Benzodiazepine: differenze tra le versioni

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L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine.
L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine.
L'interazione con alcool può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato ad una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'[[encefalo]] è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando [[anossia]], che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi [[Aritmia|aritmie cardiache]], fino al [[Shock|collasso]]. Quando si devono assumere benzodiazepine è dunque assolutamente fondamentale bandire l'uso di alcool.
L'interazione con alcool può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato ad una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'[[encefalo]] è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando [[anossia]], che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi [[Aritmia|aritmie cardiache]], fino al [[Shock|collasso]]. Quando si devono assumere benzodiazepine è dunque assolutamente fondamentale bandire l'uso di alcool.

== Storia ==
[[File:Chlordiazepoxide.svg|thumb|left|Schema della struttura chimica di un anello benzenico fuso ad un anello diazepina. Cl è collegato al benzene; N, H, CH3, e O sono attaccati alla diazepina. La struttura molecolare del clordiazepossido, il primo benzodiazepine. È stato commercializzato da Hoffmann-La Roche a partire dal 1960 con il marchio di Librium.]]

La prima benzodiazepina, il [[clordiazepossido]] (''Librium''), è stata [[sintesi chimica|sintetizzata]] nel 1955 da [[Leo Sternbach]] mentre lavorava alla [[Hoffmann-La Roche]] sullo lo sviluppo di tranquillanti. Le proprietà farmacologiche dei composti inizialmente preparati, tuttavia, furono deludenti e Sternbach abbandonò il progetto. Due anni dopo, nell'aprile del 1957, il collega [[Earl Reeder]] notò un composto "piacevolmente cristallino" lasciato dal progetto interrotto mentre eseguiva una pulizia del laboratorio. Questo composto, più tardi chiamato clordiazepossido, non fu testato nel 1955 per via dell'atttenzione posta da Sternbach su altre questioni. In attesa che i risultati farmacologici fossero negativi e sperando di pubblicare i risultati correlati alla chimica, i ricercatori iniziarono una serie di test standard sugli animali. Il composto mostrò forti effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti. Questi impressionanti risultati clinici portarono, nel 1960, ad una rapida commercializzazione in tutto il mondo con il marchio ''Librium''. <ref name="pmid34039">{{cite journal | author = Sternbach LH | title = The benzodiazepine story | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 22 | issue = 1 | pages = 1–7 | year = 1979 | pmid = 34039 | doi = 10.1021/jm00187a001 }}</ref><ref name=Miller-Gold>{{cite journal | author = Miller NS, Gold MS | title = Benzodiazepines: reconsidered | journal = Adv Alcohol Subst Abuse | volume = 8 | issue = 3–4 | pages = 67–84 | year = 1990 | pmid = 1971487 | doi = 10.1300/J251v08n03_06 }}</ref> A seguito del clordiazepossido, il [[diazepam]] fu commercializzato dalla Hoffmann-La Roche con il marchio ''Valium'' nel 1963, e per un po' i due furono i farmaci con maggior successo commerciale. L'introduzione delle benzodiazepine ha portato ad una diminuzione della prescrizione di barbiturici e nel 1970 avevano in gran parte sostituito i vecchi farmaci per gli usi sedativi e ipnotici.<ref name=isbn0-19-517668-5>{{cite book |author=Shorter E |title=A Historical Dictionary of Psychiatry |publisher=Oxford University Press |year=2005 |chapter=Benzodiazepines |pages=41–2 |isbn=0-19-517668-5 }}</ref>

Il nuovo gruppo di farmaci fu inizialmente accolto con ottimismo dai professionisti sanitari ma a poco a poco sorsero alcune preoccupazioni; in particolare, il rischio di dipendenza divenne evidente nel 1980. Le benzodiazepine hanno una storia unica, a loro si deve la più grande ''[[class-action]]'' mai tentata contro i produttori farmaceutici nel [[Regno Unito]], che coinvolse 14.000 pazienti e 1.800 studi legali e che sosteneva che le case farmaceutiche sapessero della potenziale dipendenza, ma volutamente non divulgarono queste informazioni dai medici. Allo stesso tempo, 117 medici di medicina generale e 50 autorità sanitarie furono citate in giudizio dai pazienti per i danni dovuti ali effetti nocivi della dipendenza e dalla sospensione. Questo ha portato alcuni medici a richiedere un modulo di [[consenso informato|consenso]] firmato dai loro pazienti e di raccomandare che tutti i pazienti siano adeguatamente avvertiti dei rischi di dipendenza e sospensione prima di iniziare il trattamento con le benzodiazepine.<ref>{{cite journal | author = King MB | title = Is there still a role for benzodiazepines in general practice? | journal = Br J Gen Pract | volume = 42 | issue = 358 | pages = 202–5 | year = 1992 | pmid = 1389432 | pmc = 1372025 }}</ref> Il processo non raggiunse mai un verdetto; il [[Patrocinio a spese dello Stato|patrocinio gratuito]] fu ritirato e vi erano accuse che i consulenti psichiatrici e i periti potessero avere un conflitto di interessi. Questo contenzioso ha portato a cambiamenti nella legislazione britannica, rendendo le azioni legali collettive più difficili.<ref name="urlHouse of Commons">{{cite web |url=http://www.publications.parliament.uk/pa/cm199899/cmselect/cmhealth/549/99072723.htm |title=Memorandum by Dr Reg Peart |author=Peart R |date=1999-06-01 |work=Minutes of Evidence |publisher=Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament |accessdate=2009-05-27 }}</ref>

