo patogeno nella maggior parte dei soggetti provochi un'infezione asintomatica persistente e che dopo numerosi anni e soltanto in pochi casi comporti la demielinizzazione degli assoni.<ref name="pmid17444504"/><ref name="pmid8269393"/> L'ipotesi dell'igiene ha ricevuto un sostegno maggiore, da parte della comunità scientifica, rispetto all'ipotesi della prevalenza.<ref name="pmid17444504"/>
-Le prove che i [[Virus (biologia)|virus]] possano essere annoverati tra le cause di malattia comprendono una loro presenza nella maggior parte dei pazienti con [[bande oligoclonali]] nel [[liquido cerebrospinale]], l'associazione di diversi virus con l'[[encefalomielite]] umana e alcuni esperimenti di induzione della demielinizzazione in animali attraverso l'infezione virale.<ref name="pmid15721830">{{Cita pubblicazione|autore=Gilden DH|titolo=Infectious causes of multiple sclerosis|rivista=The Lancet Neurology|volume=4|numero=3|pagine=195–202|anno=2005|mese=marzo|id=PMID 15721830|doi=10.1016/S1474-4422(05)01017-3}}</ref> Gli ''[[Herpesviridae]]'' sono un gruppo di virus candidati a essere correlati con la sclerosi multipla. Gli individui che non sono mai stati infettati dal [[virus di Epstein-Barr]] presentano un rischio ridotto di sviluppare la malattia e quelli che lo contraggono da adolescenti hanno un rischio maggiore rispetto a quelli che lo hanno contratto in età più giovane.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid17444504"/> Anche se alcuni considerano che ciò vada contro l'ipotesi dell'igiene,<ref name="pmid17444504"/> altri ritengono che non vi sia alcuna contraddizione in quanto l'incontro con il patogeno avverrebbe in giovane età e la sua riattivazione all'interno del [[sistema nervoso centrale]] sarebbe la causa dello sviluppo della malattia.<ref name="pmid18970977"/> Altre malattie che si ipotizza possano essere correlate alla sclerosi multipla sono il [[morbillo]], la [[parotite]] e la [[rosolia]].<ref name="pmid18970977"/>
+Le prove che i [[Virus (biologia)|virus]] possano essere annoverati tra le cause di malattia comprendono una loro presenza nella maggior parte dei pazienti con [[bande oligoclonali]] nel [[liquido cerebrospinale]], l'associazione di diversi virus con l'[[encefalomielite]] umana e alcuni esperimenti di induzione della demielinizzazione in animali attraverso l'infezione virale.<ref name="pmid15721830">{{Cita pubblicazione|autore=Gilden DH|titolo=Infectious causes of multiple sclerosis|rivista=The Lancet Neurology|volume=4|numero=3|pagine=195–202|anno=2005|mese=marzo|pmid=15721830|doi=10.1016/S1474-4422(05)01017-3}}</ref> Gli ''[[Herpesviridae]]'' sono un gruppo di virus candidati a essere correlati con la sclerosi multipla. Gli individui che non sono mai stati infettati dal [[virus di Epstein-Barr]] presentano un rischio ridotto di sviluppare la malattia e quelli che lo contraggono da adolescenti hanno un rischio maggiore rispetto a quelli che lo hanno contratto in età più giovane.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid17444504"/> Anche se alcuni considerano che ciò vada contro l'ipotesi dell'igiene,<ref name="pmid17444504"/> altri ritengono che non vi sia alcuna contraddizione in quanto l'incontro con il patogeno avverrebbe in giovane età e la sua riattivazione all'interno del [[sistema nervoso centrale]] sarebbe la causa dello sviluppo della malattia.<ref name="pmid18970977"/> Altre malattie che si ipotizza possano essere correlate alla sclerosi multipla sono il [[morbillo]], la [[parotite]] e la [[rosolia]].<ref name="pmid18970977"/>
 == Fisiopatologia ==
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 ===Lesioni===
-Il nome "sclerosi multipla" si riferisce alle cicatrici (sclerosi - meglio note come placche o lesioni) che si formano nel sistema nervoso. Più frequentemente le lesioni riguardano le aree di [[sostanza bianca]] circostanti i [[ventricoli cerebrali]] o situate a livello del [[cervelletto]], del [[tronco encefalico]], dei [[gangli della base]], del midollo spinale e del [[nervo ottico]]. La funzione delle cellule della sostanza bianca è quello di propagare i segnali tra le aree di [[sostanza grigia]], dove si svolge l'elaborazione, e il resto del corpo. Il [[sistema nervoso periferico]] viene raramente coinvolto.<ref name="pmid11955556">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A, Coles A|titolo=Multiple sclerosis|rivista=Lancet|volume=359|numero=9313|pagine=1221–31|anno=2002|mese=aprile|id=PMID 11955556|doi=10.1016/S0140-6736(02)08220-X}}</ref>
+Il nome "sclerosi multipla" si riferisce alle cicatrici (sclerosi - meglio note come placche o lesioni) che si formano nel sistema nervoso. Più frequentemente le lesioni riguardano le aree di [[sostanza bianca]] circostanti i [[ventricoli cerebrali]] o situate a livello del [[cervelletto]], del [[tronco encefalico]], dei [[gangli della base]], del midollo spinale e del [[nervo ottico]]. La funzione delle cellule della sostanza bianca è quello di propagare i segnali tra le aree di [[sostanza grigia]], dove si svolge l'elaborazione, e il resto del corpo. Il [[sistema nervoso periferico]] viene raramente coinvolto.<ref name="pmid11955556">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A, Coles A|titolo=Multiple sclerosis|rivista=Lancet|volume=359|numero=9313|pagine=1221–31|anno=2002|mese=aprile|pmid=11955556|doi=10.1016/S0140-6736(02)08220-X}}</ref>
 [[File:Nerve copy.jpg|thumb|left|La [[guaina mielinica]] (in marroncino nell'illustrazione) funge da isolante e permette una rapida conduzione degli impulsi elettrici lungo la fibra nervosa (in verde). In corrispondenza dei [[nodi di Ranvier]] la mielina si interrompe per permettere il passaggio di [[ione|ioni]] e [[soluto|soluti]].]]
-Più in particolare, nella sclerosi multipla vi è una distruzione degli [[oligodendrociti]], le cellule responsabili della creazione e del mantenimento di uno strato lipidico noto come [[guaina mielinica]] che permette ai [[neurone|neuroni]] di trasmettere il [[potenziale d'azione]] lungo l'assone ad alta velocità.<ref name="pmid11955556"/> Il risultato della sclerosi multipla è una perdita completa o un assottigliamento della guaina mielinica che avviene con l'avanzare della malattia. Quando la mielina viene persa, un neurone non può più condurre i segnali elettrici in modo efficace.<ref name="pmid11955556"/> Un processo di riparazione, chiamato rimielinizzazione, avviene nelle fasi precoci della malattia, ma gli oligodendrociti non sono in grado di ricostruire completamente la guaina mielinica delle cellule.<ref name="pmid17531860">{{Cita pubblicazione|autore=Chari DM|titolo=Remyelination in multiple sclerosis|rivista=Int. Rev. Neurobiol.|volume=79|pagine=589–620|anno=2007|id=PMID 17531860|doi=10.1016/S0074-7742(07)79026-8|series=International Review of Neurobiology|isbn=978-0-12-373736-6}}</ref> Ripetuti attacchi in successione possono comportare processi di rimielinizzazione meno efficaci, fino a quando una cicatrice simile a una placca viene a formarsi intorno gli assoni danneggiati.<ref name="pmid17531860"/> In letteratura sono stati descritti diversi modelli di lesione.<ref name="pmid17351524">{{Cita pubblicazione |autore=Pittock SJ, Lucchinetti CF |titolo=The pathology of MS: new insights and potential clinical applications |rivista=Neurologist |volume=13 |numero=2 |pagine=45–56 |anno=2007 |mese=marzo|id=PMID 17351524 |doi=10.1097/01.nrl.0000253065.31662.37 }}</ref>
+Più in particolare, nella sclerosi multipla vi è una distruzione degli [[oligodendrociti]], le cellule responsabili della creazione e del mantenimento di uno strato lipidico noto come [[guaina mielinica]] che permette ai [[neurone|neuroni]] di trasmettere il [[potenziale d'azione]] lungo l'assone ad alta velocità.<ref name="pmid11955556"/> Il risultato della sclerosi multipla è una perdita completa o un assottigliamento della guaina mielinica che avviene con l'avanzare della malattia. Quando la mielina viene persa, un neurone non può più condurre i segnali elettrici in modo efficace.<ref name="pmid11955556"/> Un processo di riparazione, chiamato rimielinizzazione, avviene nelle fasi precoci della malattia, ma gli oligodendrociti non sono in grado di ricostruire completamente la guaina mielinica delle cellule.<ref name="pmid17531860">{{Cita pubblicazione|autore=Chari DM|titolo=Remyelination in multiple sclerosis|rivista=Int. Rev. Neurobiol.|volume=79|pagine=589–620|anno=2007|pmid=17531860|doi=10.1016/S0074-7742(07)79026-8|serie=International Review of Neurobiology|isbn=978-0-12-373736-6}}</ref> Ripetuti attacchi in successione possono comportare processi di rimielinizzazione meno efficaci, fino a quando una cicatrice simile a una placca viene a formarsi intorno gli assoni danneggiati.<ref name="pmid17531860"/> In letteratura sono stati descritti diversi modelli di lesione.<ref name="pmid17351524">{{Cita pubblicazione |autore=Pittock SJ, Lucchinetti CF |titolo=The pathology of MS: new insights and potential clinical applications |rivista=Neurologist |volume=13 |numero=2 |pagine=45–56 |anno=2007 |mese=marzo|pmid=17351524 |doi=10.1097/01.nrl.0000253065.31662.37 }}</ref>
-In un individuo sano la velocità di conduzione dei segnali elettrici neuronali è di 100&nbsp;m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5&nbsp;m/s.<ref name=sclerosi.net/> La diminuzione, a volte fino all'arresto, della velocità di conduzione dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente ingravescente.<ref name=sclerosi.net>{{cita web|url=http://www.la-sclerosimultipla.net/sintomiSM.php|titolo=I sintomi|La sclerosi multipla.net|accesso=1º ottobre 20120}}</ref> Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto semplicemente all'[[edema]] tissutale, che può eventualmente ridursi. In queste fasi iniziali i disturbi neurologici possono dunque regredire parallelamente in seguito al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico rimane costante e non vi è possibilità di recupero.<ref name="Sá-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Sá | nome = MJ. | coautori =  | titolo = Physiopathology of symptoms and signs in multiple sclerosis. | rivista = Arq Neuropsiquiatr | volume = 70 | numero = 9 | pagine = 733-40 | mese=settembre| anno = 2012 | doi =  | id = PMID 22990733 }}</ref><ref name="Wood-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Wood | nome = ET. | coautori = I. Ronen; A. Techawiboonwong; CK. Jones; PB. Barker; P. Calabresi; D. Harrison; DS. Reich | titolo = Investigating axonal damage in multiple sclerosis by diffusion tensor spectroscopy. | rivista = J Neurosci | volume = 32 | numero = 19 | pagine = 6665-9 | mese=maggio| anno = 2012 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.0044-12.2012 | id = PMID 22573688 }}</ref>
+In un individuo sano la velocità di conduzione dei segnali elettrici neuronali è di 100&nbsp;m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5&nbsp;m/s.<ref name=sclerosi.net/> La diminuzione, a volte fino all'arresto, della velocità di conduzione dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente ingravescente.<ref name=sclerosi.net>{{cita web|url=http://www.la-sclerosimultipla.net/sintomiSM.php|titolo=I sintomi|La sclerosi multipla.net|accesso=1º ottobre 20120}}</ref> Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto semplicemente all'[[edema]] tissutale, che può eventualmente ridursi. In queste fasi iniziali i disturbi neurologici possono dunque regredire parallelamente in seguito al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico rimane costante e non vi è possibilità di recupero.<ref name="Sá-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Sá | nome = MJ. | titolo = Physiopathology of symptoms and signs in multiple sclerosis. | rivista = Arq Neuropsiquiatr | volume = 70 | numero = 9 | pagine = 733-40 | mese=settembre| anno = 2012 | pmid = 22990733 }}</ref><ref name="Wood-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Wood | nome = ET. | coautori = I. Ronen; A. Techawiboonwong; CK. Jones; PB. Barker; P. Calabresi; D. Harrison; DS. Reich | titolo = Investigating axonal damage in multiple sclerosis by diffusion tensor spectroscopy. | rivista = J Neurosci | volume = 32 | numero = 19 | pagine = 6665-9 | mese=maggio| anno = 2012 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.0044-12.2012 | pmid = 22573688 }}</ref>
 ====Infiammazione====
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 [[File:Red White Blood cells.jpg|thumb|Un [[linfocita T]] (ultimo sulla destra), responsabile del processo infiammatorio nella sclerosi multipla.]]
-Oltre alla demielinizzazione, il segno distintivo patologico della malattia è l'[[infiammazione]]. Secondo una spiegazione strettamente immunologica della sclerosi multipla, il processo infiammatorio è causato dalle [[linfocita T|cellule T]], una tipologia di [[linfociti]], cellule che svolgono un ruolo importante nelle difese dell'organismo.<ref name="pmid11955556"/> Nella sclerosi multipla, le cellule T entrano nel cervello attraverso [[#Rottura della barriera emato-encefalica|interruzioni]] della [[barriera emato-encefalica]]. Prove su [[cavia|cavie]] animali dimostrano un ruolo anche delle [[cellule B]] in aggiunta a quello delle cellule T nello sviluppo della malattia.<ref name="pmid11596130">{{Cita pubblicazione |autore=Iglesias A, Bauer J, Litzenburger T, Schubart A, Linington C |titolo=T- and B-cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis |rivista=Glia |volume=36 |numero=2 |pagine=220–34 |anno=2001 |mese=novembre|id=PMID 11596130 |doi= 10.1002/glia.1111}}</ref>
+Oltre alla demielinizzazione, il segno distintivo patologico della malattia è l'[[infiammazione]]. Secondo una spiegazione strettamente immunologica della sclerosi multipla, il processo infiammatorio è causato dalle [[linfocita T|cellule T]], una tipologia di [[linfociti]], cellule che svolgono un ruolo importante nelle difese dell'organismo.<ref name="pmid11955556"/> Nella sclerosi multipla, le cellule T entrano nel cervello attraverso [[#Rottura della barriera emato-encefalica|interruzioni]] della [[barriera emato-encefalica]]. Prove su [[cavia|cavie]] animali dimostrano un ruolo anche delle [[cellule B]] in aggiunta a quello delle cellule T nello sviluppo della malattia.<ref name="pmid11596130">{{Cita pubblicazione |autore=Iglesias A, Bauer J, Litzenburger T, Schubart A, Linington C |titolo=T- and B-cell responses to myelin oligodendrocyte glycoprotein in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis |rivista=Glia |volume=36 |numero=2 |pagine=220–34 |anno=2001 |mese=novembre|pmid=11596130 |doi= 10.1002/glia.1111}}</ref>
 Le cellule T riconoscono la mielina come estranea e vi si legano come se fosse un [[Virus (biologia)|virus]], innescando processi infiammatori e stimolando il rilascio di altri componenti del sistema immunitario, come le [[citochine]] e gli [[anticorpi]]. La loro presenza provoca, nella barriera emato-encefalica, una serie di altri effetti dannosi quali [[edema]], attivazione di [[macrofagi]] e attivazione di ulteriori [[citochine]] e [[proteine]] citotossiche.<ref name="pmid11955556"/>
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 La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del [[sistema nervoso centrale]], essendo così caratterizzata, da un punto di vista clinico, da una grande varietà di [[segno (medicina)|segni]] e [[sintomi]].<ref name="sintomi_segni"/>
-Un malato può presentare quasi ogni sintomo o segno [[neurologia|neurologico]], come la perdita di [[Sensibilità (medicina)|sensibilità]], formicolio, pizzicore, intorpidimento ([[ipoestesia]] e [[parestesia]]), debolezza muscolare, [[clono]], [[spasmo|spasmi muscolari]], difficoltà nel movimento o difficoltà di coordinamento ed equilibrio ([[atassia]]), problemi di linguaggio ([[disartria]]) e [[discinesia|discinesie]], per interessamento del [[cervelletto]],<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/disturbi-della-coordinazione.php|titolo=L'incoordinazione dei movimenti|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> o nel [[deglutizione|deglutire]] ([[disfagia]]).<ref name="pmid18970977"/> Sono frequenti segni da deterioramento cognitivo che può manifestarsi come demenza corticale, caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno stato di [[euforia]], o come [[sindrome pseudobulbare]]<ref>Seze J, Zephir H, Hautecoeur P, Mackowiak A, Cabaret M, Vermersch P "Pathologic laughing and intractable hiccups can occur early in multiple sclerosis" journal=Neurology volume=67 issue=9 pages=1684–6 2006</ref>, con crisi di pianto spastico e di riso. Frequente inoltre è la comparsa di [[disturbo depressivo|depressione]], anche grave, sia come risposta alla riduzione della [[qualità di vita]], sia come manifestazione di un deterioramento del tessuto cerebrale.<ref name="pmid18970977">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A, Coles A|titolo=Multiple sclerosis|rivista=Lancet|volume=372|numero=9648|pagine=1502–17|anno=2008 |mese=ottobre|id=PMID 18970977|doi=10.1016/S0140-6736(08)61620-7|url=}}</ref> Vi possono essere anche disturbi della [[sessualità]], come [[Disfunzione erettile|impotenza]] e perdita di sensibilità.<ref name="sintomi_segni">{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/sintomi-e-segni-della-sclerosi-multipla.php|titolo=Sintomi e segni della sclerosi multipla|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref>
