Progabide

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progabide
Nome IUPAC
4-[(4-clorofenil)-(5-fluoro-2-idrossi-fenil)-metilidene]amminobutanammide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC17H16ClFN2O2
Massa molecolare (u)334,772
Numero CAS62666-20-0
Numero EINECS263-679-4
Codice ATCN03AG05
PubChem44115
DrugBankDBDB00837
SMILES
NC(=O)CCC\N=C(/c1ccc(Cl)cc1)\c2cc(F)ccc2O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità60%
Metabolismoepatico
Emivita4 ore
Escrezionerenale
Indicazioni di sicurezza
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Il progabide è una sostanza agonista altamente specifico del recettore per il GABA.[1][2] L'agonismo si manifesta sia sui recettori GABAA che sui recettori GABAB.[3][4] Si tratta di un profarmaco dell'acido gamma amino butirrico ed è dotato di attività antiepilettica[5][6] ma non ha alcun effetto sulle funzioni neuroendocrine, al di fuori di un antagonismo verso l'aumento di prolattina indotto da neurolettici. Il farmaco sembra privo di effetto negativo sulla memoria e sull'attività psicomotoria.

Farmacocinetica

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Dopo la somministrazione orale il farmaco è bene assorbito dal tratto gastrointestinale e subisce il metabolismo di primo passaggio. Il progabide ha una biodisponibilità di circa il 60%.[7] Si caratterizza per un forte legame alle proteine plasmatiche (95%). I picchi di concentrazione plasmatica si ottengono a circa 1 e 6 ore dalla somministrazione, a seconda della forma farmaceutica. L'emivita del progabide è di 3-4 ore e quella del metabolita principale è di 8-10 ore. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato per idrolisi del gruppo amidico al corrispondente acido carbossilico, che è ancora biologicamente attivo. L'eliminazione avviene prevalentemente per via renale. I metaboliti liberi e coniugati riscontrabili nelle urine vi impartiscono una colorazione gialla.[8] Il progabide penetra rapidamente nel sistema nervoso centrale (SNC) raggiungendo livelli plasmatici doppi rispetto a quelli ematici. Il farmaco può essere riscontrato anche nel cordone ombelicale e nel latte materno, ma in concentrazioni inferiori rispetto a quelle ematiche della madre.

Tossicità

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La DL50 nel topo è di 900 mg/kg per via intraperitoneale

Usi clinici

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Il progabide, da solo o in associazione,[9][10][11] è riservato ai soggetti affetti da epilessia resistente ad altri tipi di terapia.[12][13][14]
Il farmaco trova quindi impiego nei seguenti tipi di epilessia: gli accessi generalizzati idiopatici come le crisi tonico-cloniche (grande male) o miocloniche, gli accessi generalizzati sintomatici, come la sindrome di West, la sindrome di Lennox-Gastaut e le epilessie miocloniche specifiche. È stato anche impiegato negli accessi parziali con crisi a sintomatologia semplice e/o complessa.[15] Il progabide è stato studiato per molte malattie oltre all'epilessia, con efficacia variabile. Fra queste si ricorda la malattia di Parkinson, la schizofrenia, la depressione clinica, i disturbi d'ansia, l'emiballismo,[16] la sindrome delle gambe senza riposo,[17] la spasticità,[18][19] il tremore essenziale.[20][21][22]

Effetti collaterali ed indesiderati

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Nei primi mesi di trattamento si possono manifestare disturbi epatici che talvolta progrediscono a ittero, encefalopatia, epatite e persino morte. In alcuni soggetti possono comparire, specie all'inizio del trattamento, sonnolenza, problemi gastrointestinali, vertigini e astenia, che generalmente spariscono in 2-3 settimane. Quando il trattamento viene effettuato con dosi molto elevate possono verificarsi irritabilità ed eccitabilità.

Controindicazioni

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Il progabide è controindicato in soggetti affetti da epatopatie acute o croniche e durante l'allattamento. In gravidanza deve essere usato solo dopo aver attentamente valutato il rapporto rischio effetto/beneficio.
I pazienti dovrebbero essere sottoposti a regolare controllo della funzionalità epatica, particolarmente nei primi 6 mesi di terapia e comunque durante tutta la sua durata. Le dosi dovrebbero essere ridotte del 50% nei pazienti affetti da alterazioni della funzionalità renale.