Anche se sono stati introdotti antidepressivi con proprietà ansiolitiche e vi è una crescente consapevolezza degli effetti negativi delle benzodiazepine, le prescrizioni per il sollievo dall'ansia a breve termine non sono diminuite di molto.<ref name=pmid18671662>{{cite journal | author = Lader M | title = Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? | journal = Expert Rev Neurother | volume = 8 | issue = 8 | pages = 1189–91 | year = 2008 | pmid = 18671662 | doi = 10.1586/14737175.8.8.1189 | type = PDF }}</ref> Per il trattamento dell'[[insonnia]], le benzodiazepine sono ora meno popolari delle nonbenzodiazepine, che comprendono lo [[zolpidem]], lo [[zaleplon]] e l'[[eszopiclone]].<ref>{{cite journal | author = Jufe GS | title = [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] | journal = Vertex | volume = 18 | issue = 74 | pages = 294–9 | date = Jul–Aug 2007 | pmid = 18265473 }}</ref> Le nonbenzodiazepine sono molecolarmente distinte, ma ciò nonostante, lavorano sugli stessi recettori delle benzodiazepine e producono effetti sedativi simili.<ref name=wake>{{cite journal | author = Lemmer B | title = The sleep–wake cycle and sleeping pills | journal = Physiol Behav | volume = 90 | issue = 2–3 | pages = 285–93 | year = 2007 | pmid = 17049955 | doi = 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 }}</ref>

== Uso ricreativo ==
[[File:Xanax 2 mg.jpg|thumb|Xanax (alprazolam) 2 mg compresse tri-score]]

Le benzodiazepine sono considerate tra le principali sostanze d'abuso<ref name=pmid10622686>{{cite journal | author = Lader MH | title = Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? | journal = E ur Neuropsychopharmacol | volume = 9 | issue = Suppl 6 | pages = S399–405 | year = 1999 | pmid = 10622686 | doi = 10.1016/S0924-977X(99)00051-6 }}</ref> anche se quasi esclusivamente da parte di chi già fa uso di altre droghe. A livello internazionale esse sono classificate come farmaci della tabella IV, a parte il [[flunitrazepam]] che è nella tabella III, ai sensi della [[convenzione sulle sostanze psicotrope]].<ref name=pmid10622686>{{cite journal | author = Lader MH | title = Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? | journal = E ur Neuropsychopharmacol | volume = 9 | issue = Suppl 6 | pages = S399–405 | year = 1999 | pmid = 10622686 | doi = 10.1016/S0924-977X(99)00051-6 }}</ref> Vi sono, tuttavia, alcune variazioni a seconda dei singoli paesi; per esempio, nel [[Regno Unito]], il midazolam e il temazepam sono inseriti nella tabella III. La legge britannica prevede che il temazepam (ma non il midazolam) debba essere conservato sotto custodia. Questo requisito comporta che i farmacisti e i medici debbano conservarlo in armadi di sicurezza di acciaio a chiusura a doppia mandata e mantenere un registro scritto con inchiostro.<ref>Home Office (2005). [http://www.homeoffice.gov.uk/about-us/home-office-circulars/circulars-2005/048-2005/ Explanatory memorandum to the misuse of drugs and the misuse of drugs] (supply to addicts) (amendment) regulations 2005.No.2864. Accessed 20–10–03</ref><ref>{{cite web |url=http://www.homeoffice.gov.uk/publications/drugs/drug-licences/controlled-drugs-list?view=Binary |format = PDF |title=List of drugs currently controlled under the misuse of drugs legislation |date=2010-10-25 |accessdate=2011-01-30 |publisher=UK Government Home Office }}</ref> L'abuso di benzodiazepine varia da occasionali assunzioni a grandi dosi ad un utilizzo cronico e compulsivo a dosi elevate.<ref>{{cite book |last1=Karch |first1=Steven B. |title=Drug Abuse Handbook |url=http://books.google.com/?id=F0mUte90ATUC |edition=2nd |date=20 December 2006 |publisher=CRC Press |location=United States of America |isbn=978-0-8493-1690-6 |page=217 | name-list-format = vanc }}</ref>