+Un malato può presentare quasi ogni sintomo o segno [[neurologia|neurologico]], come la perdita di [[Sensibilità (medicina)|sensibilità]], formicolio, pizzicore, intorpidimento ([[ipoestesia]] e [[parestesia]]), debolezza muscolare, [[clono]], [[spasmo|spasmi muscolari]], difficoltà nel movimento o difficoltà di coordinamento ed equilibrio ([[atassia]]), problemi di linguaggio ([[disartria]]) e [[discinesia|discinesie]], per interessamento del [[cervelletto]],<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/disturbi-della-coordinazione.php|titolo=L'incoordinazione dei movimenti|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> o nel [[deglutizione|deglutire]] ([[disfagia]]).<ref name="pmid18970977"/> Sono frequenti segni da deterioramento cognitivo che può manifestarsi come demenza corticale, caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno stato di [[euforia]], o come [[sindrome pseudobulbare]]<ref>Seze J, Zephir H, Hautecoeur P, Mackowiak A, Cabaret M, Vermersch P "Pathologic laughing and intractable hiccups can occur early in multiple sclerosis" journal=Neurology volume=67 issue=9 pages=1684–6 2006</ref>, con crisi di pianto spastico e di riso. Frequente inoltre è la comparsa di [[disturbo depressivo|depressione]], anche grave, sia come risposta alla riduzione della [[qualità di vita]], sia come manifestazione di un deterioramento del tessuto cerebrale.<ref name="pmid18970977">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A, Coles A|titolo=Multiple sclerosis|rivista=Lancet|volume=372|numero=9648|pagine=1502–17|anno=2008 |mese=ottobre|pmid=18970977|doi=10.1016/S0140-6736(08)61620-7}}</ref> Vi possono essere anche disturbi della [[sessualità]], come [[Disfunzione erettile|impotenza]] e perdita di sensibilità.<ref name="sintomi_segni">{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/sintomi-e-segni-della-sclerosi-multipla.php|titolo=Sintomi e segni della sclerosi multipla|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref>
-Possono essere inoltre comuni problemi alla vista come [[nistagmo]], [[oftalmoplegia internucleare]], [[diplopia]] e [[neurite ottica]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Davis FA, Bergen D, Schauf C, McDonald I, Deutsch W |titolo=Movement phosphenes in optic neuritis: a new clinical sign |rivista=Neurology |volume=26 |numero=11 |pagine=1100–4 |anno=1976 |mese=novembre|id=PMID 988518}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |doi=10.1136/jnnp.45.1.7 |autore=Page NG, Bolger JP, Sanders MD |titolo=Auditory evoked phosphenes in optic nerve disease |rivista=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. |volume=45 |numero=1 |pagine=7–12 |anno=1982 |mese=gennaio|id=PMID 7062073 |pmc=491258}}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.treccani.it/enciclopedia/oftalmoplegia-internucleare_%28Dizionario-di-Medicina%29/|titolo=Dizionario di medicina - Oftalmoplegia internucleare|accesso=30 settembre 2012|editore=Treccani.it}}</ref> Quest'ultima è uno dei segni più frequenti all'esordio della malattia e comporta disturbi della visione, come offuscamento dell'immagine accompagnata spesso da dolore nella regione attorno agli occhi o al movimento bulbare.<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/neurite-ottica.php|titolo=Neurite ottica retrobulbare|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> All'esame del campo visivo si può avere presenza di [[scotoma]] centrale o, più raramente, [[emianopsia]] per [[flogosi]] del [[chiasma ottico]] o delle vie ottiche; solo raramente si ha la perdita completa della vista.<ref>{{cita|Macchi|p. 265|macchi}}</ref><ref name="Nakajima-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Nakajima | nome = H. | coautori = T. Hosokawa; M. Sugino; F. Kimura; J. Sugasawa; T. Hanafusa; T. Takahashi | titolo = Visual field defects of optic neuritis in neuromyelitis optica compared with multiple sclerosis. | rivista = BMC Neurol | volume = 10 | numero =  | pagine = 45 | mese =  | anno = 2010 | doi = 10.1186/1471-2377-10-45 | id = PMID 20565857 }}</ref>
+Possono essere inoltre comuni problemi alla vista come [[nistagmo]], [[oftalmoplegia internucleare]], [[diplopia]] e [[neurite ottica]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Davis FA, Bergen D, Schauf C, McDonald I, Deutsch W |titolo=Movement phosphenes in optic neuritis: a new clinical sign |rivista=Neurology |volume=26 |numero=11 |pagine=1100–4 |anno=1976 |mese=novembre|pmid=988518 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |doi=10.1136/jnnp.45.1.7 |autore=Page NG, Bolger JP, Sanders MD |titolo=Auditory evoked phosphenes in optic nerve disease |rivista=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. |volume=45 |numero=1 |pagine=7–12 |anno=1982 |mese=gennaio|pmid=7062073 |pmc=491258}}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.treccani.it/enciclopedia/oftalmoplegia-internucleare_%28Dizionario-di-Medicina%29/|titolo=Dizionario di medicina - Oftalmoplegia internucleare|accesso=30 settembre 2012|editore=Treccani.it}}</ref> Quest'ultima è uno dei segni più frequenti all'esordio della malattia e comporta disturbi della visione, come offuscamento dell'immagine accompagnata spesso da dolore nella regione attorno agli occhi o al movimento bulbare.<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/neurite-ottica.php|titolo=Neurite ottica retrobulbare|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> All'esame del campo visivo si può avere presenza di [[scotoma]] centrale o, più raramente, [[emianopsia]] per [[flogosi]] del [[chiasma ottico]] o delle vie ottiche; solo raramente si ha la perdita completa della vista.<ref>{{cita|Macchi|p. 265|macchi}}</ref><ref name="Nakajima-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Nakajima | nome = H. | coautori = T. Hosokawa; M. Sugino; F. Kimura; J. Sugasawa; T. Hanafusa; T. Takahashi | titolo = Visual field defects of optic neuritis in neuromyelitis optica compared with multiple sclerosis. | rivista = BMC Neurol | volume = 10 | pagine = 45 | anno = 2010 | doi = 10.1186/1471-2377-10-45 | pmid = 20565857 }}</ref>
 La malattia può portare anche a difficoltà nel controllo della [[vescica]], con [[minzione]] frequente e/o impellente fino all'[[Incontinenza urinaria|incontinenza]] accompagnata, alle volte, dall'incompleto svuotamento della stessa.<ref name="pmid18970977"/><ref>Giesser B., Multiple sclerosis. Current concepts in management. Drugs. 1985 Jan;29(1):88-95</ref> I problemi [[intestino|intestinali]] legati alla sclerosi multipla si manifestano con [[stipsi]], [[diarrea]] o vera e propria [[incontinenza fecale]].<ref name="pmid18970977"/><ref>{{cita web|titolo=Disfunzioni intestinali|url=http://www.sclerosi.org/disturbi-intestinali.php|accesso=20 settembre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref>
-Due [[segno|segni clinici]] sono particolarmente caratteristici, anche se non specifici, della sclerosi multipla: il [[segno di Uhthoff]], un aggravamento dei sintomi esistenti a causa di una esposizione a temperature ambientali più elevate del solito e il [[segno di Lhermitte]], una sensazione di scossa elettrica che percorre la [[colonna vertebrale]] e gli arti inferiori in seguito a flessione o, più raramente, in estensione del collo.<ref name="pmid18970977"/> La scala clinica più utilizzata per indicare la progressione della disabilità e la gravità dei sintomi è la ''Expanded Disability Status Scale'' o EDSS, proposta nel 1983 dal neurologo statunitense John Kurtzke.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kurtzke JF |titolo=Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) |rivista=Neurology |volume=33 |numero=11 |pagine=1444–52 |anno=1983 |id=PMID 6685237 }}</ref>
+Due [[segno|segni clinici]] sono particolarmente caratteristici, anche se non specifici, della sclerosi multipla: il [[segno di Uhthoff]], un aggravamento dei sintomi esistenti a causa di una esposizione a temperature ambientali più elevate del solito e il [[segno di Lhermitte]], una sensazione di scossa elettrica che percorre la [[colonna vertebrale]] e gli arti inferiori in seguito a flessione o, più raramente, in estensione del collo.<ref name="pmid18970977"/> La scala clinica più utilizzata per indicare la progressione della disabilità e la gravità dei sintomi è la ''Expanded Disability Status Scale'' o EDSS, proposta nel 1983 dal neurologo statunitense John Kurtzke.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kurtzke JF |titolo=Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) |rivista=Neurology |volume=33 |numero=11 |pagine=1444–52 |anno=1983 |pmid=6685237 }}</ref>
-I sintomi della sclerosi multipla solitamente appaiono in episodici periodi di peggioramento acuto (chiamati ricadute, esacerbazioni, attacchi o "''flare-up''"), in un peggioramento graduale e progressivo della funzione neurologica o in una combinazione di entrambi.<ref name="pmid8780061">{{Cita pubblicazione|autore=Lublin FD, Reingold SC|titolo=Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis|rivista=Neurology |volume=46 |numero=4|pagine=907–11|anno=1996|mese=aprile|id=PMID 8780061}}</ref> Le ricadute della sclerosi multipla sono spesso imprevedibili, e si verificano senza preavviso e senza evidenti fattori di promozione, con un tasso di frequenza raramente superiore a un episodio e mezzo all'anno.<ref name="pmid18970977"/> Alcuni attacchi, tuttavia, sono preceduti da inneschi comuni. Le recidive sono più frequenti durante la primavera e l'estate.<ref name="pmid16804331">{{Cita pubblicazione
+I sintomi della sclerosi multipla solitamente appaiono in episodici periodi di peggioramento acuto (chiamati ricadute, esacerbazioni, attacchi o "''flare-up''"), in un peggioramento graduale e progressivo della funzione neurologica o in una combinazione di entrambi.<ref name="pmid8780061">{{Cita pubblicazione|autore=Lublin FD, Reingold SC|titolo=Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis|rivista=Neurology |volume=46 |numero=4|pagine=907–11|anno=1996|mese=aprile|pmid=8780061}}</ref> Le ricadute della sclerosi multipla sono spesso imprevedibili, e si verificano senza preavviso e senza evidenti fattori di promozione, con un tasso di frequenza raramente superiore a un episodio e mezzo all'anno.<ref name="pmid18970977"/> Alcuni attacchi, tuttavia, sono preceduti da inneschi comuni. Le recidive sono più frequenti durante la primavera e l'estate.<ref name="pmid16804331">{{Cita pubblicazione
-|autore=Tataru N, Vidal C, Decavel P, Berger E, Rumbach L |titolo=Limited impact of the summer heat wave in France (2003) on hospital admissions and relapses for multiple sclerosis |rivista=Neuroepidemiology |volume=27 |numero=1 |pagine=28–32 |anno=2006|id=PMID 16804331 |doi=10.1159/000094233}}</ref> Infezioni virali, come il [[raffreddore comune]], l'[[influenza]] e la [[gastroenterite]], possono aumentare il rischio di recidiva,<ref name="pmid18970977"/> così come lo [[stress (medicina)|stress]] può scatenare un attacco.<ref name="pmid17439878">{{Cita pubblicazione|autore=Heesen C, Mohr DC, Huitinga I, ''et al.''|titolo=Stress regulation in multiple sclerosis: current issues and concepts|rivista=Mult. Scler.|volume=13 |numero=2 |pagine=143–8 |anno=2007 |mese=marzo|id=PMID 17439878 |doi=10.1177/1352458506070772}}</ref> La [[gravidanza]] influenza la suscettibilità alla ricaduta, con un tasso di recidiva inferiore a uno per ogni trimestre di gestazione. Durante i primi mesi dopo il [[parto]], però, il rischio di recidiva è maggiore.<ref name="pmid18970977"/> In generale, la gravidanza non sembra influenzare la disabilità a lungo termine. Molti potenziali fattori scatenanti sono stati esaminati e ritenuti non in grado di influenzare i tassi di recidiva della malattia. Non vi sono prove che l'[[allattamento al seno]] e la [[vaccinazione]]<ref name="pmid18970977"/>, un [[trauma fisico]]<ref name="pmid11205361">{{Cita pubblicazione|autore=Martinelli V |titolo=Trauma, stress and multiple sclerosis |rivista=Neurol. Sci. |volume=21|numero=4 Suppl 2 |pagine=S849–52|anno=2000 |id=PMID 11205361 |doi=10.1007/s100720070024 |url=http://link.springer-ny.com/link/service/journals/10072/bibs/00214%20Suppl%202/0021S849.htm}}</ref> o il segno di Uhthoff<ref name="pmid16804331"/> siano responsabili di ricadute.
+|autore=Tataru N, Vidal C, Decavel P, Berger E, Rumbach L |titolo=Limited impact of the summer heat wave in France (2003) on hospital admissions and relapses for multiple sclerosis |rivista=Neuroepidemiology |volume=27 |numero=1 |pagine=28–32 |anno=2006|pmid=16804331 |doi=10.1159/000094233}}</ref> Infezioni virali, come il [[raffreddore comune]], l'[[influenza]] e la [[gastroenterite]], possono aumentare il rischio di recidiva,<ref name="pmid18970977"/> così come lo [[stress (medicina)|stress]] può scatenare un attacco.<ref name="pmid17439878">{{Cita pubblicazione|autore=Heesen C, Mohr DC, Huitinga I, ''et al.''|titolo=Stress regulation in multiple sclerosis: current issues and concepts|rivista=Mult. Scler.|volume=13 |numero=2 |pagine=143–8 |anno=2007 |mese=marzo|pmid=17439878|doi=10.1177/1352458506070772}}</ref> La [[gravidanza]] influenza la suscettibilità alla ricaduta, con un tasso di recidiva inferiore a uno per ogni trimestre di gestazione. Durante i primi mesi dopo il [[parto]], però, il rischio di recidiva è maggiore.<ref name="pmid18970977"/> In generale, la gravidanza non sembra influenzare la disabilità a lungo termine. Molti potenziali fattori scatenanti sono stati esaminati e ritenuti non in grado di influenzare i tassi di recidiva della malattia. Non vi sono prove che l'[[allattamento al seno]] e la [[vaccinazione]]<ref name="pmid18970977"/>, un [[trauma fisico]]<ref name="pmid11205361">{{Cita pubblicazione|autore=Martinelli V |titolo=Trauma, stress and multiple sclerosis |rivista=Neurol. Sci. |volume=21|numero=4 Suppl 2 |pagine=S849–52|anno=2000 |pmid=11205361|doi=10.1007/s100720070024 |url=http://link.springer-ny.com/link/service/journals/10072/bibs/00214%20Suppl%202/0021S849.htm}}</ref> o il segno di Uhthoff<ref name="pmid16804331"/> siano responsabili di ricadute.
 === Varianti cliniche ===
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 ==== Forma benigna ====
-La sclerosi multipla in forma benigna è caratterizzata da una o due o più [[Recidiva (medicina)|recidive]] con remissione completa. La [[diagnosi]] può essere effettuata solo dopo 10-15 anni dall'esordio dei primi sintomi. Questa forma ha per lo più un esordio di tipo sensorio, non è invalidante oppure in maniera lieve, anche se in alcuni casi può evolvere in una forma progressiva.<ref name="decorso"/><ref name="Correale-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Correale | nome = J. | coautori = MC. Ysrraelit; MP. Fiol | titolo = Benign Multiple Sclerosis: Does it exist? | rivista = Curr Neurol Neurosci Rep | volume = 12 | numero = 5 | pagine = 601-9 | mese=ottobre| anno = 2012 | doi = 10.1007/s11910-012-0292-5 | id = PMID 22777531 }}</ref> Questa forma interessa meno del 10% dei casi.<ref>{{cita web|url=http://www.themcfox.com/multiple-sclerosis/ms-facts/multiple-sclerosis-symptom-facts.htm|lingua=en|titolo=Multiple Sclerosis Symptom Facts|accesso=25 settembre 2012}}</ref>
+La sclerosi multipla in forma benigna è caratterizzata da una o due o più [[Recidiva (medicina)|recidive]] con remissione completa. La [[diagnosi]] può essere effettuata solo dopo 10-15 anni dall'esordio dei primi sintomi. Questa forma ha per lo più un esordio di tipo sensorio, non è invalidante oppure in maniera lieve, anche se in alcuni casi può evolvere in una forma progressiva.<ref name="decorso"/><ref name="Correale-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Correale | nome = J. | coautori = MC. Ysrraelit; MP. Fiol | titolo = Benign Multiple Sclerosis: Does it exist? | rivista = Curr Neurol Neurosci Rep | volume = 12 | numero = 5 | pagine = 601-9 | mese=ottobre| anno = 2012 | doi = 10.1007/s11910-012-0292-5 | pmid = 22777531 }}</ref> Questa forma interessa meno del 10% dei casi.<ref>{{cita web|url=http://www.themcfox.com/multiple-sclerosis/ms-facts/multiple-sclerosis-symptom-facts.htm|lingua=en|titolo=Multiple Sclerosis Symptom Facts|accesso=25 settembre 2012}}</ref>
 ==== Forma recidivante-remittente (SM-RR) ====
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 ==== Forma primitivamente progressiva (SM-PP) ====
-In alcuni casi la malattia esordisce sin dall'inizio con un andamento progressivo caratterizzato da possibili fasi di relativo miglioramento e stabilizzazione.<ref name="decorso"/> Questa forma si verifica in circa il 10-15% dei casi.<ref name="Hawker-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Hawker | nome = K. | coautori =  | titolo = Primary progressive multiple sclerosis. | rivista = Continuum (Minneap Minn) | volume = 16 | numero = 5 Multiple Sclerosis | pagine = 211-25 | mese=ottobre| anno = 2010 | doi = 10.1212/01.CON.0000389943.81981.3b | id = PMID 22810607 }}</ref>
+In alcuni casi la malattia esordisce sin dall'inizio con un andamento progressivo caratterizzato da possibili fasi di relativo miglioramento e stabilizzazione.<ref name="decorso"/> Questa forma si verifica in circa il 10-15% dei casi.<ref name="Hawker-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Hawker | nome = K. | titolo = Primary progressive multiple sclerosis. | rivista = Continuum (Minneap Minn) | volume = 16 | numero = 5 Multiple Sclerosis | pagine = 211-25 | mese=ottobre| anno = 2010 | doi = 10.1212/01.CON.0000389943.81981.3b | pmid = 22810607 }}</ref>
 ==== Forma progressivo recidivante (SM-RP) ====
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 [[File:Monthly multiple sclerosis anim.gif|thumb|left|[[imaging a risonanza magnetica|Immagini ottenute mediante risonanza magnetica]] (MRI, T<sub>1</sub> pesata, post-contrasto) della stessa sezione del cervello a intervalli mensili. I punti chiari indicano lesioni attive dovute alla sclerosi multipla.]]