Dosi terapeutiche

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Il farmaco viene somministrato per via orale. La dose iniziale è di 300 mg tre volte al giorno, da aumentare ad intervalli di 2-3 giorni fino a 25–35 mg/kg suddivise in 3-4 assunzioni. Nei bambini la dose iniziale è la medesima ma possono essere raggiunte dosi di mantenimento più elevate, corrispondenti a 35–45 mg/kg al giorno.

Sovradosaggio

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In caso di intossicazione acuta il quadro clinico può comprendere disturbi dello stato di vigilanza con o senza coma, stato di calma più o meno profonda, ipotonia muscolare, senza che siano coinvolte le funzioni cardiaca e respiratoria. Nei soggetti intossicati è consigliabile procedere alla lavanda gastrica ed instaurare le normali procedure di supporto.

Interazioni

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Il progabide può indurre aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e fenobarbital.[23][24]

Note

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  1. ^ P. Worms, H. Depoortere; A. Durand; PL. Morselli; KG. Lloyd; G. Bartholini, gamma-Aminobutyric acid (GABA) receptor stimulation. I. Neuropharmacological profiles of progabide (SL 76002) and SL 75102, with emphasis on their anticonvulsant spectra., in J Pharmacol Exp Ther, vol. 220, n. 3, Mar 1982, pp. 660-71, PMID 6278129.
  2. ^ GH. Fromm, CF. Terrence; AS. Chattha, Comparison of progabide with other antiepileptic and GABAergic drugs., in Epilepsia, vol. 26, n. 6, pp. 672-81, PMID 3000759.
  3. ^ A. Agmo, RG. Paredes; L. Sierra; I. Garcés, The inhibitory effects on sexual behavior and ambulatory activity of the mixed GABAA/GABAB agonist progabide are differentially blocked by GABA receptor antagonists., in Psychopharmacology (Berl), vol. 129, n. 1, Jan 1997, pp. 27-34, PMID 9122360.
  4. ^ K. Sato, K. Morimoto; M. Okamoto; Y. Nakamura; S. Otsuki; M. Sato, An analysis of anticonvulsant actions of GABA agonists (progabide and baclofen) in the kindling model of epilepsy., in Epilepsy Res, vol. 5, n. 2, Mar 1990, pp. 117-24, PMID 2158438.
  5. ^ KG. Lloyd, C. Munari; P. Worms; L. Bossi; PL. Morselli, Indications for the use of gamma-aminobutyric acid (GABA)-agonists in convulsant disorders., in Prog Clin Biol Res, vol. 124, 1983, pp. 285-97, PMID 6410408.
  6. ^ KJ. Bergmann, Progabide: a new GABA-mimetic agent in clinical use., in Clin Neuropharmacol, vol. 8, n. 1, 1985, pp. 13-26, PMID 2983890.
  7. ^ I. Johno, BT. Ludwick; RH. Levy, Pharmacokinetic profile of progabide, a new gamma-aminobutyric acid-mimetic drug, in rhesus monkey., in J Pharm Sci, vol. 71, n. 6, Jun 1982, pp. 633-6, PMID 7097524.
  8. ^ I. Johno, M. Bialer; SA. Nickelson; RH. Levy, Disposition of progabide and valproic acid following intraperitoneal administration in rhesus monkey., in Epilepsia, vol. 25, n. 5, Oct 1984, pp. 578-85, PMID 6434296.
  9. ^ EG. de Pasquet, A. Scaramelli; MP. de Cáceres; C. L'Héritier; S. Feldman; R. Santana; J. Aguilar; B. Musch; PL. Morselli, Double-blind, placebo-controlled, cross-over trial of progabide as add-on therapy in epileptic patients., in Epilepsia, vol. 32, n. 1, pp. 133-9, PMID 1985823.