Le benzodiazepine sono usate sia a scopo ricreativo sia da [[tossicodipendenza|tossicodipendenti]] problematici. La mortalità è più elevata tra chi abusa di più sostanze, compreso l'alcol.<ref name="Charlson_2009">{{cite journal | author = Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M | title = A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality | journal = Pharmacoepidemiol Drug Saf | volume = 18 | issue = 2 | pages = 93–103 | year = 2009 | pmid = 19125401 | doi = 10.1002/pds.1694 }}</ref> La dipendenza e la tolleranza, spesso accoppiate con un escalation nel dosaggi, alle benzodiazepine possono svilupparsi rapidamente tra i tossicodipendenti; una sindrome da astinenza può apparire dopo appena tre settimane di uso continuo. L'uso a lungo termine potenzialmente può causare sia dipendenza fisica e psicologica e gravi sintomi di astinenza, come la [[disturbo depressivo|depressione]], l'[[ansia]] (spesso fino ad attacchi di panico) e [[agorafobia]].<ref name=ohop>{{cite book |author=McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R |title=Oxford Handbook of Psychiatry |edition=1st |publisher=Oxford University Press |year=2005 |page=540 |chapter=Depressants |isbn=0-19-852783-7 }}</ref> Le benzodiazepine, e in particolare il [[temazepam]], sono a volte utilizzate per via endovenosa che, se fatto in modo errato o in modo non sterile, può comportare complicazioni mediche, tra cui [[ascesso|ascessi]], [[cellulite]], [[tromboflebite]], puntura arteriosa, [[trombosi venosa profonda]] e [[cancrena]]. La condivisione di siringhe ed aghi per questo scopo porta anche la possibilità di trasmissione di [[epatite]], [[HIV]] e altre malattie. Quando viene stabilita uan dipendenza, solitamente un medico consiglia al paziente di converitre l'uso della benzodiazepina con una dose equivalente di diazepam, prima di iniziare un programma di progressiva riduzione.<ref name="pmid9274553">{{cite journal | author = Gerada C, Ashworth M | title = ABC of mental health. Addiction and dependence—I: Illicit drugs | journal = [[British Medical Journal|BMJ]] | volume = 315 | issue = 7103 | pages = 297–300 | year = 1997 | pmid = 9274553 | pmc = 2127199 | doi = 10.1136/bmj.315.7103.297 }}</ref>

Le benzodiazepine a volte sono utilizzate per scopi criminali, cercando di inibire una vittima utilizzandola come [[droga da stupro]] o per rapina.<ref>{{cite journal | author = Kintz P | title = Bioanalytical procedures for detection of chemical agents in hair in the case of drug-facilitated crimes | journal = Anal Bioanal Chem | volume = 388 | issue = 7 | pages = 1467–74 | year = 2007 | pmid = 17340077 | doi = 10.1007/s00216-007-1209-z }}</ref>

Nel complesso, dai dati raccolti risulta che il temazepam sia la benzodiazepina più pericolosa per l'assuefazione psicologica (dipendenza). L'abuso temazepam ha raggiunto proporzioni [[epidemia|epidemiche]] in alcune parti del mondo, in particolare in [[Europa]] e in [[Australia]] e in molti paesi del [[sudest asiatico]]. Ciò ha portato le autorità di diversi paesi a inserire il temazepam in uno status giuridico più restrittivo. Alcuni paesi, come la [[Svezia]], lo hanno vietato a titolo definitivo.<ref>{{cite web|url=http://www.benzo.org.uk/ashbzab.htm |title=Benzodiazepine abuse |publisher=Benzo.org.uk |accessdate=2011-11-28}}</ref> Il temazepam possiede anche alcune proprietà farmacocinetiche di assorbimento, distribuzione, eliminazione e [[clearance]] che lo rendono più suscettibile all'abuso rispetto a molte altre benzodiazepine.<ref name="pmid1786493">{{cite journal | author = Farré M, Camí J | title = Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation | journal = Br J Addict. | volume = 86 | issue = 12 | pages = 1601–6 | date = December 1991 | pmid = 1786493 | doi = 10.1111/j.1360-0443.1991.tb01754.x }}</ref><ref>{{cite journal | author = Busto U, Sellers EM | title = Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. A conceptual perspective | journal = Clin Pharmacokinet. | volume = 11 | issue = 2 | pages = 144–153 | year = 1986 | pmid = 3514044 | doi = 10.2165/00003088-198611020-00004 }}</ref>

== Uso veterinario ==
Le benzodiazepine sono utilizzati nella pratica [[veterinaria]] nel trattamento di vari disturbi e condizioni. Come negli esseri umani, sono utilizzati nel trattamento di prima linea di convulsioni, stato epilettico, [[tetano]] e come terapia di mantenimento dell'epilessia (in particolare, nei [[gatto|gatti]]). <ref name = MVM>{{cite book |editor=Kahn CM, Line S, Aiello SE |title=The Merck Veterinary Manual|year=2005 |publisher=Wiley |edition=9th |isbn=978-0-911910-50-6 }}</ref><ref>{{cite journal | author = Frey HH | title = Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy | journal = Probl Vet Med | volume = 1 | issue = 4 | pages = 558–77 | year = 1989 | pmid = 2520134 }}</ref><ref>{{cite journal | author = Podell M | title = Seizures in dogs | journal = Vet Clin North Am Small Anim Pract | volume = 26 | issue = 4 | pages = 779–809 | year = 1996 | pmid = 8813750 }}</ref> Esse sono ampiamente utilizzati in piccoli e grandi animali (compresi i [[cavallo|cavalli]], [[suino|suini]], [[bovino|bovini]] e animali esotici e selvatici) per i loro effetti ansiolitici e sedativi, come pre-medicazione prima dell'[[intervento chirurgico]], per l'induzione dell'[[anestesia]] e in aggiunta ad essa.<ref name = MVM/><ref name=Adams>{{cite book |author=Gross ME |chapter=Tranquilizers, α<sub>2</sub>-adrenergic agonists, and related agents |editor=Adams RH (ed.) |title=Veterinary Pharmacology and Therapeutics |edition=8th |publisher=Iowa State University Press |year=2001 |pages=325–33 |isbn=0-8138-1743-9 }}</ref>