-La sclerosi multipla può essere difficile da diagnosticare in quanto i suoi segni e sintomi possono essere simili ad altre malattie.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid11794488">{{Cita pubblicazione|autore=Trojano M, Paolicelli D|titolo=The differential diagnosis of multiple sclerosis: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes|rivista=Neurol. Sci.|volume=22|numero=Suppl 2|pagine=S98–102|anno=2001|mese=novembre|id=PMID 11794488|doi=10.1007/s100720100044|url=http://link.springer-ny.com/link/service/journals/10072/bibs/122%20Suppl%202000/122%20Suppl%2020S98.htm}}</ref> Le organizzazioni mediche hanno creato criteri diagnostici per facilitare e standardizzare il processo diagnostico soprattutto nelle prime fasi della malattia<ref name="pmid18970977">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A, Coles A|titolo=Multiple sclerosis|rivista=Lancet|volume=372|numero=9648|pagine=1502–17|anno=2008|mese=ottobre|id=PMID 18970977|doi=10.1016/S0140-6736(08)61620-7|url=}}</ref> e tra questi, storicamente, i criteri di Poser e Schumacher hanno goduto di grande popolarità.<ref name="pmid15177763">{{Cita pubblicazione|autore=Poser CM, Brinar VV|titolo=Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review|rivista=Clin Neurol Neurosurg|volume=106|numero=3|pagine=147–58|anno=2004|mese=giugno|id=PMID 15177763|doi=10.1016/j.clineuro.2004.02.004}}</ref>
+La sclerosi multipla può essere difficile da diagnosticare in quanto i suoi segni e sintomi possono essere simili ad altre malattie.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid11794488">{{Cita pubblicazione|autore=Trojano M, Paolicelli D|titolo=The differential diagnosis of multiple sclerosis: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes|rivista=Neurol. Sci.|volume=22|numero=Suppl 2|pagine=S98–102|anno=2001|mese=novembre|pmid=11794488|doi=10.1007/s100720100044|url=http://link.springer-ny.com/link/service/journals/10072/bibs/122%20Suppl%202000/122%20Suppl%2020S98.htm}}</ref> Le organizzazioni mediche hanno creato criteri diagnostici per facilitare e standardizzare il processo diagnostico soprattutto nelle prime fasi della malattia<ref name="pmid18970977">{{Cita pubblicazione|autore=Compston A, Coles A|titolo=Multiple sclerosis|rivista=Lancet|volume=372|numero=9648|pagine=1502–17|anno=2008|mese=ottobre|pmid=18970977|doi=10.1016/S0140-6736(08)61620-7}}</ref> e tra questi, storicamente, i criteri di Poser e Schumacher hanno goduto di grande popolarità.<ref name="pmid15177763">{{Cita pubblicazione|autore=Poser CM, Brinar VV|titolo=Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review|rivista=Clin Neurol Neurosurg|volume=106|numero=3|pagine=147–58|anno=2004|mese=giugno|pmid=15177763|doi=10.1016/j.clineuro.2004.02.004}}</ref>
-I criteri di McDonald si concentrano su una dimostrazione effettuata tramite dati clinici, di laboratorio e [[radiologia|radiologici]] della diffusione delle lesioni della sclerosi multipla, nel tempo e nello spazio, per giungere a una diagnosi non invasiva. Tuttavia, alcuni studi hanno affermato che la diagnosi sicura di sclerosi multipla può essere fatta esclusivamente in sede [[autopsia|autoptica]] oppure occasionalmente mediante [[biopsia]], con la quale le lesioni tipiche della malattia possono essere rilevate attraverso tecniche istopatologiche.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid11456302">{{Cita pubblicazione|autore=McDonald WI, Compston A, Edan G, ''et al.''|titolo=Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis|rivista=Ann. Neurol.|volume=50|numero=1|pagine=121–7|anno=2001|mese=luglio|id=PMID 11456302|doi=10.1002/ana.1032|url=}}</ref><ref name="pmid16283615">{{Cita pubblicazione|autore=Polman CH, Reingold SC, Edan G, ''et al.''|titolo=Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"|rivista=Ann. Neurol.|volume=58|numero=6|pagine=840–6|anno=2005|mese=dicembre|id=PMID 16283615|doi=10.1002/ana.20703|url=}}</ref>
+I criteri di McDonald si concentrano su una dimostrazione effettuata tramite dati clinici, di laboratorio e [[radiologia|radiologici]] della diffusione delle lesioni della sclerosi multipla, nel tempo e nello spazio, per giungere a una diagnosi non invasiva. Tuttavia, alcuni studi hanno affermato che la diagnosi sicura di sclerosi multipla può essere fatta esclusivamente in sede [[autopsia|autoptica]] oppure occasionalmente mediante [[biopsia]], con la quale le lesioni tipiche della malattia possono essere rilevate attraverso tecniche istopatologiche.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid11456302">{{Cita pubblicazione|autore=McDonald WI, Compston A, Edan G, ''et al.''|titolo=Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis|rivista=Ann. Neurol.|volume=50|numero=1|pagine=121–7|anno=2001|mese=luglio|pmid=11456302|doi=10.1002/ana.1032}}</ref><ref name="pmid16283615">{{Cita pubblicazione|autore=Polman CH, Reingold SC, Edan G, ''et al.''|titolo=Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"|rivista=Ann. Neurol.|volume=58|numero=6|pagine=840–6|anno=2005|mese=dicembre|pmid=16283615|doi=10.1002/ana.20703}}</ref>
-I dati clinici, da soli, non possono essere sufficienti per una diagnosi.<ref name="pmid11456302"/> Gli strumenti più comunemente usati per la diagnosi sono l'[[imaging biomedico]], l'analisi del [[liquido cerebrospinale]] e lo studio dei [[potenziali evocati]]. La [[imaging a risonanza magnetica|risonanza magnetica]] del [[cervello]] e del [[midollo spinale]] mostra aree di demielinizzazione (lesioni o placche) e il [[gadolinio]] può essere somministrato per via endovenosa come [[mezzo di contrasto]] per evidenziare le placche attive e, per eliminazione, dimostrare l'esistenza di lesioni storiche non associate ai sintomi presenti al momento della valutazione.<ref name="pmid11456302"/><ref name="pmid18256986">{{Cita pubblicazione|autore=Rashid W, Miller DH|titolo=Recent advances in neuroimaging of multiple sclerosis|rivista=Semin Neurol|volume=28|numero=1|pagine=46–55|anno=2008|mese=febbraio|id=PMID 18256986|doi=10.1055/s-2007-1019127}}</ref> Le lesioni demielinizzanti, alla [[risonanza magnetica]], appaiono come aree focali “brillanti”, più spesso di forma irregolare, ovoidale o rotondeggiante, a segnale iperintenso nelle sequenze pesate in T2 e principalmente distribuite attorno ai ventricoli laterali, nella sostanza bianca del tronco encefalico, del cervelletto e del midollo spinale.<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/risonanza_magnetica_nucleare.php|titolo=Risonanza magnetica nucleare|accesso=5 ottobre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> Tuttavia, il tradizionale esame a risonanza magnetica non ha [[Sensibilità (statistica)|sensibilità]] e [[specificità]] sufficienti per rivelare il vero grado delle alterazioni patologiche tipiche della sclerosi multipla. Nuove tecniche, quali la misurazione delle lesioni ipointense pesate in T1, l'[[imaging con tensore di diffusione]], la [[Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare|spettroscopia di risonanza magnetica]], l'imaging di suscettibilità magnetica, sono in fase di sperimentazione.<ref name="Poloni-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = Poloni | nome = G. | coautori = A. Minagar; EM. Haacke; R. Zivadinov | titolo = Recent developments in imaging of multiple sclerosis. | rivista = Neurologist | volume = 17 | numero = 4 | pagine = 185-204 | mese=luglio| anno = 2011 | doi = 10.1097/NRL.0b013e31821a2643 | id = PMID 21712664 }}</ref> La [[tomografia a emissione di positroni]] è in grado di rilevare le lesioni infiammatorie del midollo spinale, grazie al [[fluorodesossiglucosio]] usato come tracciante [[radioattività|radioattivo]].<ref name="Buck-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Buck | nome = D. | coautori = A. Förschler; C. Lapa; T. Schuster; P. Vollmar; T. Korn; S. Nessler; C. Stadelmann; A. Drzezga; AK. Buck; HJ. Wester | titolo = 18F-FDG PET detects inflammatory infiltrates in spinal cord experimental autoimmune encephalomyelitis lesions. | rivista = J Nucl Med | volume = 53 | numero = 8 | pagine = 1269-76 | mese=agosto| anno = 2012 | doi = 10.2967/jnumed.111.102608 | id = PMID 22738927 }}</ref>
+I dati clinici, da soli, non possono essere sufficienti per una diagnosi.<ref name="pmid11456302"/> Gli strumenti più comunemente usati per la diagnosi sono l'[[imaging biomedico]], l'analisi del [[liquido cerebrospinale]] e lo studio dei [[potenziali evocati]]. La [[imaging a risonanza magnetica|risonanza magnetica]] del [[cervello]] e del [[midollo spinale]] mostra aree di demielinizzazione (lesioni o placche) e il [[gadolinio]] può essere somministrato per via endovenosa come [[mezzo di contrasto]] per evidenziare le placche attive e, per eliminazione, dimostrare l'esistenza di lesioni storiche non associate ai sintomi presenti al momento della valutazione.<ref name="pmid11456302"/><ref name="pmid18256986">{{Cita pubblicazione|autore=Rashid W, Miller DH|titolo=Recent advances in neuroimaging of multiple sclerosis|rivista=Semin Neurol|volume=28|numero=1|pagine=46–55|anno=2008|mese=febbraio|pmid=18256986|doi=10.1055/s-2007-1019127}}</ref> Le lesioni demielinizzanti, alla [[risonanza magnetica]], appaiono come aree focali “brillanti”, più spesso di forma irregolare, ovoidale o rotondeggiante, a segnale iperintenso nelle sequenze pesate in T2 e principalmente distribuite attorno ai ventricoli laterali, nella sostanza bianca del tronco encefalico, del cervelletto e del midollo spinale.<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/risonanza_magnetica_nucleare.php|titolo=Risonanza magnetica nucleare|accesso=5 ottobre 2012|editore=Sclerosi.org}}</ref> Tuttavia, il tradizionale esame a risonanza magnetica non ha [[Sensibilità (statistica)|sensibilità]] e [[specificità]] sufficienti per rivelare il vero grado delle alterazioni patologiche tipiche della sclerosi multipla. Nuove tecniche, quali la misurazione delle lesioni ipointense pesate in T1, l'[[imaging con tensore di diffusione]], la [[Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare|spettroscopia di risonanza magnetica]], l'imaging di suscettibilità magnetica, sono in fase di sperimentazione.<ref name="Poloni-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = Poloni | nome = G. | coautori = A. Minagar; EM. Haacke; R. Zivadinov | titolo = Recent developments in imaging of multiple sclerosis. | rivista = Neurologist | volume = 17 | numero = 4 | pagine = 185-204 | mese=luglio| anno = 2011 | doi = 10.1097/NRL.0b013e31821a2643 | pmid = 21712664 }}</ref> La [[tomografia a emissione di positroni]] è in grado di rilevare le lesioni infiammatorie del midollo spinale, grazie al [[fluorodesossiglucosio]] usato come tracciante [[radioattività|radioattivo]].<ref name="Buck-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Buck | nome = D. | coautori = A. Förschler; C. Lapa; T. Schuster; P. Vollmar; T. Korn; S. Nessler; C. Stadelmann; A. Drzezga; AK. Buck; HJ. Wester | titolo = 18F-FDG PET detects inflammatory infiltrates in spinal cord experimental autoimmune encephalomyelitis lesions. | rivista = J Nucl Med | volume = 53 | numero = 8 | pagine = 1269-76 | mese=agosto| anno = 2012 | doi = 10.2967/jnumed.111.102608 | pmid = 22738927 }}</ref>
-L'analisi del liquido cerebrospinale, ottenuto tramite una [[puntura lombare]], può fornire la prova di [[infiammazione]] cronica del [[sistema nervoso centrale]]. Il liquido cerebrospinale è testato per bande oligoclonali di [[IgG]] in [[elettroforesi]] e i marcatori dell'infiammazione si trovano nel 75-85% delle persone affette dalla malattia.<ref name="pmid11456302"/><ref name="pmid16945427">{{Cita pubblicazione|autore=Link H, Huang YM|titolo=Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical usefulness|rivista=J. Neuroimmunol.|volume=180|numero=1–2|pagine=17–28|anno=2006|mese=novembre|id=PMID 16945427|doi=10.1016/j.jneuroim.2006.07.006}}</ref> Il sistema nervoso di una persona con sclerosi multipla risponde meno attivamente alla stimolazione del [[nervo ottico]] e dei nervi sensitivi, a causa della demielinizzazione di quest'ultimi. La velocità di tali risposte cerebrali può essere valutata usando i potenziali evocati visivi e sensoriali.<ref name="pmid10802774">{{Cita pubblicazione|autore=Gronseth GS, Ashman EJ|titolo=Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology|rivista=Neurology|volume=54|numero=9|pagine=1720–5|anno=2000|mese=maggio|id=PMID 10802774|url=http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10802774}}</ref>
+L'analisi del liquido cerebrospinale, ottenuto tramite una [[puntura lombare]], può fornire la prova di [[infiammazione]] cronica del [[sistema nervoso centrale]]. Il liquido cerebrospinale è testato per bande oligoclonali di [[IgG]] in [[elettroforesi]] e i marcatori dell'infiammazione si trovano nel 75-85% delle persone affette dalla malattia.<ref name="pmid11456302"/><ref name="pmid16945427">{{Cita pubblicazione|autore=Link H, Huang YM|titolo=Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical usefulness|rivista=J. Neuroimmunol.|volume=180|numero=1–2|pagine=17–28|anno=2006|mese=novembre|pmid=16945427|doi=10.1016/j.jneuroim.2006.07.006}}</ref> Il sistema nervoso di una persona con sclerosi multipla risponde meno attivamente alla stimolazione del [[nervo ottico]] e dei nervi sensitivi, a causa della demielinizzazione di quest'ultimi. La velocità di tali risposte cerebrali può essere valutata usando i potenziali evocati visivi e sensoriali.<ref name="pmid10802774">{{Cita pubblicazione|autore=Gronseth GS, Ashman EJ|titolo=Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology|rivista=Neurology|volume=54|numero=9|pagine=1720–5|anno=2000|mese=maggio|pmid=10802774|url=http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10802774}}</ref>
 ===Criteri diagnostici===
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 ===Diagnosi differenziale===
-La [[diagnosi differenziale]] della sclerosi multipla comprende una varietà di malattie. Oltre alle [[malattie infettive]] (in particolare la [[sifilide|neurosifilide]], la [[neuroborreliosi]] o l'infezione da [[HIV]]), altre patologie infiammatorie croniche (ad esempio [[connettivite indifferenziata]] e [[vasculite|vasculiti]]) devono essere escluse per una diagnosi. Altre malattie demielinizzanti infiammatorie (ad esempio, la [[malattia di Devic]] e l'[[encefalomielite acuta disseminata]]) devono essere prese in considerazione. Malattie del [[metabolismo]] (come la [[leucodistrofia]]) possono portare a sintomi simili, così come una carenza di [[vitamina B12]]. Deve essere considerata anche la possibilità che i sintomi siano di natura [[psichiatria|psichiatrica]].<ref name="Rolak-2007">{{Cita pubblicazione  | cognome = Rolak | nome = LA. | coautori = JO. Fleming | titolo = The differential diagnosis of multiple sclerosis. | rivista = Neurologist | volume = 13 | numero = 2 | pagine = 57-72 | mese=marzo| anno = 2007 | doi = 10.1097/01.nrl.0000254705.39956.34 | id = PMID 17351525 }}</ref>
+La [[diagnosi differenziale]] della sclerosi multipla comprende una varietà di malattie. Oltre alle [[malattie infettive]] (in particolare la [[sifilide|neurosifilide]], la [[neuroborreliosi]] o l'infezione da [[HIV]]), altre patologie infiammatorie croniche (ad esempio [[connettivite indifferenziata]] e [[vasculite|vasculiti]]) devono essere escluse per una diagnosi. Altre malattie demielinizzanti infiammatorie (ad esempio, la [[malattia di Devic]] e l'[[encefalomielite acuta disseminata]]) devono essere prese in considerazione. Malattie del [[metabolismo]] (come la [[leucodistrofia]]) possono portare a sintomi simili, così come una carenza di [[vitamina B12]]. Deve essere considerata anche la possibilità che i sintomi siano di natura [[psichiatria|psichiatrica]].<ref name="Rolak-2007">{{Cita pubblicazione  | cognome = Rolak | nome = LA. | coautori = JO. Fleming | titolo = The differential diagnosis of multiple sclerosis. | rivista = Neurologist | volume = 13 | numero = 2 | pagine = 57-72 | mese=marzo| anno = 2007 | doi = 10.1097/01.nrl.0000254705.39956.34 | pmid = 17351525 }}</ref>
 == Trattamento ==
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 In passato, il trattamento principale della sclerosi multipla era rappresentato da [[farmaci]] [[Antinfiammatorio|antinfiammatori]] [[steroide]]i quali l'''[[adrenocorticotropina]]'' (conosciuto come ACTH), il ''[[prednisone]]'', il ''[[metilprednisolone]]'', il ''[[prednisolone]]'', il ''[[betametasone]]'' e il ''[[dexametasone]]''. Studi hanno dimostrato come la somministrazione endovenosa di metilprednisolone abbia un'efficacia superiore rispetto alla somministrazione intravenosa di [[Ormone adrenocorticotropo|adrenocorticotropina]].<ref name="trattamento"/>
-Durante gli attacchi sintomatici, la somministrazione di alte dosi di [[corticosteroidi]] per [[Fleboclisi|via endovenosa]], come il ''metilprednisolone'', è la terapia di routine per le recidive acute della malattia in forma recidivante-remittente, in quanto ha dimostrato efficacia nel ridurre la gravità e la durata delle esacerbazioni.<ref name="trattamento"/> Alti dosaggi di ''metilprednisolone'' si sono dimostrati efficaci, inoltre, nel migliorare la spasticità nelle forme di sclerosi multipla progressiva.<ref name="pmid18970977"/> Anche se generalmente efficace nel breve termine per alleviare i sintomi, il trattamento con corticosteroidi non sembra avere un impatto significativo nel recupero a lungo termine.<ref name="RCOP-Acute episodes">{{Cita libro |cognome=The Royal College of Physicians |titolo=Multiple Sclerosis. National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care |editore=Sarum ColourView Group |anno=2004 |città=Salisbury, Wiltshire |pagine=54–57|url=http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/MS/MSfulldocument.pdf|formato=PDF|isbn=1-86016-182-0}} Retrieved on 2010-01-07.</ref> Le somministrazioni orali ed endovenose sembrano avere un'efficacia comparabile.<ref name="pmid19588409">{{Cita pubblicazione |autore=Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J |editor1-last=Burton |editor1-first=Jodie M |titolo=Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis |rivista=Cochrane Database Syst Rev |numero=3 |pagine=CD006921 |anno=2009 |id=PMID 19588409 |doi=10.1002/14651858.CD006921.pub2 }}</ref> Le conseguenze di attacchi gravi che non rispondono ai corticosteroidi possono essere trattate con la [[plasmaferesi]].<ref name="pmid18970977"/>
+Durante gli attacchi sintomatici, la somministrazione di alte dosi di [[corticosteroidi]] per [[Fleboclisi|via endovenosa]], come il ''metilprednisolone'', è la terapia di routine per le recidive acute della malattia in forma recidivante-remittente, in quanto ha dimostrato efficacia nel ridurre la gravità e la durata delle esacerbazioni.<ref name="trattamento"/> Alti dosaggi di ''metilprednisolone'' si sono dimostrati efficaci, inoltre, nel migliorare la spasticità nelle forme di sclerosi multipla progressiva.<ref name="pmid18970977"/> Anche se generalmente efficace nel breve termine per alleviare i sintomi, il trattamento con corticosteroidi non sembra avere un impatto significativo nel recupero a lungo termine.<ref name="RCOP-Acute episodes">{{Cita libro |cognome=The Royal College of Physicians |titolo=Multiple Sclerosis. National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care |editore=Sarum ColourView Group |anno=2004 |città=Salisbury, Wiltshire |pagine=54–57|url=http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/MS/MSfulldocument.pdf|formato=PDF|isbn=1-86016-182-0}} Retrieved on 2010-01-07.</ref> Le somministrazioni orali ed endovenose sembrano avere un'efficacia comparabile.<ref name="pmid19588409">{{Cita pubblicazione |autore=Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J |curatore-cognome=Burton |curatore-nome=Jodie M |titolo=Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis |rivista=Cochrane Database Syst Rev |numero=3 |pagine=CD006921 |anno=2009 |pmid=19588409 |doi=10.1002/14651858.CD006921.pub2 }}</ref> Le conseguenze di attacchi gravi che non rispondono ai corticosteroidi possono essere trattate con la [[plasmaferesi]].<ref name="pmid18970977"/>
