Malattia di Parkinson: differenze tra le versioni

Malattia di Parkinson
	Un'illustrazione presa dal libro del neurologo Sir William Richard Gowers, A Manual of Diseases of the Nervous System 1886
Specialità	neurologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM	332
ICD-10	G20, F02.3
OMIM	168600
MeSH	D010300
MedlinePlus	000755
eMedicine	1831191
GeneReviews	Panoramica
Sinonimi
	morbo di Parkinson; Parkinson; Parkinsonismo idiopatico; Parkinsonismo primario; Sindrome ipocinetica rigida; Paralisi agitante
Eponimi
	James Parkinson
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La malattia di Parkinson sovente definita come morbo di Parkinson (erroneamente, non è una malattia necessariamente mortale), Parkinson, parkinsonismo idiopatico, parkinsonismo primario, sindrome ipocinetica rigida o paralisi agitante) è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale. I sintomi motori tipici della condizione sono il risultato della morte delle cellule che sintetizzano e rilasciano la dopamina. Tali cellule si trovano nella substantia nigra, una regione del mesencefalo. La causa che porta alla loro morte è sconosciuta. All'esordio della malattia, i sintomi più evidenti sono legati al movimento, ed includono tremori, rigidità, lentezza nei movimenti e difficoltà a camminare. In seguito, possono insorgere problemi cognitivi e comportamentali, con la demenza che si verifica nelle fasi avanzate. La malattia di Parkinson è più comune negli anziani, la maggior parte dei casi si verifica dopo i 50 anni.

I sintomi motori principali sono comunemente chiamati parkinsonismo. La condizione è spesso definita come una sindrome idiopatica anche se alcuni casi atipici hanno un'origine genetica. Molti fattori di rischio e fattori protettivi sono stati indagati: la prova più evidente è l'aumento del rischio di malattia nelle persone esposte a determinati pesticidi e un ridotto rischio nei fumatori di tabacco. La patologia è caratterizzata dall'accumulo di una proteina, chiamata alfa-sinucleina, in inclusioni denominate corpi di Lewy nei neuroni e dall'insufficiente formazione di dopamina. La distribuzione anatomica dei corpi di Lewy è spesso direttamente correlata all'espressione e al grado dei sintomi clinici di ciascun individuo. La diagnosi nei casi tipici si basa principalmente sui sintomi, con indagini di neuroimaging come conferma.

I moderni trattamenti sono efficaci per gestire i sintomi motori precoci della malattia, grazie all'uso di agonisti della dopamina e del levodopa. Col progredire della malattia, i neuroni dopaminergici continuano ad essere perso^[persi?], e questi farmaci diventano inefficaci nel trattamento della sintomatologia e, allo stesso tempo, producono una complicanza, la discinesia, caratterizzato da movimenti involontari. Una corretta alimentazione e alcune forme di riabilitazione hanno dimostrato una certa efficacia nell'alleviare i sintomi. La chirurgia e la stimolazione cerebrale profonda vengono utilizzate per ridurre i sintomi motori, come ultima risorsa nei casi più gravi in cui i farmaci risultano inefficaci.

La malattia prende il nome dal medico inglese James Parkinson, che pubblicò la prima descrizione dettagliata nel suo trattato An Essay on the Shaking Palsy nel 1817. Diverse importanti organizzazioni promuovono la ricerca e il miglioramento della qualità della vita delle persone con la malattia. Alcuni pazienti famosi, come l'attore Michael J. Fox e il pugile Muhammad Ali, hanno fatto crescere la consapevolezza della malattia nella società.

Storia

Una fotografia del 1893 di Jean-Martin Charcot, il quale ha dato importanti contributi nella comprensione della malattia e ne ha proposto il nome in onore di James Parkinson

Diverse fonti antiche, tra cui un papiro egiziano, un trattato di medicina Ayurveda, la Bibbia e gli scritti di Galeno, descrivono sintomi simili a quelli della malattia di Parkinson.^[1] Dopo Galeno non ci sono altri riferimenti chiari relativi alla malattia fino alla fine del XVII secolo.^[1] Nei secoli successivi diversi autori hanno documentato diversi elementi della malattia, tra cui Franciscus Sylvius, Hieronymus David Gaubius, John Hunter e Auguste François Chomel.^[1]^[2]^[3]

Nel 1817 un medico inglese, James Parkinson, ha pubblicato un suo saggio segnalando sei casi di paralisi agitante.^[4] Questo saggio descrive il caratteristico tremore a riposo, la postura e l'andatura anomala, la paralisi, la diminuzione della forza muscolare e il modo in cui la malattia progredisce nel tempo.^[4]^[5] I primi neurologi che hanno fatto ulteriori aggiunte alla conoscenza della malattia comprendono: Armand Trousseau, William Richard Gowers, Samuel Alexander Kinnier Wilson, Wilhelm Heinrich Erb e più in particolare Jean-Martin Charcot, i cui studi tra il 1868 e il 1881 sono stati un punto di riferimento nella comprensione della malattia.^[4] Tra le altre innovazioni, ha fatto la distinzione tra la rigidità, la debolezza e la bradicinesia.^[4] Egli ha anche sostenuto la ridenominazione della malattia in onore di James Parkinson.^[4]