== Note ==
== Note ==

Versione delle 14:12, 23 ott 2015

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Struttura base delle benzodiazepine

Le benzodiazepine (spesso abbreviate BZD o BDZ) sono una classe di psicofarmaci la cui struttura chimica è composta dalla fusione di un anello benzenico e un anello diazepinico. La prima benzodiazepina, il clordiazepossido (Librium), è stata scoperta casualmente da Leo Sternbach nel 1955, e reso disponibile nel 1960 da Hoffmann-La Roche, che ha anche commercializzato il diazepam (Valium) dal 1963. A partire dagli anni sessanta e settanta le benzodiazepine hanno iniziato ad essere largamente prescritte clinicamente.

Le benzodiazepine aumentano l'effetto del neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico (GABA), accrescendo quindi le sue proprietà sedative, ipnotiche, ansiolitiche, anticonvulsive, anestetiche e miorilassanti. Queste caratteristiche rendono oggi utili le benzodiazepine nei trattamenti di breve durata per stati gravi di ansia, insonnia, agitazione, convulsioni, spasmi muscolari.

Le benzodiazepine hanno sostituito in buona parte l'uso dei barbiturici, vista la loro minore quantità di effetti collaterali. Esse, infatti, sono solitamente sicure ed efficaci nei trattamenti a breve termine, mentre più problematico risulta l'uso a lungo termine per lo sviluppo della tolleranza e per il rischio d'instaurazione di una dipendenza fisica e psichica con conseguente sindrome di astinenza.

Struttura chimica

Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo IUPAC
Scheletro molecolare minimo e relativa numerazione delle benzodiazepine Ar- sostituite secondo Merk Index (IX Ed.)

La struttura delle benzodiazepine è costituita da un anello aromatico (benzenico) e da un anello diazepinico costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di azoto con un radicale fenilico in posizione 5 (anche se secondo la numerazione IUPAC attualmente usata e ritrovabile nelle voci relative ai singoli composti in en.wikipedia tutto viene spostato di una posizione, come da schema nella figura a lato e come evidenziato nella nomenclatura dei singoli farmaci). In ogni caso è necessario controllare la nomenclatura, anche se spesso è ritrovabile la seconda.

Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci esistono molte differenze strutturali tra una molecola e l'altra, come è possibile osservare nelle strutture delle diverse Benzodiazepine. Queste differenze si riflettono poi nelle caratteristiche farmacocinetiche e nell'affinità di questi farmaci con il recettore GABA.

Classificazione delle benzodiazepine

Sono presenti in letteratura diversi sistemi di classificazione delle benzodiazepine, a seconda dei gruppi liganti e della posizione, dell'emivita plasmatica e della presenza di cataboliti attivi. Essendo gli effetti ansiolitici, ipnotici, miorilassanti e anticonvulsivanti comuni a tutte le benzodiazepine, la classificazione in base agli effetti principali non risulta avere una validità scientifica e pertanto la si utilizza solo su base clinica.

Classificazione in base alla struttura chimica

In base alla struttura chimica, primariamente le benzodiazepine possono essere suddivise in:

1,4 Benzodiazepine

In questa categoria, l'anello diazepinico presenta due atomi di azoto in posizione 1 e 4. A seconda dei diversi radicali legati possiamo trovar le 2-chetobenzodiazepine, la classe principale di BDZ cioè diazepam e clordemetildiazepam. In posizione 3 può essere presente un anello ossidrilico (R3) e si avranno il lorazepam e oxazepam o derivati. Le nitrobenzodiazepine sono caratterizzate dalla presenza di un gruppo nitro in posizione 7 (R7) cioè clonazepam e flunitrazepam.

1,5 Benzodiazepine

Si differenziano dalle precedenti per la posizione degli atomi di carbonio ed azoto nelle posizioni 4 e 5 dell’anello diazepinico. Un esempio è il Clobazam.

Triazolobenzodiazepine

Sono caratterizzate dalla presenza di un anello triazolico condensato in posizione 1 come il triazolam e l'alprazolam.

Imidazobenzodiazepine

Caratterizzate dalla presenza di un anello imidazolico condensato in posizione 1. un esempio è il midazolam.