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 ! Pubblicazioni
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-| [[Interferone beta-1a]] || Betaferon<sup>®</sup>, Extavia<sup>®</sup> ||<ref name="Filippini-2003">{{Cita pubblicazione  | cognome = Filippini | nome = G. | coautori = L. Munari; B. Incorvaia; GC. Ebers; C. Polman; R. D'Amico; GP. Rice | titolo = Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. | rivista = Lancet | volume = 361 | numero = 9357 | pagine = 545-52 | mese=febbraio| anno = 2003 | doi = 10.1016/S0140-6736(03)12512-3 | id = PMID 12598138 }}</ref>
+| [[Interferone beta-1a]] || Betaferon<sup>®</sup>, Extavia<sup>®</sup> ||<ref name="Filippini-2003">{{Cita pubblicazione  | cognome = Filippini | nome = G. | coautori = L. Munari; B. Incorvaia; GC. Ebers; C. Polman; R. D'Amico; GP. Rice | titolo = Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. | rivista = Lancet | volume = 361 | numero = 9357 | pagine = 545-52 | mese=febbraio| anno = 2003 | doi = 10.1016/S0140-6736(03)12512-3 | pmid = 12598138 }}</ref>
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 | [[Interferone beta-1a]] || Avonex<sup>®</sup>,  Rebif<sup>®</sup> ||<ref name="Filippini-2003"/>,<ref>Rieckmann et al.: ''Rekombinante Beta-Interferone: Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose.'' Deutsches Ärzteblatt 93, Ausgabe 46 vom 15. November 1996, Seite A-3022 [http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=3886 Volltext]</ref>
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-| [[Glatiramer acetato]] || Copaxone<sup>®</sup> ||<ref name="Munari-2004">{{Cita pubblicazione  | cognome = Munari | nome = L. | coautori = R. Lovati; A. Boiko | titolo = Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | volume =  | numero = 1 | pagine = CD004678 | mese =  | anno = 2004 | doi = 10.1002/14651858.CD004678 | id = PMID 14974077 }}</ref>
+| [[Glatiramer acetato]] || Copaxone<sup>®</sup> ||<ref name="Munari-2004">{{Cita pubblicazione  | cognome = Munari | nome = L. | coautori = R. Lovati; A. Boiko | titolo = Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 1 | pagine = CD004678 | anno = 2004 | doi = 10.1002/14651858.CD004678 | pmid = 14974077 }}</ref>
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-| [[Natalizumab]] || Tysabri<sup>®</sup> ||<ref name="Polman-2006">{{Cita pubblicazione  | cognome = Polman | nome = CH. | coautori = PW. O'Connor; E. Havrdova; M. Hutchinson; L. Kappos; DH. Miller; JT. Phillips; FD. Lublin; G. Giovannoni; A. Wajgt; M. Toal | titolo = A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 354 | numero = 9 | pagine = 899-910 | mese=marzo| anno = 2006 | doi = 10.1056/NEJMoa044397 | id = PMID 16510744 }}</ref>
+| [[Natalizumab]] || Tysabri<sup>®</sup> ||<ref name="Polman-2006">{{Cita pubblicazione  | cognome = Polman | nome = CH. | coautori = PW. O'Connor; E. Havrdova; M. Hutchinson; L. Kappos; DH. Miller; JT. Phillips; FD. Lublin; G. Giovannoni; A. Wajgt; M. Toal | titolo = A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 354 | numero = 9 | pagine = 899-910 | mese=marzo| anno = 2006 | doi = 10.1056/NEJMoa044397 | pmid = 16510744 }}</ref>
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-| [[Fingolimod]] || Gilenya<sup>®</sup> ||<ref name="Cohen-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Cohen | nome = JA. | coautori = F. Barkhof; G. Comi; HP. Hartung; BO. Khatri; X. Montalban; J. Pelletier; R. Capra; P. Gallo; G. Izquierdo; K. Tiel-Wilck | titolo = Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 362 | numero = 5 | pagine = 402-15 | mese=febbraio| anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMoa0907839 | id = PMID 20089954 }}</ref><sup>,</sup><ref name="Kappos-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kappos | nome = L. | coautori = EW. Radue; P. O'Connor; C. Polman; R. Hohlfeld; P. Calabresi; K. Selmaj; C. Agoropoulou; M. Leyk; L. Zhang-Auberson; P. Burtin | titolo = A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 362 | numero = 5 | pagine = 387-401 | mese=febbraio| anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMoa0909494 | id = PMID 20089952 }}</ref>
+| [[Fingolimod]] || Gilenya<sup>®</sup> ||<ref name="Cohen-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Cohen | nome = JA. | coautori = F. Barkhof; G. Comi; HP. Hartung; BO. Khatri; X. Montalban; J. Pelletier; R. Capra; P. Gallo; G. Izquierdo; K. Tiel-Wilck | titolo = Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 362 | numero = 5 | pagine = 402-15 | mese=febbraio| anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMoa0907839 | pmid = 20089954 }}</ref><sup>,</sup><ref name="Kappos-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kappos | nome = L. | coautori = EW. Radue; P. O'Connor; C. Polman; R. Hohlfeld; P. Calabresi; K. Selmaj; C. Agoropoulou; M. Leyk; L. Zhang-Auberson; P. Burtin | titolo = A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 362 | numero = 5 | pagine = 387-401 | mese=febbraio| anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMoa0909494 | pmid = 20089952 }}</ref>
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-| [[Mitoxantrone]] || Ralenova<sup>®</sup> ||<ref name="Martinelli Boneschi-2005">{{Cita pubblicazione  | cognome = Martinelli Boneschi | nome = F. | coautori = M. Rovaris; R. Capra; G. Comi | titolo = Mitoxantrone for multiple sclerosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | volume =  | numero = 4 | pagine = CD002127 | mese =  | anno = 2005 | doi = 10.1002/14651858.CD002127.pub2 | id = PMID 16235298 }}</ref>
+| [[Mitoxantrone]] || Ralenova<sup>®</sup> ||<ref name="Martinelli Boneschi-2005">{{Cita pubblicazione  | cognome = Martinelli Boneschi | nome = F. | coautori = M. Rovaris; R. Capra; G. Comi | titolo = Mitoxantrone for multiple sclerosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | numero = 4 | pagine = CD002127 | anno = 2005 | doi = 10.1002/14651858.CD002127.pub2 | pmid = 16235298 }}</ref>
 |-
-| [[Teriflunomide]] || Aubagio<sup>®</sup> ||<ref name="pmid17122964">{{Cita pubblicazione |autore=Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA |titolo=The active metabolite of leflunomide, A77 1726, increases proliferation of human synovial fibroblasts in presence of IL-1beta and TNF-alpha |rivista=Inflamm. Res. |volume=55 |numero=11 |pagine=469–75 |anno=2006 |id=PMID 17122964 |doi=10.1007/s00011-006-5196-x}}</ref>
+| [[Teriflunomide]] || Aubagio<sup>®</sup> ||<ref name="pmid17122964">{{Cita pubblicazione |autore=Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA |titolo=The active metabolite of leflunomide, A77 1726, increases proliferation of human synovial fibroblasts in presence of IL-1beta and TNF-alpha |rivista=Inflamm. Res. |volume=55 |numero=11 |pagine=469–75 |anno=2006 |pmid=17122964 |doi=10.1007/s00011-006-5196-x}}</ref>
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 {{doppia immagine verticale|left|Injection 23.JPG|Implant.png|220|I farmaci modificanti la malattia risultano costosi e la maggior parte di questi sono somministrati tramite frequenti [[fleboclisi]]|I farmaci iniettabili possono produrre irritazione o lividi sul sito di iniezione. Il livido raffigurato è stato causato da un'iniezione sottocutanea.}}
-Il confronto tra gli immunomodulatori (tutti tranne il ''mitoxantrone'') mostra che il più efficace è il ''natalizumab'', sia in termini di riduzione del tasso di recidiva, sia per capacità di arrestare la progressione della disabilità.<ref name="pmid17350652">{{Cita pubblicazione |autore=Johnson KP |titolo=Control of multiple sclerosis relapses with immunomodulating agents |rivista=J. Neurol. Sci. |volume=256 |numero=Suppl 1 |pagine=S23–8 |anno=2007 |id=PMID 17350652 |doi=10.1016/j.jns.2007.01.060}}</ref> Il ''mitoxantrone'' può essere considerato il più efficace di tutti; tuttavia, non è generalmente considerato come un terapia a lungo termine e il suo uso è limitato da gravi effetti secondari.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365">{{Cita pubblicazione |autore=Comi G |titolo=Treatment of multiple sclerosis: role of natalizumab |rivista=Neurol. Sci. |volume=Suppl 2 |numero= S2|pagine=S155–8 |series=30 |anno=2009 |mese=ottobre|id=PMID 19882365 |doi=10.1007/s10072-009-0147-2 }}</ref> La prima presentazione clinica della SMRR è la [[sindrome clinicamente isolata]] (CIS). Il trattamento con interferoni durante un attacco iniziale può diminuire la probabilità che una persona sviluppi la sclerosi multipla di forma clinica.<ref name="pmid18970977"/>
+Il confronto tra gli immunomodulatori (tutti tranne il ''mitoxantrone'') mostra che il più efficace è il ''natalizumab'', sia in termini di riduzione del tasso di recidiva, sia per capacità di arrestare la progressione della disabilità.<ref name="pmid17350652">{{Cita pubblicazione |autore=Johnson KP |titolo=Control of multiple sclerosis relapses with immunomodulating agents |rivista=J. Neurol. Sci. |volume=256 |numero=Suppl 1 |pagine=S23–8 |anno=2007 |pmid=17350652 |doi=10.1016/j.jns.2007.01.060}}</ref> Il ''mitoxantrone'' può essere considerato il più efficace di tutti; tuttavia, non è generalmente considerato come un terapia a lungo termine e il suo uso è limitato da gravi effetti secondari.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365">{{Cita pubblicazione |autore=Comi G |titolo=Treatment of multiple sclerosis: role of natalizumab |rivista=Neurol. Sci. |volume=Suppl 2 |numero= S2|pagine=S155–8 |serie=30 |anno=2009 |mese=ottobre|pmid=19882365 |doi=10.1007/s10072-009-0147-2 }}</ref> La prima presentazione clinica della SMRR è la [[sindrome clinicamente isolata]] (CIS). Il trattamento con interferoni durante un attacco iniziale può diminuire la probabilità che una persona sviluppi la sclerosi multipla di forma clinica.<ref name="pmid18970977"/>
-Il trattamento della sclerosi multipla progressiva è più difficile rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Il ''mitoxantrone'' ha mostrato effetti positivi nei pazienti con forme secondarie-progressive e progressive-recidivanti. Si è infatti dimostrato moderatamente efficace nel ridurre la progressione della malattia e la frequenza delle recidive in un breve periodo di ''[[follow-up]]''.<ref name="pmid16235298">{{Cita pubblicazione |autore=Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R, Comi G |editor1-last=Martinelli Boneschi |editor1-first=Filippo |titolo=Mitoxantrone for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=4 |pagine=CD002127 |anno=2005 |id=PMID 16235298 |doi=10.1002/14651858.CD002127.pub2}}</ref> Nessun trattamento si è dimostrato in grado di modificare il decorso della sclerosi multipla primaria-progressiva.<ref name="pmid15907149">{{Cita pubblicazione |autore=Leary SM, Thompson AJ |titolo=Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options |rivista=CNS Drugs |volume=19 |numero=5 |pagine=369–76 |anno=2005 |id=PMID 15907149 |doi=10.2165/00023210-200519050-00001}}</ref> Sono state effettuate diverse ricerche sui possibili trattamenti specifici per questa forma, tra cui alcuni studi con interferone e ''mitoxantrone'', un [[studio clinico|trial clinico di fase III]] con il glatiramer acetato e un'altra ricerca che vede l'utilizzo del ''[[riluzolo]]''.<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a696013.html|titolo=Riluzole|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012|lingua=en}}</ref> Alcuni pazienti con sclerosi multipla primaria-progressiva sono stati inclusi in studi che impiegavano [[azatioprina]],<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682167.html|titolo=Azathioprine|autore=US National Library of Medicine (Medline)|lingua=en|accesso=27 ottobre 2012}}</ref> [[metotrexato]],<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682019.html Methotrexate|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012|lingua=en}}</ref> ''[[cladribina]]'',<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a693015.html|titolo=Cladribine|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012|lingua=en}}</ref> [[Immunoglobuline endovena|immunoglobuline somministrate per via endovenosa]], ''[[ciclofosfamide]]''<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682080.html|titolo=Cyclophosphamide|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012}}</ref> e prove di [[trapianto di cellule staminali ematopoietiche]]. Tuttavia, nessun trattamento provato ha dimostrato la capacità di modificare il decorso della malattia.<ref name="pmid15907149"/>
+Il trattamento della sclerosi multipla progressiva è più difficile rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Il ''mitoxantrone'' ha mostrato effetti positivi nei pazienti con forme secondarie-progressive e progressive-recidivanti. Si è infatti dimostrato moderatamente efficace nel ridurre la progressione della malattia e la frequenza delle recidive in un breve periodo di ''[[follow-up]]''.<ref name="pmid16235298">{{Cita pubblicazione |autore=Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R, Comi G |curatore-cognome=Martinelli Boneschi |curatore-nome=Filippo |titolo=Mitoxantrone for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=4 |pagine=CD002127 |anno=2005 |pmid=16235298 |doi=10.1002/14651858.CD002127.pub2}}</ref> Nessun trattamento si è dimostrato in grado di modificare il decorso della sclerosi multipla primaria-progressiva.<ref name="pmid15907149">{{Cita pubblicazione |autore=Leary SM, Thompson AJ |titolo=Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options |rivista=CNS Drugs |volume=19 |numero=5 |pagine=369–76 |anno=2005 |pmid=15907149 |doi=10.2165/00023210-200519050-00001}}</ref> Sono state effettuate diverse ricerche sui possibili trattamenti specifici per questa forma, tra cui alcuni studi con interferone e ''mitoxantrone'', un [[studio clinico|trial clinico di fase III]] con il glatiramer acetato e un'altra ricerca che vede l'utilizzo del ''[[riluzolo]]''.<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a696013.html|titolo=Riluzole|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012|lingua=en}}</ref> Alcuni pazienti con sclerosi multipla primaria-progressiva sono stati inclusi in studi che impiegavano [[azatioprina]],<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682167.html|titolo=Azathioprine|autore=US National Library of Medicine (Medline)|lingua=en|accesso=27 ottobre 2012}}</ref> [[metotrexato]],<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682019.html Methotrexate|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012|lingua=en}}</ref> ''[[cladribina]]'',<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a693015.html|titolo=Cladribine|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012|lingua=en}}</ref> [[Immunoglobuline endovena|immunoglobuline somministrate per via endovenosa]], ''[[ciclofosfamide]]''<ref>{{cita web|url=http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682080.html|titolo=Cyclophosphamide|autore=US National Library of Medicine (Medline)|accesso=27 ottobre 2012}}</ref> e prove di [[trapianto di cellule staminali ematopoietiche]]. Tuttavia, nessun trattamento provato ha dimostrato la capacità di modificare il decorso della malattia.<ref name="pmid15907149"/>
-Come per molti trattamenti medici, questi farmaci presentano diversi [[Effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]]. Uno dei più comuni è l'irritazione sul sito di iniezione per i trattamenti con ''glatiramer'' e interferone. Nel corso del tempo, si può sviluppare una visibile depressione nel sito di iniezione, a causa della distruzione del [[tessuto adiposo]] locale, fenomeno noto come [[lipoatrofia]]. Gli interferoni producono sintomi simili a quelli dell'[[influenza]].<ref name="pmid17131933">{{Cita pubblicazione |autore=Sládková T, Kostolanský F |titolo=The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection |rivista=Acta Virol. |volume=50 |numero=3 |pagine=151–62 |anno=2006 |id=PMID 17131933 }}</ref> Alcune persone che assumono ''glatiramer'' sperimentano una reazione post-iniezione che si manifesta con vampate di calore, senso di costrizione toracica, [[cardiopalmo]], mancanza di respiro e [[ansia]], che solitamente dura meno di trenta minuti.<ref name="pmid14974077">{{Cita pubblicazione |autore=Munari L, Lovati R, Boiko A |editor1-last=Munari |editor1-first=Luca M. |titolo=Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=1 |pagine=CD004678 |anno=2004 |id=PMID 14974077 |doi=10.1002/14651858.CD004678}}</ref> Più pericolosi, ma molto meno comuni, possono essere danni al fegato causati dalla somministrazione di interferoni,<ref name="pmid15592724">{{Cita pubblicazione |autore=Tremlett H, Oger J |titolo=Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis |rivista=J. Neurol. |volume=251 |numero=11 |pagine=1297–303 |anno=2004 |mese=novembre|id=PMID 15592724 |doi=10.1007/s00415-004-0619-5 }}</ref> cardiotossicità grave, [[sterilità]] e [[leucemia mieloide acuta]] da ''mitoxantrone'';<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365"/> vi può essere un collegamento putativo tra il natalizumab e alcuni casi di [[leucoencefalopatia multifocale progressiva]].<ref name="pmid18970977"/>
+Come per molti trattamenti medici, questi farmaci presentano diversi [[Effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]]. Uno dei più comuni è l'irritazione sul sito di iniezione per i trattamenti con ''glatiramer'' e interferone. Nel corso del tempo, si può sviluppare una visibile depressione nel sito di iniezione, a causa della distruzione del [[tessuto adiposo]] locale, fenomeno noto come [[lipoatrofia]]. Gli interferoni producono sintomi simili a quelli dell'[[influenza]].<ref name="pmid17131933">{{Cita pubblicazione |autore=Sládková T, Kostolanský F |titolo=The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection |rivista=Acta Virol. |volume=50 |numero=3 |pagine=151–62 |anno=2006 |pmid=17131933 }}</ref> Alcune persone che assumono ''glatiramer'' sperimentano una reazione post-iniezione che si manifesta con vampate di calore, senso di costrizione toracica, [[cardiopalmo]], mancanza di respiro e [[ansia]], che solitamente dura meno di trenta minuti.<ref name="pmid14974077">{{Cita pubblicazione |autore=Munari L, Lovati R, Boiko A |curatore-cognome=Munari |curatore-nome=Luca M. |titolo=Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=1 |pagine=CD004678 |anno=2004 |pmid=14974077 |doi=10.1002/14651858.CD004678}}</ref> Più pericolosi, ma molto meno comuni, possono essere danni al fegato causati dalla somministrazione di interferoni,<ref name="pmid15592724">{{Cita pubblicazione |autore=Tremlett H, Oger J |titolo=Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis |rivista=J. Neurol. |volume=251 |numero=11 |pagine=1297–303 |anno=2004 |mese=novembre|pmid=15592724 |doi=10.1007/s00415-004-0619-5 }}</ref> cardiotossicità grave, [[sterilità]] e [[leucemia mieloide acuta]] da ''mitoxantrone'';<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365"/> vi può essere un collegamento putativo tra il natalizumab e alcuni casi di [[leucoencefalopatia multifocale progressiva]].<ref name="pmid18970977"/>
 === Antiossidanti ===
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 [[File:Lipid peroxidation-it.png|thumb|upright=1.4|Il meccanismo di formazione dei [[Radicale libero|radicali liberi]] della [[perossidazione lipidica]]. Si ritiene che esso possa avere un ruolo nell'evoluzione della sclerosi multipla.]]