Nel 1912 Frederic Lewy ha descritto le particelle microscopiche nel cervello colpito dalla malattia, poi chiamate "corpi di Lewy".^[4] Nel 1919 Konstantin Tretiakoff scopre che la substantia nigra è la principale struttura cerebrale colpita, ma questa scoperta non è stata ampiamente accettata fino a quando non è stata confermata da ulteriori studi pubblicati da Rolf Hassler nel 1938.^[4] I cambiamenti biochimici alla base del cervello sono stati individuati nel 1950, grazie soprattutto al lavoro di Arvid Carlsson sul neurotrasmettitore dopamina e il suo ruolo nella malattia.^[6] Nel 1997, l'alfa-sinucleina è risultata essere il principale componente dei corpi di Lewy.^[7]

Anticolinergici e chirurgia (lesione della via cortico-spinale o alcune delle strutture dei gangli della base) sono stati i trattamenti utilizzati fino all'arrivo della levodopa, che ne ha ridotto drasticamente il loro uso.^[2]^[8] La levodopa è stata sintetizzata nel 1911 da Kazimierz Funk, ma ha ricevuto poca attenzione fino alla metà degli anni 20.^[6] È entrata poi nella pratica clinica nel 1967 portando una rivoluzione nella gestione della malattia di Parkinson.^[6]^[9] Alla fine del 1980 la stimolazione cerebrale profonda è ritenuta essere un possibile trattamento.^[10]

Epidemiologia

La malattia di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo il morbo di Alzheimer.^[11] La prevalenza della condizione è di circa 0,3% della popolazione nei paesi industrializzati. La malattia di Parkinson è più comune negli anziani e la prevalenza aumenta dell'1% in quelli oltre i 60 anni di età e del 4% della popolazione sopra gli 80.^[11] L'età media di insorgenza è circa 60 anni, anche se il 5-10% dei casi, classificati come ad esordio giovane, iniziano tra i 20 e i 50 anni.^[12] La malattia risulta essere meno diffusa nelle popolazioni di origine africana e asiatica, sebbene questo dato sia contestato.^[11] Alcuni studi hanno proposto che sia più comune negli uomini rispetto alle donne, ma altri non hanno rilevato particolari differenze tra i due sessi.^[11] L'incidenza della malattia di Parkinson è tra l'8 e il 18 per 100.000 persone-anno.^[11]

Molti fattori di rischio e molti fattori protettivi sono stati proposti, a volte in relazione alle teorie riguardanti i possibili meccanismi della malattia, ma nessuno è stato definitivamente correlato ad essa da prove certe. Quando gli studi epidemiologici sono stati condotti per verificare la relazione tra un dato fattore e la malattia di Parkinso, spesso i risultati sono apparsi contraddittori.^[11] Le correlazioni più frequentemente proposte per essere causa di un aumento del rischio della malattia sono quelli in cui viene coinvolta l'esposizione ai pesticidi, mentre sembra esserci una riduzione del rischio nei fumatori.^[11]

Fattori di rischio

Un elicottero dell'US Army sparge l'Agente Arancio su terreni agricoli vietnamiti durante la guerra del Vietnam. L'Agente Arancio è stato correlato alla malattia di Parkinson.

Iniezioni della neurotossina MPTP sintetica producono una gamma di sintomi simili a quelli della malattia di Parkinson che possono essere bloccati interrompendo l'assunzione di tale sostanza. L'osservazione di questo fenomeno ha portato a teorizzare che l'esposizione ad alcune tossine ambientali possono aumentare il rischio di sviluppare la condizione.^[11] Le tossine che sono state correlate alla malattia e ritenute in grado di aumentare del doppio il rischio di soffrirne, comprendono alcuni pesticidi, quali il rotenone e il paraquat, e erbicidi, come l'Agente Arancio.^[11]^[13]^[14] Le misure indirette dell'esposizione, come quelle effettuate su persone che vivono in ambienti rurali, hanno evidenziato un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Parkinson.^[14] Anche l'esposizione ai metalli pesanti è stata proposta come fattore di rischio per la malattia, attraverso il possibile accumulo nella substantia nigra, tuttavia gli studi sull'argomento si sono rivelati inconcludenti.^[11]

I sintomi di ansia e depressione collegati alla malattia sono anche degli effetti collaterali derivati dall'assunzione di dopamina. La dopamina è impiegata come farmaco per malati psichiatrici e ha vari effetti collaterali, noti dal 1997, quali ansia o depressione, che possono sfociare in gioco d'azzardo patologico, alcolismo, bulimia, ipersessualità, shopping compulsivo. La dopamina può produrre ansia o depressione per dosaggi superiori a 0.125 milligrammi al giorno, protratti per lunghi periodi di tempo. Dosaggi inferiori e/o interruzioni temporanee della cura proteggono da questi problemi.