Classificazione in base all'emivita plasmatica

Il più comune sistema di classificazione delle BDZ è in base all'emivita plasmatica t1,2 (tra parentesi il nome commerciale più utilizzato):

Benzodiazepine a lunga durata d’azione

Emivita maggiore di 48 ore:

Benzodiazepine a durata d’azione intermedia

Emivita compresa tra 24 e 48 ore:

Benzodiazepine a breve durata d’azione

Emivita minore di 24 ore:

Benzodiazepine a durata d’azione brevissima

Emivita da 1 a 7 ore:

Dosaggio

Il dosaggio delle benzodiazepine dipende dalla formula farmaceutica e dalla tipologia del composto (affinità recettoriale) e pertanto non è possibile generalizzare il dosaggio. Ogni singolo benzodiazepina ha il suo dosaggio terapeutico. Inoltre il dosaggio non è assoluto, e dipende soprattutto dalla patologia, dall'effetto ricercato e dalle indicazioni cliniche. Un criterio scientificamente valido ed usato frequentemente per questo tipo di farmaci è l'utilizzo della "minima dose terapeutica". Essa si riferisce alla più piccola quantità di farmaco che induce l'effetto desiderato. Questa dose cambia da farmaco a farmaco, è soggettiva e deve essere individuata attentamente per ogni tipo di terapia.

Effetti terapeutici

Le benzodiazepine hanno in comune diversi effetti terapeutici:

  • Ansiolitico (riducono l'ansia);
  • Ipnoinducente o sedativo (inducono il sonno);
  • Miorilassante (rilassano la muscolatura scheletrica);
  • Anticonvulsionante (utilizzato nell'epilessia);
  • Anestetico generale (se utilizzate per via endovenosa).

Gli effetti terapeutici sono dovuti alla capacità di incrementare la trasmissione GABAergica. Tutte le benzodiazepine producono gli effetti descritti, anche se esistono differenze nell'effetto relativo tra una molecola e l'altra grazie all'attività intrinseca di ogni molecola e all'affinità recettoriale.

Quindi non vi sono molecole con un effetto - ad esempio - solo miorilassante, ma potranno essere ad effetto principalmente miorilassante e secondariamente con tutti gli altri, con gradi leggermente minori. Differenti emivite plasmatiche, proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche nonché la rapidità di azione rendono diverse le caratteristiche delle diverse benzodiazepine.

Recenti ricerche dimostrano che le diverse proprietà delle benzodiazepine potrebbero essere spiegate con la presenza di differenti tipi di recettori GABA[1].

Farmacodinamica

La modulazione avviene mediante il legame sul recettore GABA-A, un recettore formato da 5 domini transmembrana (alfa, beta, gamma sono le subunità più comuni nelle numerose varianti dei recettori GABA-A). In tale complesso macromolecolare il GABA si lega nell'interfaccia tra la subunità alfa e quella β: tale legame comporta un'apertura dei canali del Cl- con conseguente ingresso dello ione nelle cellule nervose determinando un'iperpolarizzazione e quindi una riduzione della eccitabilità delle cellule stesse. Le Benzodiazepine si legano invece nell'interfaccia tra la subunità γ e la α determinando un aumento di frequenza di apertura del canale e un aumento dell'affinità del GABA al suo sito di legame: ne consegue un flusso maggiore di Cl- in entrata, una maggiore iperpolarizzazione della membrana neuronale (con ampliamento del periodo 'refrattario') e un ritardo dell'insorgenza del nuovo potenziale d'azione. Altre molecole che si legano al recettore GABA (su siti di legame differenti da quello per le Benzodiazepine) sono l'alcool, i barbiturici e i derivati glutetimmidici (ad es. gli antiepilettici).

Farmacocinetica

Le benzodiazepine possono essere somministrate per via orale, per via rettale, per via endovenosa; data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva. Hanno un'emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo esse vengono utilizzate in diverse patologie per scopi diversi. Il dosaggio, l'emivita plasmatica e l'affinità recettoriale determinano l'applicazione principale dei diversi tipi di benzodiazepine. Sono metabolizzate a livello epatico e il loro metabolismo può aumentare in caso di associazione con barbiturici ed alcool (vedi interazioni), mentre può essere minore nell'anziano. L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%).

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono solitamente modesti e si presentano solitamente come un'accentuazione degli effetti terapeutici:

  • Eccessiva sedazione
  • Amnesia anterograda;
  • Astenia;
  • Atassia;
  • Aumento di peso;
  • Sonnolenza;
  • Performance cognitive e psicomotorie ridotte;
  • Effetti residui del farmaco (per esempio nel caso venga usata una benzodiazepine a scopo ipnoinducente, si potrebbero avere stordimento, malessere, cefalea).

Controindicazioni

Assuefazione o tolleranza

Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di benzodiazepine. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre è più raro osservare tolleranza per l'effetto ansiolitico.

Dipendenza

È il bisogno intenso di assumere il farmaco con comparsa di un disagio psicologico o di una sindrome somatica se esso non viene assunto entro un breve periodo. Tali rischi non si presentano se le benzodiazepine vengono usate per brevi periodi (1-2 settimane).