-In letteratura medica esistono numerose pubblicazioni che vanno a descrivere il ruolo dell’[[ossidazione]] e [[perossidazione lipidica]] nella evoluzione della sclerosi multipla.<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Syburra | nome = C. | coautori = S. Passi | titolo = Oxidative stress in patients with multiple sclerosis. | rivista = Ukr Biokhim Zh | volume = 71 | numero = 3 | pagine = 112-5 | mese =  | anno =  | doi =  | id = PMID 10609336 }}</ref> Ciò che ancora non è stato dimostrato è se un miglioramento dello stato antiossidante di pazienti con sclerosi multipla possa influenzare la progressione della malattia.<ref name="antiossidanti">{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/antiossidanti.php|accesso=21 settembre 2012|titolo=Antiossidanti|editore=Sclerosi.org}}</ref>
+In letteratura medica esistono numerose pubblicazioni che vanno a descrivere il ruolo dell’[[ossidazione]] e [[perossidazione lipidica]] nella evoluzione della sclerosi multipla.<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Syburra | nome = C. | coautori = S. Passi | titolo = Oxidative stress in patients with multiple sclerosis. | rivista = Ukr Biokhim Zh | volume = 71 | numero = 3 | pagine = 112-5 | pmid = 10609336 }}</ref> Ciò che ancora non è stato dimostrato è se un miglioramento dello stato antiossidante di pazienti con sclerosi multipla possa influenzare la progressione della malattia.<ref name="antiossidanti">{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/antiossidanti.php|accesso=21 settembre 2012|titolo=Antiossidanti|editore=Sclerosi.org}}</ref>
-Gli antiossidanti comunemente impiegati comprendono il [[selenio]] e le [[vitamina A|vitamine A]], [[vitamina C|C]] ed [[vitamina E|E]]. Altri componenti appartenenti alla categoria degli antiossidanti sono l'[[acido lipoico]]<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Marracci | nome = GH. | coautori = RE. Jones; GP. McKeon; DN. Bourdette | titolo = Alpha lipoic acid inhibits T cell migration into the spinal cord and suppresses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis. | rivista = J Neuroimmunol | volume = 131 | numero = 1-2 | pagine = 104-14 | mese=ottobre| anno = 2002 | doi =  | id = PMID 12458042 }}</ref>, l'[[inosina]], l'[[acido urico]], il [[Coenzima Q|coenzima Q-10]].<ref name="antiossidanti"/>
+Gli antiossidanti comunemente impiegati comprendono il [[selenio]] e le [[vitamina A|vitamine A]], [[vitamina C|C]] ed [[vitamina E|E]]. Altri componenti appartenenti alla categoria degli antiossidanti sono l'[[acido lipoico]]<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Marracci | nome = GH. | coautori = RE. Jones; GP. McKeon; DN. Bourdette | titolo = Alpha lipoic acid inhibits T cell migration into the spinal cord and suppresses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis. | rivista = J Neuroimmunol | volume = 131 | numero = 1-2 | pagine = 104-14 | mese=ottobre| anno = 2002 | pmid = 12458042 }}</ref>, l'[[inosina]], l'[[acido urico]], il [[Coenzima Q|coenzima Q-10]].<ref name="antiossidanti"/>
 Tuttavia, molti componenti antiossidanti attivano cellule immunitarie quali, in primo luogo, i [[linfociti T]] e i [[macrofagi]]. Tali cellule sono già eccessivamente attive nella malattia e la loro stimolazione potrebbe potenzialmente aggravarla.<ref name="imsb"/> Secondo l'''International Medical and Scientific Board'' (IMSB), vi è un'evidenza sperimentale e teorica per cui gli antiossidanti potrebbero avere significato terapeutico nella sclerosi multipla. D’altro canto non sono stati condotti studi clinici ben definiti che indichino se gli antiossidanti siano in realtà sicuri ed efficaci nella malattia.<ref name="imsb">{{cita web|url=http://www.msif.org/en/resources/msif_resources/msif_publications/ms_the_guide_to_treatment_and_management/unconventional_therapies_and_ms/unconventional_therapies_relevant_to_ms/dietary_supplements/antioxidants.html|titolo=Antioxidants|editore=Multiple sclerosis - International federation|lingua=en|accesso=21 settembre 2012}}</ref>
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 === Terapie sintomatiche ===
-I trattamenti modificanti la malattia sono in grado di ridurre il tasso di progressione della malattia, ma non di arrestarla. Con la progressione della sclerosi multipla, la sua sintomatologia tende ad aumentare. La malattia è associata a una varietà di sintomi e deficit funzionali che si traducono in una serie di menomazioni e disabilità progressive. La gestione di questi deficit è quindi molto importante. Sia la terapia farmacologica che la neuroriabilitazione hanno dimostrato di poter alleviare alcuni sintomi, anche se non influenzano la progressione della malattia.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid16168933">{{Cita pubblicazione |autore=Kesselring J, Beer S |titolo=Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis |rivista=The Lancet Neurology |volume=4 |numero=10 |pagine=643–52 |anno=2005 |id=PMID 16168933 |doi=10.1016/S1474-4422(05)70193-9}}</ref> Alcuni sintomi, come l'incontinenza urinaria e la spasticità, hanno una buona risposta ai farmaci, mentre la gestione di molti altri risulta più complessa.<ref name="pmid18970977"/> Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci [[miorilassante|miorilassanti]] e la [[fisiochinesiterapia]]. Nell'ambito delle [[terapia sintomatica|terapie sintomatiche]], è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità e così via. Il farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità è il [[baclofen]].<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Kheder | nome = A. | coautori = KP. Nair | titolo = Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. | rivista = Pract Neurol | volume = 12 | numero = 5 | pagine = 289-98 | mese=ottobre| anno = 2012 | doi = 10.1136/practneurol-2011-000155 | id = PMID 22976059 }}</ref>
+I trattamenti modificanti la malattia sono in grado di ridurre il tasso di progressione della malattia, ma non di arrestarla. Con la progressione della sclerosi multipla, la sua sintomatologia tende ad aumentare. La malattia è associata a una varietà di sintomi e deficit funzionali che si traducono in una serie di menomazioni e disabilità progressive. La gestione di questi deficit è quindi molto importante. Sia la terapia farmacologica che la neuroriabilitazione hanno dimostrato di poter alleviare alcuni sintomi, anche se non influenzano la progressione della malattia.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid16168933">{{Cita pubblicazione |autore=Kesselring J, Beer S |titolo=Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis |rivista=The Lancet Neurology |volume=4 |numero=10 |pagine=643–52 |anno=2005 |pmid=16168933 |doi=10.1016/S1474-4422(05)70193-9}}</ref> Alcuni sintomi, come l'incontinenza urinaria e la spasticità, hanno una buona risposta ai farmaci, mentre la gestione di molti altri risulta più complessa.<ref name="pmid18970977"/> Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci [[miorilassante|miorilassanti]] e la [[fisiochinesiterapia]]. Nell'ambito delle [[terapia sintomatica|terapie sintomatiche]], è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità e così via. Il farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità è il [[baclofen]].<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Kheder | nome = A. | coautori = KP. Nair | titolo = Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. | rivista = Pract Neurol | volume = 12 | numero = 5 | pagine = 289-98 | mese=ottobre| anno = 2012 | doi = 10.1136/practneurol-2011-000155 | pmid = 22976059 }}</ref>
 [[File:LegExtensionMachineExercise.JPG|thumb|left|La terapia fisica supervisionata può essere utile per migliorare alcune conseguenze della malattia.]]
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 Per quanto riguarda le persone con deficit neurologici, si ritiene che un approccio multidisciplinare sia la chiave per migliorare la qualità della vita. Tuttavia, ci sono particolari difficoltà a specificare un "team centrale", poiché i pazienti affetti dalla condizione possono aver bisogno, a un certo punto, di assistenza da parte di quasi tutte le professioni sanitarie.<ref name="pmid18970977"/>
-Storicamente, agli individui affetti da sclerosi multipla veniva sconsigliata la partecipazione all'attività fisica a causa di un peggioramento dei sintomi.<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Smith|nome=Cath|coautori=Leigh Hale; Kärin Olson; Anthony Schneiders|titolo=How does exercise influence fatigue in people with multiple sclerosis?|rivista=Disability and Rehabilitation|anno=2009|volume=31|numero=9|pagine=685–692|doi=10.1080/09638280802273473|id=PMID 18841515}}</ref> Tuttavia, sotto la direzione di un [[fisioterapista]], la partecipazione ad attività fisiche può essere considerata sicura e utile.<ref name="O'Sullivan">{{Cita libro|cognome=O'Sullivan|nome=Susan|titolo=Physical Rehabilitation Fifth Edition|anno=2007|editore=F.A. Davis Company|città=Philadelphia|pagine=136–146|isbn=978-0-8036-1247-1}}</ref> La ricerca medica ha sostenuto il ruolo riabilitativo dell'attività fisica nel migliorare la forza muscolare<ref name="PMID19619337">{{Cita pubblicazione|autore=Stroud NM, Minahan CL|titolo=The impact of regular physical activity on fatigue, depression and quality of life in persons with multiple sclerosis|rivista=Health and Quality of Life Outcomes|anno=2009|volume=7|pagine=68|id=PMID 19619337 |pmc=2717927|doi=10.1186/1477-7525-7-68}}</ref>, la mobilità<ref name="PMID19619337"/>, lo stato psichico<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Rietberg MB, Brooks D, Uitdehaag BMJ, Kwakkel G|titolo=Exercise therapy for multiple sclerosis|rivista=Cochrane Database of Systematic Reviews|anno=2005|volume=CD003980|doi=10.1002/14651858.CD003980.pub2|id=PMID 15674920|numero=1|pagine=CD003980|editor1-last=Kwakkel|editor1-first=Gert }}</ref> e la funzionalità intestinale<ref name="MSSCanada">{{Cita web|editore=Multiple Sclerosis Society of Canada|titolo=Multiple sclerosis: its effects on you and those you love|anno=2008|accesso=11 maggio 2011|url= http://mssociety.ca/en/pdf/ms-effects.pdf|formato=pdf}}</ref>, condizionando positivamente la qualità della vita in generale.<ref name="PMID19619337"/> Tuttavia, si deve prestare attenzione all'eventuale surriscaldamento di un paziente durante lo svolgimento degli esercizi. I fisioterapisti hanno l'esperienza necessaria per prescrivere adeguati programmi di esercizi che sono adatti per l'individuo. L'equazione FITT (frequenza di esercizio, l'intensità di esercizio, tipo di esercizio e tempo di esercizio) viene in genere utilizzata per prescriverli.<ref name="O'Sullivan" /> A seconda della persona, le attività possono comprendere esercizi di resistenza<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J et al.|titolo=Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis|rivista=Neurology|anno=2009|volume=73|pagine=1478–1484|id=PMID 19884575|numero=18|doi=10.1212/WNL.0b013e3181bf98b4 }}</ref>, grazie a camminate e al [[nuoto]], ed esercizi di [[yoga]], [[Taijiquan|tai chi]] e altri.<ref name="MSSCanada"/> La pianificazione di un adeguato esercizio fisico deve essere attentamente effettuata per ogni paziente, in modo da tenere conto di tutte le controindicazioni e precauzioni.<ref name="O'Sullivan" /> Vi sono alcune evidenze che le misure di raffreddamento sono efficaci nel consentire una maggiore intensità nell'esercizio fisico.<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Davis|nome=SL|coautori=Wilson, TE, White, AT, Frohman, EM|titolo=Thermoregulation in multiple sclerosis.|rivista=Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985)|data=2010 Nov|volume=109|numero=5|pagine=1531–7|id=PMID 20671034|doi=10.1152/japplphysiol.00460.2010|pmc=2980380}}</ref>
+Storicamente, agli individui affetti da sclerosi multipla veniva sconsigliata la partecipazione all'attività fisica a causa di un peggioramento dei sintomi.<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Smith|nome=Cath|coautori=Leigh Hale; Kärin Olson; Anthony Schneiders|titolo=How does exercise influence fatigue in people with multiple sclerosis?|rivista=Disability and Rehabilitation|anno=2009|volume=31|numero=9|pagine=685–692|doi=10.1080/09638280802273473|pmid=18841515}}</ref> Tuttavia, sotto la direzione di un [[fisioterapista]], la partecipazione ad attività fisiche può essere considerata sicura e utile.<ref name="O'Sullivan">{{Cita libro|cognome=O'Sullivan|nome=Susan|titolo=Physical Rehabilitation Fifth Edition|anno=2007|editore=F.A. Davis Company|città=Philadelphia|pagine=136–146|isbn=978-0-8036-1247-1}}</ref> La ricerca medica ha sostenuto il ruolo riabilitativo dell'attività fisica nel migliorare la forza muscolare<ref name="PMID19619337">{{Cita pubblicazione|autore=Stroud NM, Minahan CL|titolo=The impact of regular physical activity on fatigue, depression and quality of life in persons with multiple sclerosis|rivista=Health and Quality of Life Outcomes|anno=2009|volume=7|pagine=68|pmid=19619337|pmc=2717927|doi=10.1186/1477-7525-7-68}}</ref>, la mobilità<ref name="PMID19619337"/>, lo stato psichico<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Rietberg MB, Brooks D, Uitdehaag BMJ, Kwakkel G|titolo=Exercise therapy for multiple sclerosis|rivista=Cochrane Database of Systematic Reviews|anno=2005|volume=CD003980|doi=10.1002/14651858.CD003980.pub2|pmid=15674920|numero=1|pagine=CD003980|curatore-cognome=Kwakkel|curatore-nome=Gert }}</ref> e la funzionalità intestinale<ref name="MSSCanada">{{Cita web|editore=Multiple Sclerosis Society of Canada|titolo=Multiple sclerosis: its effects on you and those you love|anno=2008|accesso=11 maggio 2011|url= http://mssociety.ca/en/pdf/ms-effects.pdf|formato=pdf}}</ref>, condizionando positivamente la qualità della vita in generale.<ref name="PMID19619337"/> Tuttavia, si deve prestare attenzione all'eventuale surriscaldamento di un paziente durante lo svolgimento degli esercizi. I fisioterapisti hanno l'esperienza necessaria per prescrivere adeguati programmi di esercizi che sono adatti per l'individuo. L'equazione FITT (frequenza di esercizio, l'intensità di esercizio, tipo di esercizio e tempo di esercizio) viene in genere utilizzata per prescriverli.<ref name="O'Sullivan" /> A seconda della persona, le attività possono comprendere esercizi di resistenza<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J et al.|titolo=Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis|rivista=Neurology|anno=2009|volume=73|pagine=1478–1484|pmid=19884575|numero=18|doi=10.1212/WNL.0b013e3181bf98b4 }}</ref>, grazie a camminate e al [[nuoto]], ed esercizi di [[yoga]], [[Taijiquan|tai chi]] e altri.<ref name="MSSCanada"/> La pianificazione di un adeguato esercizio fisico deve essere attentamente effettuata per ogni paziente, in modo da tenere conto di tutte le controindicazioni e precauzioni.<ref name="O'Sullivan" /> Vi sono alcune evidenze che le misure di raffreddamento sono efficaci nel consentire una maggiore intensità nell'esercizio fisico.<ref>{{Cita pubblicazione|cognome=Davis|nome=SL|coautori=Wilson, TE, White, AT, Frohman, EM|titolo=Thermoregulation in multiple sclerosis.|rivista=Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985)|data=2010 Nov|volume=109|numero=5|pagine=1531–7|pmid=20671034|doi=10.1152/japplphysiol.00460.2010|pmc=2980380}}</ref>
 === Cannabinoidi ===
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 [[File:Delta-9-tetrahydrocannabinol-from-tosylate-xtal-3D-balls.png|thumb|Rappresentazione grafica di una [[molecola]] di [[Delta-9-Tetraidrocannabinolo|tetraidrocannabinolo]] (THC), uno dei principali cannabinoidi.]]