  10. ^ D. Schmidt, Progabide as an add-on drug for epilepsy refractory to high dose antiepileptic drug therapy., in Neurosci Lett, vol. 47, n. 3, Jun 1984, pp. 357-60, PMID 6382068.
  11. ^ D. Schmidt, K. Utech, Progabide for refractory partial epilepsy: a controlled add-on trial., in Neurology, vol. 36, n. 2, Feb 1986, pp. 217-21, PMID 3511402.
  12. ^ JM. Martínez-Lage, L. Bossi; G. Morales; E. Martínez Vila; B. Orofiamma; C. Viteri, Progabide treatment in severe epilepsy: a double-blind cross-over trial versus placebo., in Epilepsia, vol. 25, n. 5, Oct 1984, pp. 586-93, PMID 6383790.
  13. ^ P. Loiseau, L. Bossi; M. Guyot; B. Orofiamma; PL. Morselli, Double-blind crossover trial of progabide versus placebo in severe epilepsies., in Epilepsia, vol. 24, n. 6, Dec 1983, pp. 703-15, PMID 6357772.
  14. ^ P. Crawford, D. Chadwick, A comparative study of progabide, valproate, and placebo as add-on therapy in patients with refractory epilepsy., in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 49, n. 11, Nov 1986, pp. 1251-7, PMID 3098923.
  15. ^ M. Dam, L. Gram; A. Philbert; BS. Hansen; BB. Lyon; JM. Christensen; HR. Angelo, Progabide: a controlled trial in partial epilepsy., in Epilepsia, vol. 24, n. 2, Apr 1983, pp. 127-34, PMID 6403342.
  16. ^ M. Gonce, J. Schoenen; M. Charlier; PJ. Delwaide, Successful treatment of hemiballismus with progabide, a new GABA-mimetic agent., in J Neurol, vol. 229, n. 2, 1983, pp. 121-4, PMID 6190997.
  17. ^ P. Bovier, H. Hilleret; R. Tissot, [Progabide treatment of a case of the syndrome of painful legs and moving toes]., in Rev Neurol (Paris), vol. 141, n. 5, 1985, pp. 422-4, PMID 2996110.
  18. ^ K. Mondrup, E. Pedersen, The clinical effect of the GABA-agonist, progabide, on spasticity., in Acta Neurol Scand, vol. 69, n. 4, Apr 1984, pp. 200-6, PMID 6377802.
  19. ^ K. Mondrup, E. Pedersen, The effect of the GABA-agonist, progabide, on stretch and flexor reflexes and on voluntary power in spastic patients., in Acta Neurol Scand, vol. 69, n. 4, Apr 1984, pp. 191-9, PMID 6377801.
  20. ^ JM. Ferrara, C. Kenney; AL. Davidson; L. Shinawi; AM. Kissel; J. Jankovic, Efficacy and tolerability of pregabalin in essential tremor: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial., in J Neurol Sci, vol. 285, n. 1-2, Oct 2009, pp. 195-7, DOI:10.1016/j.jns.2009.06.044, PMID 19631949.
  21. ^ K. Mondrup, E. Dupont; E. Pedersen, The effect of the GABA-agonist, progabide, on benign essential tremor. A controlled clinical trial., in Acta Neurol Scand, vol. 68, n. 4, Oct 1983, pp. 248-52, PMID 6362317.
  22. ^ WC. Koller, F. Rubino; S. Gupta, Pharmacologic probe with progabide of GABA mechanisms in essential tremor., in Arch Neurol, vol. 44, n. 9, Sep 1987, pp. 905-6, PMID 3619708.
  23. ^ G. Bianchetti, P. Padovani; JP. Thénot; JF. Thiercelin; PL. Morselli, Pharmacokinetic interactions of progabide with other antiepileptic drugs., in Epilepsia, vol. 28, n. 1, pp. 68-73, PMID 3098557.
  24. ^ RC. Brundage, JC. Cloyd; IE. Leppik; NM. Graves; TE. Welty, Effect of progabide on serum phenytoin and carbamazepine concentrations., in Clin Neuropharmacol, vol. 10, n. 6, Dec 1987, pp. 545-54, PMID 3427561.

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