È dimostrato che l'uso a lungo termine delle benzodiazepine generalmente sviluppa dipendenza e/o assuefazione. È stato stimato che circa il 50% dei pazienti a cui è stato prescritto il diazepam per 6 mesi ad un dosaggio terapeutico utile, hanno sviluppato una dipendenza fisica. L'interruzione brusca del trattamento può comportare:

Una brusca interruzione nell'assunzione di benzodiazepine può risultare in una severa e molto spiacevole crisi d'astinenza, che può sfociare in:

Abuso

Grafico comparativo dei possibili effetti negativi delle benzodiazepine rispetto alle altre droghe da The Lancet

L'abuso delle benzodiazepine dipende principalmente dall'uso come ansiolitico. È necessario distinguere tra l'abuso primario derivante da una dipendenza e tolleranza alle benzodiazepine e un abuso relativo ad altre sostanze. In questo secondo caso infatti l'abuso non è diretto verso le benzodiazepine utilizzate a scopo terapeutico ma verso altre sostanze (alcool, droghe) e l'utilizzo eccessivo di benzodiazepine riflette un abuso generico di diverse sostanze in cui il soggetto esagera l'assunzione.

Iperdosaggio e intossicazione

Si manifesta con:

  • profondo torpore;
  • astenia accentuata;
  • raramente coma.

Il sovradosaggio delle benzodiazepine, in particolare se combinate con alcool possono portare anche al coma, ma nel complesso questa interazione non causa severe disfunzioni metaboliche per cui di solito vi è una prognosi positiva. Nel caso di sovradosaggio si manifestano i tipici segni di un uso eccessivo del farmaco come sonnolenza, ipocinesia, eccessiva sedazione. Il sovradosaggio quasi mai è mortale, tranne nei casi pediatrici e nei soggetti anziani oppure quando vi è una forte assunzione insieme ad alcol e/o barbiturici.

L'antidoto per tutte le benzodiazepine è il flumazenil (Anexate).

Interazioni

Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo possa essere inibito dalla cimetidina (farmaco antiulcera), dal disulfiram (usato per prevenire l'assunzione di alcool), dall'isoniazide (antitubercolare) e dai contraccettivi orali. Basse concentrazioni di antagonisti dei recettori alla adenosina (teofillina) sono in grado di antagonizzare gli effetti clinici delle benzodiazepine.

L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine. L'interazione con alcool può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato ad una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l'encefalo è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando anossia, che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi aritmie cardiache, fino al collasso. Quando si devono assumere benzodiazepine è dunque assolutamente fondamentale bandire l'uso di alcool.

Storia

Schema della struttura chimica di un anello benzenico fuso ad un anello diazepina. Cl è collegato al benzene; N, H, CH3, e O sono attaccati alla diazepina. La struttura molecolare del clordiazepossido, il primo benzodiazepine. È stato commercializzato da Hoffmann-La Roche a partire dal 1960 con il marchio di Librium.

La prima benzodiazepina, il clordiazepossido (Librium), è stata sintetizzata nel 1955 da Leo Sternbach mentre lavorava alla Hoffmann-La Roche sullo lo sviluppo di tranquillanti. Le proprietà farmacologiche dei composti inizialmente preparati, tuttavia, furono deludenti e Sternbach abbandonò il progetto. Due anni dopo, nell'aprile del 1957, il collega Earl Reeder notò un composto "piacevolmente cristallino" lasciato dal progetto interrotto mentre eseguiva una pulizia del laboratorio. Questo composto, più tardi chiamato clordiazepossido, non fu testato nel 1955 per via dell'atttenzione posta da Sternbach su altre questioni. In attesa che i risultati farmacologici fossero negativi e sperando di pubblicare i risultati correlati alla chimica, i ricercatori iniziarono una serie di test standard sugli animali. Il composto mostrò forti effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti. Questi impressionanti risultati clinici portarono, nel 1960, ad una rapida commercializzazione in tutto il mondo con il marchio Librium. [2][3] A seguito del clordiazepossido, il diazepam fu commercializzato dalla Hoffmann-La Roche con il marchio Valium nel 1963, e per un po' i due furono i farmaci con maggior successo commerciale. L'introduzione delle benzodiazepine ha portato ad una diminuzione della prescrizione di barbiturici e nel 1970 avevano in gran parte sostituito i vecchi farmaci per gli usi sedativi e ipnotici.[4]