-Esistono numerose evidenze aneddotiche di pazienti affetti da sclerosi multipla che riferiscono un beneficio sintomatologico in seguito all'assunzione di [[cannabinoidi]], soprattutto per quanto riguarda la [[spasticità]] e il [[dolore neuropatico]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Petro DJ, Ellenberger C|titolo=Treatment of Human Spasticity with Tetrahydrocannabinol|rivista=Journal of Clinical Pharmacology 1981; 21: 413-416|url=http://jcp.sagepub.com/content/21/8_suppl/413S.abstract|id=PMID 6271839}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Clifford D|titolo=Tetrahydrocannabinol for Tremors in Multiple Sclerosis|rivista=Annals of Neurology 1983; 13: 669-671|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6309074?dopt=Abstract|id=PMID 6309074}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Meinck H et al|titolo=Effects of cannabinoids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis |rivista=Journal of Neurology 1989; 226: 120-122 |url=http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF00314410?LI=true|id=PMID 2709054}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Martyn CN et al|titolo=Nabilone in the treatment of multiple sclerosis |rivista=Lancet 1995;345:579 |url=http://www.medicalcannabis.it/nabilone.htm|id=PMID 7776785}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Consroe P et al|titolo=The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis |rivista= European Neurology 1997;38(1):44-48 |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9252798?dopt=abstract|id=PMID 9252798}}</ref>
+Esistono numerose evidenze aneddotiche di pazienti affetti da sclerosi multipla che riferiscono un beneficio sintomatologico in seguito all'assunzione di [[cannabinoidi]], soprattutto per quanto riguarda la [[spasticità]] e il [[dolore neuropatico]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Petro DJ, Ellenberger C|titolo=Treatment of Human Spasticity with Tetrahydrocannabinol|rivista=Journal of Clinical Pharmacology 1981; 21: 413-416|url=http://jcp.sagepub.com/content/21/8_suppl/413S.abstract|pmid=6271839}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Clifford D|titolo=Tetrahydrocannabinol for Tremors in Multiple Sclerosis|rivista=Annals of Neurology 1983; 13: 669-671|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6309074?dopt=Abstract|pmid=6309074}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Meinck H et al|titolo=Effects of cannabinoids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis |rivista=Journal of Neurology 1989; 226: 120-122 |url=http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF00314410?LI=true|pmid=2709054}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Martyn CN et al|titolo=Nabilone in the treatment of multiple sclerosis |rivista=Lancet 1995;345:579 |url=http://www.medicalcannabis.it/nabilone.htm|pmid=7776785}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Consroe P et al|titolo=The perceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis |rivista= European Neurology 1997;38(1):44-48 |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9252798?dopt=abstract|pmid=9252798}}</ref>
-Tali sostanze esercitano il loro effetto terapeutico attraverso la stimolazione dei [[recettori cannabinoidi]] (CB1 e CB2), la cui attivazione ha dimostrato, in modelli sperimentali, di avere un ruolo importante nel contrastare i processi infiammatori [[demielinizzante|demielinizzanti]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Kubajewska&nbsp;I, Constantinescu&nbsp;CS |rivista=Immunobiology 2010; 215(8): 647-57 |titolo=Cannabinoids and experimental models of multiple sclerosis |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171298509001442|id=PMID 19765854}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=de Lago E, Moreno-Martet M, Cabranes A, Ramos JA, Fernández-Ruiz J|titolo=Cannabinoids ameliorate disease progression in a model of multiple sclerosis in mice, acting preferentially through CB1 receptor-mediated anti-inflammatory effects |rivista=Neuropharmacology 2012; 62(7): 2299-308 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390812000500|id=PMID 22342378}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Buccellato E, Carretta D, Utan A, Cavina C, Speroni E, Grassi G, Candeletti S, Romualdi P|titolo= Acute and chronic cannabinoid extracts administration affects motor function in a CREAE model of multiple sclerosis |rivista=J Ethnopharmacol 2011; 133(3): 1033-1038 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874110008202|id=PMID 21094240}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Arevalo-Martin A et al|titolo=Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis|rivista=J Neurosci 2003; 23(7): 2511-2516 |url=http://www.jneurosci.org/content/23/7/2511.abstract}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Berrendero F, Sánchez A, Cabranes A, Puerta C, Ramos JA, García-Merino A, Fernández-Ruiz J |titolo=Changes in cannabinoid CB(1) receptors in striatal and cortical regions of rats with experimental allergic encephalomyelitis, an animal model of multiple sclerosis |rivista=Synapse 2001; 41(3): 195-202 |id=PMID 11391780 }}</ref>
+Tali sostanze esercitano il loro effetto terapeutico attraverso la stimolazione dei [[recettori cannabinoidi]] (CB1 e CB2), la cui attivazione ha dimostrato, in modelli sperimentali, di avere un ruolo importante nel contrastare i processi infiammatori [[demielinizzante|demielinizzanti]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Kubajewska&nbsp;I, Constantinescu&nbsp;CS |rivista=Immunobiology 2010; 215(8): 647-57 |titolo=Cannabinoids and experimental models of multiple sclerosis |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0171298509001442|pmid=19765854}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=de Lago E, Moreno-Martet M, Cabranes A, Ramos JA, Fernández-Ruiz J|titolo=Cannabinoids ameliorate disease progression in a model of multiple sclerosis in mice, acting preferentially through CB1 receptor-mediated anti-inflammatory effects |rivista=Neuropharmacology 2012; 62(7): 2299-308 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390812000500|pmid=22342378}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Buccellato E, Carretta D, Utan A, Cavina C, Speroni E, Grassi G, Candeletti S, Romualdi P|titolo= Acute and chronic cannabinoid extracts administration affects motor function in a CREAE model of multiple sclerosis |rivista=J Ethnopharmacol 2011; 133(3): 1033-1038 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874110008202|pmid=21094240}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Arevalo-Martin A et al|titolo=Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis|rivista=J Neurosci 2003; 23(7): 2511-2516 |url=http://www.jneurosci.org/content/23/7/2511.abstract}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Berrendero F, Sánchez A, Cabranes A, Puerta C, Ramos JA, García-Merino A, Fernández-Ruiz J |titolo=Changes in cannabinoid CB(1) receptors in striatal and cortical regions of rats with experimental allergic encephalomyelitis, an animal model of multiple sclerosis |rivista=Synapse 2001; 41(3): 195-202 |pmid=11391780 }}</ref>
-In epoca recente, sono stati condotti numerosi [[Studio_clinico#Studi_sperimentali|studi clinici controllati]], in [[doppio cieco]], versus [[Placebo (medicina)|placebo]] per verificare l'efficacia dei cannabinoidi nella sclerosi multipla. Sono stati saggiati sia cannabinoidi sintetici<ref name=CAMS>{{cita pubblicazione|autore=John Zajicek et al. on behalf of the UK MS Research Group |titolo=Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial|rivista=Lancet 2003 8; 362(9395): 1517-1526 |url=http://www.medicalcannabis.it/documenti/CAMS_final_proof.pdf|id=PMID 14615106}}</ref><ref name=Svendsen2004>{{cita pubblicazione|autore=Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW|titolo=Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial |rivista=British Medical Journal 2004; 329: 253 |url=http://www.bmj.com/content/329/7460/253|id=PMID 15258006}}</ref><ref name=Wissel2006>{{cita pubblicazione|autore=Wissel J, Haydn T, Muller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W, Schelosky LD |titolo=Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain: A double-blind placebo-controlled cross-over trial |rivista=J Neurol 2006; 253(10): 1337-1341 |url=http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00415-006-0218-8|id=PMID 16988792}}</ref>, sia estratti naturali standardizzati, assumibili per via orale<ref name=CAMS/><ref name=Vaney2004>{{cita pubblicazione|autore=Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, Tschopp F, Gattlen B, Hagen U, Schnelle M, Reif M |titolo= Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study |rivista=Multiple Sclerosis 2004; 10(4): 417-24 |url=http://msj.sagepub.com/content/10/4/417.abstract|id=PMID 15327040}}</ref><ref name=Wade2004>{{cita pubblicazione|autore=Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C|titolo=Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients|rivista=Multiple Sclerosis 2004; 10(4): 434-41 |url=http://msj.sagepub.com/content/10/4/434.abstract|id=PMID 15327042}}</ref><ref name=MUSEC2012>{{cita pubblicazione|autore=Zajicek JP, Hobart JC, Slade A, Barnes D, Mattison PG; on behalf of the MUSEC Research Group|titolo=Multiple Sclerosis and Extract of Cannabis: results of the MUSEC trial |rivista=J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jul 12.|url=http://jnnp.bmj.com/content/83/11/1125.long|id=PMID 22791906}}</ref> o oromucosale<ref name=Rog2005>{{cita pubblicazione|autore=Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA|titolo=Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis |rivista=Neurology 2005; 65(6): 812-9 |url=http://www.neurology.org/content/65/6/812.abstract|id=PMID 16186518}}</ref><ref name=Collin2007>{{cita pubblicazione|autore=Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S, for the Sativex Spasticity in MS Study Group |titolo=Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis |rivista=Eur J Neurology 2007; 14(3): 290–296 |id=PMID 17355549}}</ref><ref name=Centonze2009>{{cita pubblicazione|autore=Centonze D, Mori F, Koch G, Buttari F, Codecà C, Rossi S, Cencioni MT, Bari M, Fiore S, Bernardi G, Battistini L, Maccarrone M|titolo=Lack of effect of cannabis-based treatment on clinical and laboratory measures in multiple sclerosis|rivista=Neurol Sci 2009; 30(6): 531-534 |id=PMID 19768368}}</ref><ref name=Sativex2011>{{cita pubblicazione|autore=Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, Gasperini C, Pozzilli C, Cefaro L, Comi G, Rossi P, Ambler Z, Stelmasiak Z, Erdmann A, Montalban X, Klimek A, Davies P; the Sativex Spasticity Study Group|titolo=A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex(®)), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis|rivista=Eur J Neurol 2011; 18(9): 1122-31|id=PMID 21362108}}</ref><ref name=Sativex2012>{{cita pubblicazione|autore=Notcutt W, Langford R, Davies P, Ratcliffe S, Potts R |titolo=A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols)|rivista=Mult Scler 2012; 18(2): 219-28 |url=http://msj.sagepub.com/content/18/2/219.abstract|id=PMID 21878454}}</ref>, sia cannabis grezza in forma di infiorescenze, assunta tramite inalazione o fumo.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Corey-Bloom J, Wolfson T, Gamst A, Jin S, Marcotte TD, Bentley H, Gouaux B |titolo=Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial |rivista=CMAJ 2012; 184(10): 1143-50 |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3394820/|id=PMID 22586334}}</ref>
+In epoca recente, sono stati condotti numerosi [[Studio_clinico#Studi_sperimentali|studi clinici controllati]], in [[doppio cieco]], versus [[Placebo (medicina)|placebo]] per verificare l'efficacia dei cannabinoidi nella sclerosi multipla. Sono stati saggiati sia cannabinoidi sintetici<ref name=CAMS>{{cita pubblicazione|autore=John Zajicek et al. on behalf of the UK MS Research Group |titolo=Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial|rivista=Lancet 2003 8; 362(9395): 1517-1526 |url=http://www.medicalcannabis.it/documenti/CAMS_final_proof.pdf|pmid=14615106}}</ref><ref name=Svendsen2004>{{cita pubblicazione|autore=Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW|titolo=Does the cannabinoid dronabinol reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo controlled crossover trial |rivista=British Medical Journal 2004; 329: 253 |url=http://www.bmj.com/content/329/7460/253|pmid=15258006}}</ref><ref name=Wissel2006>{{cita pubblicazione|autore=Wissel J, Haydn T, Muller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W, Schelosky LD |titolo=Low dose treatment with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain: A double-blind placebo-controlled cross-over trial |rivista=J Neurol 2006; 253(10): 1337-1341 |url=http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00415-006-0218-8|pmid=16988792}}</ref>, sia estratti naturali standardizzati, assumibili per via orale<ref name=CAMS/><ref name=Vaney2004>{{cita pubblicazione|autore=Vaney C, Heinzel-Gutenbrunner M, Jobin P, Tschopp F, Gattlen B, Hagen U, Schnelle M, Reif M |titolo= Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study |rivista=Multiple Sclerosis 2004; 10(4): 417-24 |url=http://msj.sagepub.com/content/10/4/417.abstract|pmid=15327040}}</ref><ref name=Wade2004>{{cita pubblicazione|autore=Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C|titolo=Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients|rivista=Multiple Sclerosis 2004; 10(4): 434-41 |url=http://msj.sagepub.com/content/10/4/434.abstract|pmid=15327042}}</ref><ref name=MUSEC2012>{{cita pubblicazione|autore=Zajicek JP, Hobart JC, Slade A, Barnes D, Mattison PG; on behalf of the MUSEC Research Group|titolo=Multiple Sclerosis and Extract of Cannabis: results of the MUSEC trial |rivista=J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jul 12.|url=http://jnnp.bmj.com/content/83/11/1125.long|pmid=22791906}}</ref> o oromucosale<ref name=Rog2005>{{cita pubblicazione|autore=Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA|titolo=Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis |rivista=Neurology 2005; 65(6): 812-9 |url=http://www.neurology.org/content/65/6/812.abstract|pmid=16186518}}</ref><ref name=Collin2007>{{cita pubblicazione|autore=Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S, for the Sativex Spasticity in MS Study Group |titolo=Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis |rivista=Eur J Neurology 2007; 14(3): 290–296 |pmid=17355549 }}</ref><ref name=Centonze2009>{{cita pubblicazione|autore=Centonze D, Mori F, Koch G, Buttari F, Codecà C, Rossi S, Cencioni MT, Bari M, Fiore S, Bernardi G, Battistini L, Maccarrone M|titolo=Lack of effect of cannabis-based treatment on clinical and laboratory measures in multiple sclerosis|rivista=Neurol Sci 2009; 30(6): 531-534 |pmid=19768368}}</ref><ref name=Sativex2011>{{cita pubblicazione|autore=Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, Gasperini C, Pozzilli C, Cefaro L, Comi G, Rossi P, Ambler Z, Stelmasiak Z, Erdmann A, Montalban X, Klimek A, Davies P; the Sativex Spasticity Study Group|titolo=A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols (Sativex(®)), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis|rivista=Eur J Neurol 2011; 18(9): 1122-31|pmid=21362108}}</ref><ref name=Sativex2012>{{cita pubblicazione|autore=Notcutt W, Langford R, Davies P, Ratcliffe S, Potts R |titolo=A placebo-controlled, parallel-group, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex® (nabiximols)|rivista=Mult Scler 2012; 18(2): 219-28 |url=http://msj.sagepub.com/content/18/2/219.abstract|pmid=21878454}}</ref>, sia cannabis grezza in forma di infiorescenze, assunta tramite inalazione o fumo.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Corey-Bloom J, Wolfson T, Gamst A, Jin S, Marcotte TD, Bentley H, Gouaux B |titolo=Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial |rivista=CMAJ 2012; 184(10): 1143-50 |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3394820/|pmid=22586334}}</ref>
-I risultati di tali studi sono in parte contraddittori, ma nel complesso confermano l'efficacia dei cannabinoidi nel ridurre la spasticità e i sintomi a essa associati, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. I risultati discordanti si spiegano con il fatto che la spasticità è un sintomo molto difficile da valutare attendibilmente e obiettivamente.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Oreja-Guevara C|titolo=Treatment of spasticity in multiple sclerosis: new perspectives regarding the use of cannabinoids|rivista=Rev Neurol 2012; 55(7): 421-30|url=http://www.revneurol.com/LinkOut/formMedLine.asp?Refer=2012362&Revista=RevNeurol|id=PMID 23011861}}</ref><br />
+I risultati di tali studi sono in parte contraddittori, ma nel complesso confermano l'efficacia dei cannabinoidi nel ridurre la spasticità e i sintomi a essa associati, con un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. I risultati discordanti si spiegano con il fatto che la spasticità è un sintomo molto difficile da valutare attendibilmente e obiettivamente.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Oreja-Guevara C|titolo=Treatment of spasticity in multiple sclerosis: new perspectives regarding the use of cannabinoids|rivista=Rev Neurol 2012; 55(7): 421-30|url=http://www.revneurol.com/LinkOut/formMedLine.asp?Refer=2012362&Revista=RevNeurol|pmid=23011861}}</ref><br />
-Una revisione di tutti gli studi pubblicati sino al 2012<ref>{{cita pubblicazione|autore=Leussink VI, Husseini L, Warnke C, Broussalis E, Hartung HP, Kieseier BC.|titolo=Symptomatic therapy in multiple sclerosis: the role of cannabinoids in treating spasticity |rivista=Ther Adv Neurol Disord 2012; 5(5): 255–266. |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437528/|id=PMID 22973422}}</ref> ha portato gli Autori alla conclusione che {{Citazione|La somministrazione di cannabinoidi ha dimostrato di essere una opzione terapeutica ben tollerata per il trattamento della spasticità in pazienti affetti da SM che non rispondono soddisfacentemente ai farmaci antispastici tradizionali.}}
+Una revisione di tutti gli studi pubblicati sino al 2012<ref>{{cita pubblicazione|autore=Leussink VI, Husseini L, Warnke C, Broussalis E, Hartung HP, Kieseier BC.|titolo=Symptomatic therapy in multiple sclerosis: the role of cannabinoids in treating spasticity |rivista=Ther Adv Neurol Disord 2012; 5(5): 255–266. |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3437528/|pmid=22973422}}</ref> ha portato gli Autori alla conclusione che {{Citazione|La somministrazione di cannabinoidi ha dimostrato di essere una opzione terapeutica ben tollerata per il trattamento della spasticità in pazienti affetti da SM che non rispondono soddisfacentemente ai farmaci antispastici tradizionali.}}