Il nuovo gruppo di farmaci fu inizialmente accolto con ottimismo dai professionisti sanitari ma a poco a poco sorsero alcune preoccupazioni; in particolare, il rischio di dipendenza divenne evidente nel 1980. Le benzodiazepine hanno una storia unica, a loro si deve la più grande class-action mai tentata contro i produttori farmaceutici nel Regno Unito, che coinvolse 14.000 pazienti e 1.800 studi legali e che sosteneva che le case farmaceutiche sapessero della potenziale dipendenza, ma volutamente non divulgarono queste informazioni dai medici. Allo stesso tempo, 117 medici di medicina generale e 50 autorità sanitarie furono citate in giudizio dai pazienti per i danni dovuti ali effetti nocivi della dipendenza e dalla sospensione. Questo ha portato alcuni medici a richiedere un modulo di consenso firmato dai loro pazienti e di raccomandare che tutti i pazienti siano adeguatamente avvertiti dei rischi di dipendenza e sospensione prima di iniziare il trattamento con le benzodiazepine.[5] Il processo non raggiunse mai un verdetto; il patrocinio gratuito fu ritirato e vi erano accuse che i consulenti psichiatrici e i periti potessero avere un conflitto di interessi. Questo contenzioso ha portato a cambiamenti nella legislazione britannica, rendendo le azioni legali collettive più difficili.[6]

Anche se sono stati introdotti antidepressivi con proprietà ansiolitiche e vi è una crescente consapevolezza degli effetti negativi delle benzodiazepine, le prescrizioni per il sollievo dall'ansia a breve termine non sono diminuite di molto.[7] Per il trattamento dell'insonnia, le benzodiazepine sono ora meno popolari delle nonbenzodiazepine, che comprendono lo zolpidem, lo zaleplon e l'eszopiclone.[8] Le nonbenzodiazepine sono molecolarmente distinte, ma ciò nonostante, lavorano sugli stessi recettori delle benzodiazepine e producono effetti sedativi simili.[9]

Uso ricreativo

Xanax (alprazolam) 2 mg compresse tri-score

Le benzodiazepine sono considerate tra le principali sostanze d'abuso[10] anche se quasi esclusivamente da parte di chi già fa uso di altre droghe. A livello internazionale esse sono classificate come farmaci della tabella IV, a parte il flunitrazepam che è nella tabella III, ai sensi della convenzione sulle sostanze psicotrope.[10] Vi sono, tuttavia, alcune variazioni a seconda dei singoli paesi; per esempio, nel Regno Unito, il midazolam e il temazepam sono inseriti nella tabella III. La legge britannica prevede che il temazepam (ma non il midazolam) debba essere conservato sotto custodia. Questo requisito comporta che i farmacisti e i medici debbano conservarlo in armadi di sicurezza di acciaio a chiusura a doppia mandata e mantenere un registro scritto con inchiostro.[11][12] L'abuso di benzodiazepine varia da occasionali assunzioni a grandi dosi ad un utilizzo cronico e compulsivo a dosi elevate.[13]

Le benzodiazepine sono usate sia a scopo ricreativo sia da tossicodipendenti problematici. La mortalità è più elevata tra chi abusa di più sostanze, compreso l'alcol.[14] La dipendenza e la tolleranza, spesso accoppiate con un escalation nel dosaggi, alle benzodiazepine possono svilupparsi rapidamente tra i tossicodipendenti; una sindrome da astinenza può apparire dopo appena tre settimane di uso continuo. L'uso a lungo termine potenzialmente può causare sia dipendenza fisica e psicologica e gravi sintomi di astinenza, come la depressione, l'ansia (spesso fino ad attacchi di panico) e agorafobia.[15] Le benzodiazepine, e in particolare il temazepam, sono a volte utilizzate per via endovenosa che, se fatto in modo errato o in modo non sterile, può comportare complicazioni mediche, tra cui ascessi, cellulite, tromboflebite, puntura arteriosa, trombosi venosa profonda e cancrena. La condivisione di siringhe ed aghi per questo scopo porta anche la possibilità di trasmissione di epatite, HIV e altre malattie. Quando viene stabilita uan dipendenza, solitamente un medico consiglia al paziente di converitre l'uso della benzodiazepina con una dose equivalente di diazepam, prima di iniziare un programma di progressiva riduzione.[16]

Le benzodiazepine a volte sono utilizzate per scopi criminali, cercando di inibire una vittima utilizzandola come droga da stupro o per rapina.[17]

Nel complesso, dai dati raccolti risulta che il temazepam sia la benzodiazepina più pericolosa per l'assuefazione psicologica (dipendenza). L'abuso temazepam ha raggiunto proporzioni epidemiche in alcune parti del mondo, in particolare in Europa e in Australia e in molti paesi del sudest asiatico. Ciò ha portato le autorità di diversi paesi a inserire il temazepam in uno status giuridico più restrittivo. Alcuni paesi, come la Svezia, lo hanno vietato a titolo definitivo.[18] Il temazepam possiede anche alcune proprietà farmacocinetiche di assorbimento, distribuzione, eliminazione e clearance che lo rendono più suscettibile all'abuso rispetto a molte altre benzodiazepine.[19][20]

Uso veterinario

Le benzodiazepine sono utilizzati nella pratica veterinaria nel trattamento di vari disturbi e condizioni. Come negli esseri umani, sono utilizzati nel trattamento di prima linea di convulsioni, stato epilettico, tetano e come terapia di mantenimento dell'epilessia (in particolare, nei gatti). [21][22][23] Esse sono ampiamente utilizzati in piccoli e grandi animali (compresi i cavalli, suini, bovini e animali esotici e selvatici) per i loro effetti ansiolitici e sedativi, come pre-medicazione prima dell'intervento chirurgico, per l'induzione dell'anestesia e in aggiunta ad essa.[21][24]