 [[File:Cannabis macro.JPG|thumb|left|Una infiorescenza di ''[[Cannabis sativa]]'']]
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 Negli anni successivi tale farmaco è stato autorizzato all'introduzione in commercio anche in diversi paesi europei ([[Regno Unito]], [[Spagna]], [[Germania]], [[Danimarca]]) e procedure di registrazione sono in corso in altri paesi tra cui [[Italia]], [[Svezia]], [[Austria]] e [[Repubblica Ceca]].<ref>{{cita web|data=08.05.2012 |titolo=Sativex Mutual Recognition Procedure Closes with Recommendation for Approval in Ten European Countries (Press Release)|url=http://www.gwpharm.com/Sativex%20Mutual%20Recognition%20Procedure%20Closes%20with%20Recommendation%20for%20Approval%20in%20Ten%20European%20Countries.aspx}}</ref> Esistono inoltre specialità medicinali a base di infiorescenze di ''[[Cannabis sativa]]'' a contenuto standardizzato di principio attivo, tra cui il [[Bedrocan]], disponibili presso le farmacie olandesi e importabili in altri paesi, tra cui l'Italia.<ref>{{cita web|url=http://www.iss.it/binary/orfa2/cont/ModalitaImportazioneSpecialitaMedicinali.pdf|titolo=Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all'estero|editore=Decreto Ministeriale|data=11 febbraio 1997|accesso=24 novembre 2012}}</ref>
-Gli effetti collaterali più frequenti, osservati in circa il 10% dei pazienti, sono stanchezza e vertigini, disturbi psichici e [[secchezza delle fauci]]. Non sono stati osservati effetti collaterali importanti sulle funzioni cognitive, con una tossicità complessiva modesta. Gli effetti collaterali in genere si riducono dopo la prima settimana di terapia.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Grotenhermen F, Müller-Vahl K|titolo=The therapeutic potential of cannabis and cannabinoids |rivista=Dtsch Arztebl Int 2012; 109(29-30): 495-501 |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3442177/|id=PMID 23008748}}</ref>
+Gli effetti collaterali più frequenti, osservati in circa il 10% dei pazienti, sono stanchezza e vertigini, disturbi psichici e [[secchezza delle fauci]]. Non sono stati osservati effetti collaterali importanti sulle funzioni cognitive, con una tossicità complessiva modesta. Gli effetti collaterali in genere si riducono dopo la prima settimana di terapia.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Grotenhermen F, Müller-Vahl K|titolo=The therapeutic potential of cannabis and cannabinoids |rivista=Dtsch Arztebl Int 2012; 109(29-30): 495-501 |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3442177/|pmid=23008748}}</ref>
-Allo stato attuale il trattamento con cannabinoidi è pertanto raccomandato, come terapia di seconda linea, per il trattamento della spasticità e del dolore neuropatico, nei pazienti che abbiano sperimentato senza successo i trattamenti convenzionali.<ref>{{cita pubblicazione |autore=Truini A, Galeotti F, Cruccu G. |rivista=Expert Opin Pharmacother 2011; 12(15): 2355-68. |titolo=Treating pain in multiple sclerosis |url=http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656566.2011.607162|id=PMID 21916786}}</ref>
+Allo stato attuale il trattamento con cannabinoidi è pertanto raccomandato, come terapia di seconda linea, per il trattamento della spasticità e del dolore neuropatico, nei pazienti che abbiano sperimentato senza successo i trattamenti convenzionali.<ref>{{cita pubblicazione |autore=Truini A, Galeotti F, Cruccu G. |rivista=Expert Opin Pharmacother 2011; 12(15): 2355-68. |titolo=Treating pain in multiple sclerosis |url=http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656566.2011.607162|pmid=21916786}}</ref>
 === Terapie alternative ===
 {{disclaimer|alternative}}
-Molti pazienti affetti da sclerosi multipla utilizzano la medicina complementare e alternativa. A seconda dei trattamenti, l'evidenza scientifica sulla loro efficacia è debole o assente.<ref name="pmid19222053">{{Cita pubblicazione |autore=Olsen SA |titolo=A review of complementary and alternative medicine (CAM) by people with multiple sclerosis |rivista=Occup Ther Int |volume=16 |numero=1 |pagine=57–70 |anno=2009 |id=PMID 19222053 |doi=10.1002/oti.266 }}</ref> Esempi possono essere il mantenimento di un dato tipo di regime dietetico,<ref name="pmid17253500">{{Cita pubblicazione |autore=Farinotti M, Simi S, Di Pietrantonj C, ''et al.'' |editor1-last=Farinotti |editor1-first=Mariangela |titolo=Dietary interventions for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=1 |pagine=CD004192 |anno=2007 |id=PMID 17253500 |doi=10.1002/14651858.CD004192.pub2}}</ref> l'uso di prodotti di [[erboristeria]],<ref name="Kostianovsky-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kostianovsky | nome = A. | coautori = P. Maskin; MM. Noriega; C. Soler; I. Bonelli; CS. Riley; KC. O'Connor; CN. Saubidet; PA. Alvarez | titolo = Acute demyelinating disease after oral therapy with herbal extracts. | rivista = Case Rep Neurol | volume = 3 | numero = 2 | pagine = 141-6 | mese=maggio| anno = 2011 | doi = 000329734 | id = PMID 21738505 }}</ref> l'[[ossigenoterapia iperbarica]]<ref name="pmid14974004">{{Cita pubblicazione |autore=Bennett M, Heard R |editor1-last=Bennett |editor1-first=Michael H |titolo=Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=1 |pagine=CD003057 |anno=2004 |id=PMID 14974004 |doi=10.1002/14651858.CD003057.pub2}}</ref> e l'auto infezione con il ''[[Necator americanus]]'', un [[parassita]] (generalmente conosciuta come la terapia da [[elmintiasi]]).<ref>{{Cita news | nome=Tim | cognome=Adams | titolo=Gut instinct: the miracle of the parasitic hookworm | url=http://www.guardian.co.uk/lifeandstyle/2010/may/23/parasitic-hookworm-jasper-lawrence-tim-adams |giornale=The Observer | data=23 maggio 2010 }}</ref>
+Molti pazienti affetti da sclerosi multipla utilizzano la medicina complementare e alternativa. A seconda dei trattamenti, l'evidenza scientifica sulla loro efficacia è debole o assente.<ref name="pmid19222053">{{Cita pubblicazione |autore=Olsen SA |titolo=A review of complementary and alternative medicine (CAM) by people with multiple sclerosis |rivista=Occup Ther Int |volume=16 |numero=1 |pagine=57–70 |anno=2009 |pmid=19222053 |doi=10.1002/oti.266 }}</ref> Esempi possono essere il mantenimento di un dato tipo di regime dietetico,<ref name="pmid17253500">{{Cita pubblicazione |autore=Farinotti M, Simi S, Di Pietrantonj C, ''et al.'' |curatore-cognome=Farinotti |curatore-nome=Mariangela |titolo=Dietary interventions for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=1 |pagine=CD004192 |anno=2007 |pmid=17253500 |doi=10.1002/14651858.CD004192.pub2}}</ref> l'uso di prodotti di [[erboristeria]],<ref name="Kostianovsky-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kostianovsky | nome = A. | coautori = P. Maskin; MM. Noriega; C. Soler; I. Bonelli; CS. Riley; KC. O'Connor; CN. Saubidet; PA. Alvarez | titolo = Acute demyelinating disease after oral therapy with herbal extracts. | rivista = Case Rep Neurol | volume = 3 | numero = 2 | pagine = 141-6 | mese=maggio| anno = 2011 | doi = 000329734 | pmid = 21738505 }}</ref> l'[[ossigenoterapia iperbarica]]<ref name="pmid14974004">{{Cita pubblicazione |autore=Bennett M, Heard R |curatore-cognome=Bennett |curatore-nome=Michael H |titolo=Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis |rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online) |numero=1 |pagine=CD003057 |anno=2004 |pmid=14974004 |doi=10.1002/14651858.CD003057.pub2}}</ref> e l'auto infezione con il ''[[Necator americanus]]'', un [[parassita]] (generalmente conosciuta come la terapia da [[elmintiasi]]).<ref>{{Cita news | nome=Tim | cognome=Adams | titolo=Gut instinct: the miracle of the parasitic hookworm | url=http://www.guardian.co.uk/lifeandstyle/2010/may/23/parasitic-hookworm-jasper-lawrence-tim-adams |giornale=The Observer | data=23 maggio 2010 }}</ref>
 == Prognosi ==
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 ]]
-Per un paziente affetto dal sclerosi multipla, la [[prognosi]] dipende dal sottotipo della malattia, dal sesso, dall'età, dai sintomi iniziali e dal grado di disabilità raggiunto.<ref name="pmid8017890">{{Cita pubblicazione|autore=Weinshenker BG|titolo=Natural history of multiple sclerosis|rivista=Ann. Neurol.|volume=36|numero=Suppl|pagine=S6–11|anno=1994 |id=PMID 8017890|doi=10.1002/ana.410360704}}</ref> Di sclerosi multipla non si muore, salvo alcune rare eccezioni (casi rapidamente progressivi, forma maligna). La malattia evolve e avanza per più decenni e la media degli anni che passano dalla comparsa dei sintomi alla morte è 30.<ref name="pmid18970977"/> Tuttavia, una statistica retrospettiva ha evidenziato come la sopravvivenza a 25 anni sia solo quasi l'85% di quella attesa.<ref>{{cita libro | cognome= Hauser | nome= Stephen L.  | titolo= Harrison: Neurologia clinica pag.460| editore= McGraw-Hill | città= Casarile (Milano) | anno= 2007| isbn= 978-88-386-3923-4}}</ref>
+Per un paziente affetto dal sclerosi multipla, la [[prognosi]] dipende dal sottotipo della malattia, dal sesso, dall'età, dai sintomi iniziali e dal grado di disabilità raggiunto.<ref name="pmid8017890">{{Cita pubblicazione|autore=Weinshenker BG|titolo=Natural history of multiple sclerosis|rivista=Ann. Neurol.|volume=36|numero=Suppl|pagine=S6–11|anno=1994 |pmid=8017890|doi=10.1002/ana.410360704}}</ref> Di sclerosi multipla non si muore, salvo alcune rare eccezioni (casi rapidamente progressivi, forma maligna). La malattia evolve e avanza per più decenni e la media degli anni che passano dalla comparsa dei sintomi alla morte è 30.<ref name="pmid18970977"/> Tuttavia, una statistica retrospettiva ha evidenziato come la sopravvivenza a 25 anni sia solo quasi l'85% di quella attesa.<ref>{{cita libro | cognome= Hauser | nome= Stephen L.  | titolo= Harrison: Neurologia clinica pag.460| editore= McGraw-Hill | città= Casarile (Milano) | anno= 2007| isbn= 978-88-386-3923-4}}</ref>
-Il sesso femminile, il sottotipo recidivante-remittente, esordio con [[neurite ottica]] o sintomi sensoriali, rari attacchi nei primi anni, giovane età nelle prime fasi di insorgenza e periodi lunghi tra un attacco e l'altro, sono caratteristiche associate a un decorso migliore.<ref name="pmid8017890"/><ref name="pmid3495637">{{Cita pubblicazione|autore=Phadke JG|titolo=Survival pattern and cause of death in patients with multiple sclerosis: results from an epidemiological survey in north east Scotland |rivista=J. Neurol. Neurosurg.  Psychiatr. |volume=50 |numero=5 |pagine=523–31 |anno=1987 |mese=maggio|id=PMID 3495637 |pmc=1031962 |doi=10.1136/jnnp.50.5.523}}</ref> Hanno una prognosi più sfavorevole le forme in cui vi è stato un esordio tardivo, caratterizzate da molti sintomi diversi che riguardano soprattutto le funzioni cerebellari e motorie.<ref>{{cita web|url=http://www.la-sclerosimultipla.net/decorsoSM.php|titolo=Sclerosimultipla.net - Decorso|accesso=28 settembre 2012}}</ref>
+Il sesso femminile, il sottotipo recidivante-remittente, esordio con [[neurite ottica]] o sintomi sensoriali, rari attacchi nei primi anni, giovane età nelle prime fasi di insorgenza e periodi lunghi tra un attacco e l'altro, sono caratteristiche associate a un decorso migliore.<ref name="pmid8017890"/><ref name="pmid3495637">{{Cita pubblicazione|autore=Phadke JG|titolo=Survival pattern and cause of death in patients with multiple sclerosis: results from an epidemiological survey in north east Scotland |rivista=J. Neurol. Neurosurg.  Psychiatr. |volume=50 |numero=5 |pagine=523–31 |anno=1987 |mese=maggio|pmid=3495637|pmc=1031962 |doi=10.1136/jnnp.50.5.523}}</ref> Hanno una prognosi più sfavorevole le forme in cui vi è stato un esordio tardivo, caratterizzate da molti sintomi diversi che riguardano soprattutto le funzioni cerebellari e motorie.<ref>{{cita web|url=http://www.la-sclerosimultipla.net/decorsoSM.php|titolo=Sclerosimultipla.net - Decorso|accesso=28 settembre 2012}}</ref>
 L'aspettativa di vita delle persone con sclerosi multipla è da 5 a 10 anni inferiore a quella delle persone non affette.<ref name="pmid18970977"/> Quasi il 40% delle persone con la malattia raggiunge la settima decade di vita.<ref name="pmid3495637"/> Tuttavia, due terzi dei decessi dei pazienti sono direttamente correlati alle conseguenze della malattia.<ref name="pmid18970977"/> I tassi di [[suicidio]] sono maggiori rispetto a quelli relativi alla popolazione sana, mentre le [[infezioni]] e le complicanze sono particolarmente pericolose.<ref name="pmid18970977"/>
-Anche se la maggior parte delle persone perde la capacità di camminare prima della morte, il 90% è ancora in grado di deambulare indipendentemente a 10 anni dall'esordio e il 75% a 15 anni.<ref name="pmid3495637"/><ref name="pmid11321195">{{Cita pubblicazione|autore=Myhr KM, Riise T, Vedeler C, ''et al''|titolo=Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension|rivista=Mult. Scler.|volume=7|numero=1|pagine=59–65|anno=2001|mese=febbraio|id=PMID 11321195|url=http://msj.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11321195}}</ref>
+Anche se la maggior parte delle persone perde la capacità di camminare prima della morte, il 90% è ancora in grado di deambulare indipendentemente a 10 anni dall'esordio e il 75% a 15 anni.<ref name="pmid3495637"/><ref name="pmid11321195">{{Cita pubblicazione|autore=Myhr KM, Riise T, Vedeler C, ''et al''|titolo=Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension|rivista=Mult. Scler.|volume=7|numero=1|pagine=59–65|anno=2001|mese=febbraio|pmid=11321195|url=http://msj.sagepub.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11321195}}</ref>
-Nei soggetti con elevato grado di disabilità sono frequenti le [[infezione|infezioni]] delle [[vie urinarie]]<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/disturbi-vescicali.php|titolo=Disturbi vescicali|editore=Sclerosi.org|accesso=30 settembre 2012}}</ref> e quelle ricorrenti dell'[[apparato respiratorio]], spesso dovute a [[polmonite ab ingestis]], che in rari casi possono anche essere causa di [[decesso]].<ref>{{cita web|url=http://www.aism.it/index.aspx?codpage=disfagia|titolo=Disfagia|editore=Associazione Italiana Sclerosi multipla|accesso=30 settembre 2012}}</ref> Possono inoltre svilupparsi [[piaga da decubito|piaghe da decubito]] dovute all'[[allettamento]].<ref name="Iezzoni-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Iezzoni | nome = LI. | coautori = M. Ogg | titolo = Hard lessons from a long hospital stay. | rivista = Am J Nurs | volume = 112 | numero = 4 | pagine = 39-42 | mese=aprile| anno = 2012 | doi = 10.1097/01.NAJ.0000413457.53110.3a | id = PMID 22456565 }}</ref>
+Nei soggetti con elevato grado di disabilità sono frequenti le [[infezione|infezioni]] delle [[vie urinarie]]<ref>{{cita web|url=http://www.sclerosi.org/disturbi-vescicali.php|titolo=Disturbi vescicali|editore=Sclerosi.org|accesso=30 settembre 2012}}</ref> e quelle ricorrenti dell'[[apparato respiratorio]], spesso dovute a [[polmonite ab ingestis]], che in rari casi possono anche essere causa di [[decesso]].<ref>{{cita web|url=http://www.aism.it/index.aspx?codpage=disfagia|titolo=Disfagia|editore=Associazione Italiana Sclerosi multipla|accesso=30 settembre 2012}}</ref> Possono inoltre svilupparsi [[piaga da decubito|piaghe da decubito]] dovute all'[[allettamento]].<ref name="Iezzoni-2012">{{Cita pubblicazione  | cognome = Iezzoni | nome = LI. | coautori = M. Ogg | titolo = Hard lessons from a long hospital stay. | rivista = Am J Nurs | volume = 112 | numero = 4 | pagine = 39-42 | mese=aprile| anno = 2012 | doi = 10.1097/01.NAJ.0000413457.53110.3a | pmid = 22456565 }}</ref>
 == Stato della ricerca ==
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 [[File:Alemtuzumab Fab 1CE1.png|thumb|left|Struttura chimica dell'[[alemtuzumab]].]]
-La ricerca riguardo ai trattamenti per la sclerosi multipla comprende anche gli studi sulla patogenesi della malattia e la sua eterogeneità, allo scopo di mettere a punto cure più efficaci, convenienti e meglio tollerabili per i pazienti, nonché la sperimentazione di terapie valide per i sottotipi progressivi, per le strategie di neuroprotezione e per il trattamento dei sintomi.<ref name="pmid19597083"/> Vi sono un certo numero di possibili trattamenti, in fase di verifica, che auspicano di poter limitare gli attacchi o di migliorare la funzionalità neurologica. Per la forma recidivante-remittente, i [[farmaco|farmaci]] che hanno dimostrato, in [[Farmaco#FASE_II_-_Studio_di_efficacia|fase 2]], risultati promettenti, includono: ''[[alemtuzumab]]'', ''[[daclizumab]]'', ''[[rituximab]]'', ''[[dirucotide]]'', ''BHT-3009'', ''[[cladribina]]'', ''[[dimetilfumarato]]'', ''[[estriolo]]'', ''[[laquinimod]]'', ''interferone PEGilato-β-1a'',<ref name="PEG2012">{{Cita pubblicazione |autore=Kieseier BC, Calabresi PA |titolo=PEGylation of interferon-β-1a: a promising strategy in multiple sclerosis |url=http://adisonline.com/cnsdrugs/Abstract/2012/26030/PEGylation_of_Interferon___1a__A_Promising.2.aspx |rivista=CNS Drugs |volume=26 |numero=3 |pagine=205–14 |anno=2012 |id=PMID 22201341 }}</ref> ''[[minociclina]]'', ''[[statina|statine]]'', ''[[temsirolimus]]'' e ''[[teriflunomide]]''.<ref name="pmid19597083">{{Cita pubblicazione |autore=Cohen JA |titolo=Emerging therapies for relapsing multiple sclerosis |rivista=Arch. Neurol. |volume=66 |numero=7 |pagine=821–8 |anno=2009 |mese=luglio|id=PMID 19597083 |doi=10.1001/archneurol.2009.104 }}</ref>
+La ricerca riguardo ai trattamenti per la sclerosi multipla comprende anche gli studi sulla patogenesi della malattia e la sua eterogeneità, allo scopo di mettere a punto cure più efficaci, convenienti e meglio tollerabili per i pazienti, nonché la sperimentazione di terapie valide per i sottotipi progressivi, per le strategie di neuroprotezione e per il trattamento dei sintomi.<ref name="pmid19597083"/> Vi sono un certo numero di possibili trattamenti, in fase di verifica, che auspicano di poter limitare gli attacchi o di migliorare la funzionalità neurologica. Per la forma recidivante-remittente, i [[farmaco|farmaci]] che hanno dimostrato, in [[Farmaco#FASE_II_-_Studio_di_efficacia|fase 2]], risultati promettenti, includono: ''[[alemtuzumab]]'', ''[[daclizumab]]'', ''[[rituximab]]'', ''[[dirucotide]]'', ''BHT-3009'', ''[[cladribina]]'', ''[[dimetilfumarato]]'', ''[[estriolo]]'', ''[[laquinimod]]'', ''interferone PEGilato-β-1a'',<ref name="PEG2012">{{Cita pubblicazione |autore=Kieseier BC, Calabresi PA |titolo=PEGylation of interferon-β-1a: a promising strategy in multiple sclerosis |url=http://adisonline.com/cnsdrugs/Abstract/2012/26030/PEGylation_of_Interferon___1a__A_Promising.2.aspx |rivista=CNS Drugs |volume=26 |numero=3 |pagine=205–14 |anno=2012 |pmid=22201341 }}</ref> ''[[minociclina]]'', ''[[statina|statine]]'', ''[[temsirolimus]]'' e ''[[teriflunomide]]''.<ref name="pmid19597083">{{Cita pubblicazione |autore=Cohen JA |titolo=Emerging therapies for relapsing multiple sclerosis |rivista=Arch. Neurol. |volume=66 |numero=7 |pagine=821–8 |anno=2009 |mese=luglio|pmid=19597083 |doi=10.1001/archneurol.2009.104 }}</ref>