Note

  1. ^ Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino. ISBN 978-88-02-05279-3
  2. ^ Sternbach LH, The benzodiazepine story, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 22, n. 1, 1979, pp. 1–7, DOI:10.1021/jm00187a001.
  3. ^ Miller NS, Gold MS, Benzodiazepines: reconsidered, in Adv Alcohol Subst Abuse, vol. 8, 3–4, 1990, pp. 67–84, DOI:10.1300/J251v08n03_06.
  4. ^ Shorter E, Benzodiazepines, in A Historical Dictionary of Psychiatry, Oxford University Press, 2005, pp. 41–2, ISBN 0-19-517668-5.
  5. ^ King MB, Is there still a role for benzodiazepines in general practice?, in Br J Gen Pract, vol. 42, n. 358, 1992, pp. 202–5.
  6. ^ Peart R, Memorandum by Dr Reg Peart, in Minutes of Evidence, Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament, 1º giugno 1999. URL consultato il 27 maggio 2009.
  7. ^ Lader M, Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not?, in Expert Rev Neurother, vol. 8, n. 8, 2008, pp. 1189–91, DOI:10.1586/14737175.8.8.1189.
  8. ^ Jufe GS, [New hypnotics: perspectives from sleep physiology], in Vertex, vol. 18, n. 74, Jul–Aug 2007, pp. 294–9.
  9. ^ Lemmer B, The sleep–wake cycle and sleeping pills, in Physiol Behav, vol. 90, 2–3, 2007, pp. 285–93, DOI:10.1016/j.physbeh.2006.09.006.
  10. ^ a b Lader MH, Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified?, in E ur Neuropsychopharmacol, vol. 9, Suppl 6, 1999, pp. S399–405, DOI:10.1016/S0924-977X(99)00051-6.
  11. ^ Home Office (2005). Explanatory memorandum to the misuse of drugs and the misuse of drugs (supply to addicts) (amendment) regulations 2005.No.2864. Accessed 20–10–03
  12. ^ List of drugs currently controlled under the misuse of drugs legislation (PDF), su homeoffice.gov.uk, UK Government Home Office, 25 ottobre 2010. URL consultato il 30 gennaio 2011.
  13. ^ Drug Abuse Handbook, 2nd, United States of America, CRC Press, 20 December 2006, p. 217, ISBN 978-0-8493-1690-6.
  14. ^ Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M, A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality, in Pharmacoepidemiol Drug Saf, vol. 18, n. 2, 2009, pp. 93–103, DOI:10.1002/pds.1694.
  15. ^ McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R, Depressants, in Oxford Handbook of Psychiatry, 1st, Oxford University Press, 2005, p. 540, ISBN 0-19-852783-7.
  16. ^ Gerada C, Ashworth M, ABC of mental health. Addiction and dependence—I: Illicit drugs, in BMJ, vol. 315, n. 7103, 1997, pp. 297–300, DOI:10.1136/bmj.315.7103.297.
  17. ^ Kintz P, Bioanalytical procedures for detection of chemical agents in hair in the case of drug-facilitated crimes, in Anal Bioanal Chem, vol. 388, n. 7, 2007, pp. 1467–74, DOI:10.1007/s00216-007-1209-z.
  18. ^ Benzodiazepine abuse, su benzo.org.uk. URL consultato il 28 novembre 2011.
  19. ^ Farré M, Camí J, Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation, in Br J Addict., vol. 86, n. 12, December 1991, pp. 1601–6, DOI:10.1111/j.1360-0443.1991.tb01754.x.
  20. ^ Busto U, Sellers EM, Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. A conceptual perspective, in Clin Pharmacokinet., vol. 11, n. 2, 1986, pp. 144–153, DOI:10.2165/00003088-198611020-00004.
  21. ^ a b Kahn CM, Line S, Aiello SE (a cura di), The Merck Veterinary Manual, 9th, Wiley, 2005, ISBN 978-0-911910-50-6.
  22. ^ Frey HH, Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy, in Probl Vet Med, vol. 1, n. 4, 1989, pp. 558–77.
  23. ^ Podell M, Seizures in dogs, in Vet Clin North Am Small Anim Pract, vol. 26, n. 4, 1996, pp. 779–809.
  24. ^ Gross ME, Tranquilizers, α2-adrenergic agonists, and related agents, in Adams RH (ed.) (a cura di), Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8th, Iowa State University Press, 2001, pp. 325–33, ISBN 0-8138-1743-9.

Bibliografia

  • Conte M., (2008), Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali, Eclipsi, Firenze, ISBN 978-88-89627-06-8.
  • Rovetto F., (2003), Elementi di psicofarmacologia per psicologi, Franco angeli, Milano ISBN 978-88-464-4330-4
  • Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino, ISBN 978-88-02-05279-3

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