-Nel 2010, un comitato di approvazione della ''[[Food and Drug Administration]]'' (FDA) ha raccomandato l'uso del ''[[Fingolimod]]'' per il trattamento degli attacchi di sclerosi multipla,<ref>{{Cita news | url = http://www.webmd.com/multiple-sclerosis/news/20100610/fda-panel-votes-to-approve-gilenia-first-oral-ms-drug | titolo = FDA Panel Votes to Approve Gilenia, First Oral MS Drug | cognome = DeNoon | nome =Daniel J. | anno = 2010 | accesso=13 giugno 2010 | pubblicazione = WebMD}}</ref> e il 22 settembre 2010, il fingolimod è diventato il primo farmaco orale approvato dalla FDA al fine di ridurre le recidive e la disabilità in pazienti che presentano forme recidivanti di sclerosi multipla.<ref>[http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm226755.htm FDA press release on approval of Gilenya]</ref> Gli studi clinici riguardo al fingolimod hanno dimostrato, tuttavia, effetti collaterali, tra cui [[malattie cardiovascolari]], [[edema maculare]], [[infezioni]], [[tossicità]] [[fegato|epatica]] e sviluppo di [[tumore|tumori maligni]].<ref name="pmid20089952">{{Cita pubblicazione|doi=10.1056/NEJMoa0909494|autore=Kappos L|last2=Radue|first2=EW|last3=O'Connor|first3=P|last4=Polman|first4=C|last5=Hohlfeld|first5=R|last6=Calabresi|first6=P|last7=Selmaj|first7=K|last8=Agoropoulou|first8=C|last9=Leyk|first9=M |titolo=A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis|rivista=N Eng J Med |volume=362 |numero=5 |pagine=387–401 |anno=2010 |mese=febbraio|id=PMID 20089952}}</ref><ref name="pmid20089954">{{Cita pubblicazione|doi=10.1056/NEJMoa0907839|autore=Cohen JA|last2=Barkhof|first2=F|last3=Comi|first3=G|last4=Hartung|first4=HP|last5=Khatri|first5=BO|last6=Montalban|first6=X|last7=Pelletier|first7=J|last8=Capra|first8=R|last9=Gallo|first9=P |titolo=Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis|rivista=N Eng J Med |volume=362 |numero=5 |pagine=402–415 |anno=2010 |mese=febbraio|id=PMID 20089954}}</ref>
+Nel 2010, un comitato di approvazione della ''[[Food and Drug Administration]]'' (FDA) ha raccomandato l'uso del ''[[Fingolimod]]'' per il trattamento degli attacchi di sclerosi multipla,<ref>{{Cita news | url = http://www.webmd.com/multiple-sclerosis/news/20100610/fda-panel-votes-to-approve-gilenia-first-oral-ms-drug | titolo = FDA Panel Votes to Approve Gilenia, First Oral MS Drug | cognome = DeNoon | nome =Daniel J. | anno = 2010 | accesso=13 giugno 2010 | pubblicazione = WebMD}}</ref> e il 22 settembre 2010, il fingolimod è diventato il primo farmaco orale approvato dalla FDA al fine di ridurre le recidive e la disabilità in pazienti che presentano forme recidivanti di sclerosi multipla.<ref>[http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm226755.htm FDA press release on approval of Gilenya]</ref> Gli studi clinici riguardo al fingolimod hanno dimostrato, tuttavia, effetti collaterali, tra cui [[malattie cardiovascolari]], [[edema maculare]], [[infezioni]], [[tossicità]] [[fegato|epatica]] e sviluppo di [[tumore|tumori maligni]].<ref name="pmid20089952">{{Cita pubblicazione|doi=10.1056/NEJMoa0909494|autore=Kappos L|cognome2=Radue|nome2=EW|cognome3=O'Connor|nome3=P|cognome4=Polman|nome4=C|cognome5=Hohlfeld|nome5=R|cognome6=Calabresi|nome6=P|cognome7=Selmaj|nome7=K|cognome8=Agoropoulou|nome8=C|cognome9=Leyk|nome9=M |titolo=A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis|rivista=N Eng J Med |volume=362 |numero=5 |pagine=387–401 |anno=2010 |mese=febbraio|pmid=20089952}}</ref><ref name="pmid20089954">{{Cita pubblicazione|doi=10.1056/NEJMoa0907839|autore=Cohen JA|cognome2=Barkhof|nome2=F|cognome3=Comi|nome3=G|cognome4=Hartung|nome4=HP|cognome5=Khatri|nome5=BO|cognome6=Montalban|nome6=X|cognome7=Pelletier|nome7=J|cognome8=Capra|nome8=R|cognome9=Gallo|nome9=P |titolo=Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis|rivista=N Eng J Med |volume=362 |numero=5 |pagine=402–415 |anno=2010 |mese=febbraio|pmid=20089954}}</ref>
-Molto interesse è stato focalizzato sulla prospettiva di utilizzare gli analoghi della [[vitamina D]] nella prevenzione e gestione dei casi recidivanti, soprattutto dato il suo possibile ruolo nella patogenesi della malattia. Mentre non vi è evidenza certa di benefici forniti dalla somministrazione di ''[[naltrexone]]'' a basso dosaggio, un farmaco semisintetico antagonista puro degli [[oppioidi]].<ref name="Gironi-2008">{{Cita pubblicazione  | cognome = Gironi | nome = M. | coautori = F. Martinelli-Boneschi; P. Sacerdote; C. Solaro; M. Zaffaroni; R. Cavarretta; L. Moiola; S. Bucello; M. Radaelli; V. Pilato; M. Rodegher | titolo = A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis. | rivista = Mult Scler | volume = 14 | numero = 8 | pagine = 1076-83 | mese=settembre| anno = 2008 | doi = 10.1177/1352458508095828 | id = PMID 18728058 }}</ref> Al 2012, sono stati pubblicati i risultati di un unico studio pilota dell'uso del farmaco nei casi di sclerosi multipla progressiva primaria.<ref name="pmid18728058">{{Cita pubblicazione |autore=Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, Solaro C, Zaffaroni M, Cavarretta R, Moiola L, Bucello S, Radaelli M, Pilato V, Rodegher M, Cursi M, Franchi S, Martinelli V, Nemni R, Comi G, Martino G |titolo=A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis |rivista=Multiple Sclerosis |volume=14 |numero=8 |pagine=1076–83 |anno=2008 |id=PMID 18728058 |doi=10.1177/1352458508095828 |last12=Cursi |first12=M |last13=Franchi |first13=S |last14=Martinelli |first14=V |last15=Nemni |first15=R |last16=Comi |first16=G |last17=Martino |first17=G}}</ref> Esistono dati a sostegno dell'impiego di bassi dosaggi di ''naltrexone'' (''Antaxone'') nel trattamento della sclerosi multipla e il ''naltrexone'' sembra non solo prevenire le recidive di sclerosi multipla, ma ridurrebbe anche la progressione della malattia.<ref name="Agrawal-2005">{{Cita pubblicazione  | cognome = Agrawal | nome = YP. | coautori =  | titolo = Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis. | rivista = Med Hypotheses | volume = 64 | numero = 4 | pagine = 721-4 | mese =  | anno = 2005 | doi = 10.1016/j.mehy.2004.09.024 | id = PMID 15694688 }}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.xagena.it/news/e-sclerosiMultipla_it_farmaci/a399f7f1554f59cecb453623c1c2a196.html|titolo=Naltrexone a basso dosaggio nella terapia della sclerosi multipla|accesso=25 settembre 2012}}</ref>
+Molto interesse è stato focalizzato sulla prospettiva di utilizzare gli analoghi della [[vitamina D]] nella prevenzione e gestione dei casi recidivanti, soprattutto dato il suo possibile ruolo nella patogenesi della malattia. Mentre non vi è evidenza certa di benefici forniti dalla somministrazione di ''[[naltrexone]]'' a basso dosaggio, un farmaco semisintetico antagonista puro degli [[oppioidi]].<ref name="Gironi-2008">{{Cita pubblicazione  | cognome = Gironi | nome = M. | coautori = F. Martinelli-Boneschi; P. Sacerdote; C. Solaro; M. Zaffaroni; R. Cavarretta; L. Moiola; S. Bucello; M. Radaelli; V. Pilato; M. Rodegher | titolo = A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis. | rivista = Mult Scler | volume = 14 | numero = 8 | pagine = 1076-83 | mese=settembre| anno = 2008 | doi = 10.1177/1352458508095828 | pmid = 18728058 }}</ref> Al 2012, sono stati pubblicati i risultati di un unico studio pilota dell'uso del farmaco nei casi di sclerosi multipla progressiva primaria.<ref name="pmid18728058">{{Cita pubblicazione |autore=Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, Solaro C, Zaffaroni M, Cavarretta R, Moiola L, Bucello S, Radaelli M, Pilato V, Rodegher M, Cursi M, Franchi S, Martinelli V, Nemni R, Comi G, Martino G |titolo=A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis |rivista=Multiple Sclerosis |volume=14 |numero=8 |pagine=1076–83 |anno=2008 |pmid=18728058 |doi=10.1177/1352458508095828 |last12=Cursi |first12=M |last13=Franchi |first13=S |last14=Martinelli |first14=V |last15=Nemni |first15=R |last16=Comi |first16=G |last17=Martino |first17=G}}</ref> Esistono dati a sostegno dell'impiego di bassi dosaggi di ''naltrexone'' (''Antaxone'') nel trattamento della sclerosi multipla e il ''naltrexone'' sembra non solo prevenire le recidive di sclerosi multipla, ma ridurrebbe anche la progressione della malattia.<ref name="Agrawal-2005">{{Cita pubblicazione  | cognome = Agrawal | nome = YP. | titolo = Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis. | rivista = Med Hypotheses | volume = 64 | numero = 4 | pagine = 721-4 | anno = 2005 | doi = 10.1016/j.mehy.2004.09.024 | pmid = 15694688 }}</ref><ref>{{cita web|url=http://www.xagena.it/news/e-sclerosiMultipla_it_farmaci/a399f7f1554f59cecb453623c1c2a196.html|titolo=Naltrexone a basso dosaggio nella terapia della sclerosi multipla|accesso=25 settembre 2012}}</ref>
 ===Biomarcatori della malattia===
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 La presentazione clinica variabile della sclerosi multipla e la mancanza di test diagnostici di laboratorio certi possono portare a ritardi nella diagnosi e all'impossibilità di prevedere una prognosi. Nuovi metodi diagnostici sono oggetto di studi. Questi includono test con [[anticorpi]] anti-mielina, l'analisi dell'[[espressione genica]] tramite [[microarray]] e studi sul siero e sul [[liquido cerebrospinale]]. Tuttavia nessuno di questi studi ha dato risultati positivi e affidabili.<ref name="pmid19712003"/>
-Al 2012, non vi sono indagini di laboratorio disponibili che possono predire una prognosi. Tuttavia, diversi approcci promettenti sono stati proposti. Le indagini sulla previsione dell'evoluzione si sono concentrate sulle attività di monitoraggio della malattia. I [[biomarcatori]] dell'attivazione della malattia comprendono l'[[interleuchina 6]], l'[[ossido nitrico]] e l'[[ossido nitrico sintasi]], l'[[osteopontina]] e la [[fetuina]]-A.<ref name="pmid19712003"/> D'altra parte, poiché la progressione della malattia è il risultato di una neurodegenerazione, il ruolo delle proteine indicative della perdita [[neurone|neuronale]], [[assone|assonale]] e [[Cellula della glia|gliale]] come i [[Neurofilamento|neurofilamenti]], la [[proteina tau]] e l'[[N-acetilaspartato]], sono sotto studio.<ref name="pmid19712003">{{Cita pubblicazione |autore=Harris VK, Sadiq SA |titolo=Disease biomarkers in multiple sclerosis: potential for use in therapeutic decision making |rivista=Mol Diagn Ther |volume=13 |numero=4 |pagine=225–44 |anno=2009 |id=PMID 19712003 |doi=10.2165/11313470-000000000-00000}}</ref>
+Al 2012, non vi sono indagini di laboratorio disponibili che possono predire una prognosi. Tuttavia, diversi approcci promettenti sono stati proposti. Le indagini sulla previsione dell'evoluzione si sono concentrate sulle attività di monitoraggio della malattia. I [[biomarcatori]] dell'attivazione della malattia comprendono l'[[interleuchina 6]], l'[[ossido nitrico]] e l'[[ossido nitrico sintasi]], l'[[osteopontina]] e la [[fetuina]]-A.<ref name="pmid19712003"/> D'altra parte, poiché la progressione della malattia è il risultato di una neurodegenerazione, il ruolo delle proteine indicative della perdita [[neurone|neuronale]], [[assone|assonale]] e [[Cellula della glia|gliale]] come i [[Neurofilamento|neurofilamenti]], la [[proteina tau]] e l'[[N-acetilaspartato]], sono sotto studio.<ref name="pmid19712003">{{Cita pubblicazione |autore=Harris VK, Sadiq SA |titolo=Disease biomarkers in multiple sclerosis: potential for use in therapeutic decision making |rivista=Mol Diagn Ther |volume=13 |numero=4 |pagine=225–44 |anno=2009 |pmid=19712003 |doi=10.2165/11313470-000000000-00000}}</ref>
 Un campo di studio determinante è la ricerca di biomarcatori che distinguono tra i farmaci ''responder'' e ''non responder''.<ref name="pmid19712003"/>
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 {{Vedi anche|Insufficienza venosa cronica cerebrospinale}}
-Nel 2008, il [[chirurgo]] [[italiani|italiano]] [[Paolo Zamboni]], ha osservato che la sclerosi multipla comporta un processo vascolare della malattia, riferendosi a esso come [[insufficienza venosa cronica cerebrospinale]] (CCSVI, CCVI), in cui le [[vene]] del [[cervello]] sono costrette. Zamboni riscontrò la condizione nella maggior parte delle persone con sclerosi multipla, e dopo aver eseguito una procedura chirurgica per correggere il problema ha affermato che il 73% dei pazienti avevano ottenuto dei miglioramenti.<ref name="pmid19060024">{{Cita pubblicazione |autore=Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, ''et al.'' |titolo=Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis |rivista=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. |volume=80 |numero=4 |pagine=392–9 |data=aprile 2009|id=PMID 19060024 |pmc=2647682 |doi=10.1136/jnnp.2008.157164 |url=http://jnnp.bmj.com/cgi/content/full/80/4/392}}</ref> Alcuni dubbi sono stati sollevati, in quanto la ricerca di Zamboni non era controllata<ref name="pmid20398855">{{Cita pubblicazione |autore=Qiu J |titolo=Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim? |rivista=Lancet Neurol |volume=9 |numero=5 |pagine=464–5 |anno=2010 |mese=maggio|id=PMID 20398855 |doi=10.1016/S1474-4422(10)70098-3 }}</ref> e altri studi avevano presentato risultati contraddittori.<ref name="pmid21161309">{{Cita pubblicazione |autore=Ghezzi A, Comi G, Federico A |titolo=Chronic cerebro-spinal venous insufficiency (CCSVI) and multiple sclerosis |rivista=Neurol. Sci. |volume=32 |numero=1 |pagine=17–21 |anno=2011 |mese=febbraio|id=PMID 21161309 |doi=10.1007/s10072-010-0458-3 }}</ref> Ciò ha creato una serie di obiezioni all'ipotesi della condizione come fattore causale della sclerosi multipla.<ref name="Dorne">{{Cita pubblicazione|autore=Dorne H, Zaidat OO, Fiorella D, Hirsch J, Prestigiacomo C, Albuquerque F, Tarr RW.|titolo=Chronic cerebrospinal venous insufficiency and the doubtful promise of an endovascular treatment for multiple sclerosis|rivista=J NeuroIntervent Surg |volume=2|numero=4|pagine=309–311|data=ottobre 2010|id=PMID 21990639|doi=10.1136/jnis.2010.003947 }}</ref> La comunità scientifica neurologica raccomanda pertanto di non utilizzare il trattamento proposto, a meno che la sua efficacia non venga nel frattempo confermata da studi controllati, la necessità dei quali è stata riconosciuta dagli organi scientifici impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla.<ref name="Annals of Neurology, Gep 2010">{{Cita pubblicazione |titolo=Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis |autore=Khan O, Filippi M, Freedman MS, Barkhof F, Dore-Duffy P, Lassmann H, Trapp B, Bar-Or A, Zak I, Siegel MJ, Lisak R |data=12 febbraio 2010 |rivista=Annals of neurology|editore=Annals of Neurology |volume=67 |numero=3 |pagine=286–90 |id=PMID 20373339 |doi=10.1002/ana.22001 }}</ref>
+Nel 2008, il [[chirurgo]] [[italiani|italiano]] [[Paolo Zamboni]], ha osservato che la sclerosi multipla comporta un processo vascolare della malattia, riferendosi a esso come [[insufficienza venosa cronica cerebrospinale]] (CCSVI, CCVI), in cui le [[vene]] del [[cervello]] sono costrette. Zamboni riscontrò la condizione nella maggior parte delle persone con sclerosi multipla, e dopo aver eseguito una procedura chirurgica per correggere il problema ha affermato che il 73% dei pazienti avevano ottenuto dei miglioramenti.<ref name="pmid19060024">{{Cita pubblicazione |autore=Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, ''et al.'' |titolo=Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis |rivista=J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. |volume=80 |numero=4 |pagine=392–9 |data=aprile 2009|pmid=19060024 |pmc=2647682 |doi=10.1136/jnnp.2008.157164 |url=http://jnnp.bmj.com/cgi/content/full/80/4/392}}</ref> Alcuni dubbi sono stati sollevati, in quanto la ricerca di Zamboni non era controllata<ref name="pmid20398855">{{Cita pubblicazione |autore=Qiu J |titolo=Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim? |rivista=Lancet Neurol |volume=9 |numero=5 |pagine=464–5 |anno=2010 |mese=maggio|pmid=20398855 |doi=10.1016/S1474-4422(10)70098-3 }}</ref> e altri studi avevano presentato risultati contraddittori.<ref name="pmid21161309">{{Cita pubblicazione |autore=Ghezzi A, Comi G, Federico A |titolo=Chronic cerebro-spinal venous insufficiency (CCSVI) and multiple sclerosis |rivista=Neurol. Sci. |volume=32 |numero=1 |pagine=17–21 |anno=2011 |mese=febbraio|pmid=21161309 |doi=10.1007/s10072-010-0458-3 }}</ref> Ciò ha creato una serie di obiezioni all'ipotesi della condizione come fattore causale della sclerosi multipla.<ref name="Dorne">{{Cita pubblicazione|autore=Dorne H, Zaidat OO, Fiorella D, Hirsch J, Prestigiacomo C, Albuquerque F, Tarr RW.|titolo=Chronic cerebrospinal venous insufficiency and the doubtful promise of an endovascular treatment for multiple sclerosis|rivista=J NeuroIntervent Surg |volume=2|numero=4|pagine=309–311|data=ottobre 2010|pmid=21990639|doi=10.1136/jnis.2010.003947 }}</ref> La comunità scientifica neurologica raccomanda pertanto di non utilizzare il trattamento proposto, a meno che la sua efficacia non venga nel frattempo confermata da studi controllati, la necessità dei quali è stata riconosciuta dagli organi scientifici impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla.<ref name="Annals of Neurology, Gep 2010">{{Cita pubblicazione |titolo=Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis |autore=Khan O, Filippi M, Freedman MS, Barkhof F, Dore-Duffy P, Lassmann H, Trapp B, Bar-Or A, Zak I, Siegel MJ, Lisak R |data=12 febbraio 2010 |rivista=Annals of neurology|editore=Annals of Neurology |volume=67 |numero=3 |pagine=286–90 |pmid=20373339 |doi=10.1002/ana.22001 }}</ref>
 Un congresso scientifico internazionale, presso l'ECTRIMS (''European Committee for Treatment And Research in Multiple Sclerosis'') del [[2010]], è giunto alla conclusione che, allo stato delle ricerche oggi disponibili, la CCSVI non sarebbe la causa della sclerosi multipla.<ref>{{cita web|url=http://www.aism.it/index.aspx?codpage=2011_04_ccsvi_zivadinov|titolo= AISM - Studio di Buffalo|lingua=en|accesso=21 settembre 2012}}</ref><ref>{{cita web|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.22228/full|titolo=Baracchini Annals of Neurology|lingua=en|accesso=21 settembre 2012}}</ref> Tale consenso è stato confermato presso l'ECTRIMS 2012 dall'ampio studio scientifico ''CoSMo'' del [[2012]], in doppio cieco e con 1767 casi, finalizzato specificatamente a verificare l'ipotesi di un eventuale ruolo causale della CCSVI nella SM. Lo studio ha dimostrato che la CCSVI non è la causa della sclerosi multipla: il 97% dei malati, così come il 98% dei soggetti sani, non mostra infatti segni di CCSVI, che non può quindi essere il fattore causale della patologia.<ref>{{cita web|url=http://www.aism.it/index.aspx?codpage=2012_10_stampa_ricerca_ccsvi_comunicato |titolo=Non esiste correlazione tra CCSVI e SM|data=12 ottobre 2012|accesso=2 novembre 2012}}</ref>