I recettori della dopamina sono altamente concentrati nella zona del cervello che definisce l'umore della persona, il comportamento e la ricerca delle soddisfazioni dei propri bisogni. Questa zona si trova in prossimità dell'area che controlla il comportamento che porta al vizio, e all'appagamento dei sensi incontrollato.

Clinicamente la malattia di Parkinson può essere confusa con i molti parkinsonismi, rispetto ai quali però manca di una causa identificabile. I motivi per cui si verifica un improvviso blocco nella produzione di dopamina, da parte delle cellule dei gangli posti alla base del cervello, sono ancora sconosciuti, anche se sono state avanzate varie ipotesi tra le quali prevalgono quella genetica e quella tossica. Il fatto che la malattia di Parkinson, pur presentando sintomi piuttosto specifici, sia stata descritta per la prima volta solo nel 1800 costituisce un indizio a favore dell'ipotesi tossica, che fa risalire la causa ad una sostanza chimica prodotta dall'inquinamento ambientale, ipotesi mai confermata ma tuttora presa in considerazione dalla ricerca. L'ipotesi tossica è stata ulteriormente avvalorata dalla scoperta di una particolare tossina (MPTP), che è causa di una patologia reversibile simile al Parkinson. Questa scoperta ha aperto la via alla ricerca di cause tossiche per spiegare la genesi della malattia (il rischio sembra più elevato in ambiente rurale, forse in relazione all'uso di pesticidi). Il suo ruolo emerse alla fine degli anni settanta, quando fu riscontrato che numerosi pazienti in gioventù avevano fatto uso di sostanze stupefacenti contenenti MPTP.

Quanto all'ipotesi ereditaria, essa non pare confermata da studi su gemelli monozigoti: la diagnosi di Parkinson in uno dei due non aumenta la probabilità che l'altro fratello possa contrarre la malattia, quantomeno in forma conclamata. Studi più recenti, effettuati per mezzo della tomografia ad emissione di positroni, sembrano attribuire all'ipotesi genetica un'importanza maggiore. Certamente esiste una componente ereditaria nella predisposizione a sviluppare la malattia, ma solo il 10% circa dei malati ha un familiare affetto. La componente genetica sembra essere più importante nei casi ad esordio precoce.

I pugili professionisti, a seguito dei violenti colpi al capo cui sono soggetti, possono sviluppare una sindrome di Parkinson di carattere progressivo (il caso di Cassius Clay ne è una dimostrazione). Da non trascurare, infine, l'ipotesi legata all'età. La malattia presenta un picco di insorgenza attorno ai sessant'anni, e nell'adulto sano la perdita di cellule e pigmento nella sostanza nera è maggiore proprio intorno al sessantesimo anno d'età. Viene meno così la protezione delle cellule contenenti dopamina e il cervello delle persone anziane è, inevitabilmente, più predisposto al Parkinson.

Altra ipotesi attribuisce un ruolo patogenetico a prodotti del catabolismo endogeno, che producendo radicali liberi, danneggerebbe le cellule della sostanza nera.

Un'ulteriore ipotesi imputa alla microglia (sistema immunitario cerebrale) un ruolo importante, dato che la substantia nigra dei pazienti, contiene microglia molto attiva (forse a causa di un aumento di citochine) e questo fatto aumenta la produzione di radicali liberi e i danni ossidativi nei neuroni.^[15]

Secondo i dati elaborati da uno studio pubblicato nel 2011, tra le sostanze organiche che aumentano il rischio di sviluppare la patologia in caso di prolungata esposizione vi sono il tricloroetilene, il percloroetilene e il tetracloruro di carbonio^[16].

Fattori di protezione

È stato dimostrato che il consumo di caffeina protegge dalla malattia di Parkinson.^[17] Studi epidemiologici condotti su ampie coorti (374.003 soggetti) hanno evidenziato che il rischio di sviluppare la condizione diminuisce progressivamente con il consumo di caffè e di altri alimenti contenenti caffeina.^[18] Sebbene il fumo di tabacco sia devastante per la longevità e per la qualità della vita, è stato correlato ad una diminuzione del rischio di avere la malattia. Tale rischio, nei fumatori, può arrivare ad essere minore fino a un terzo rispetto ai non fumatori.^[11] Il motivo di ciò non è noto con certezza, ma si ritiene che la nicotina possa avere un effetto stimolante sulla dopamina.^[11]^[19] Il fumo di tabacco contiene composti che agiscono come inibitori della monoamino ossidasi che potrebbero anche loro contribuire a questo effetto.^[20] Gli antiossidanti, come le vitamine C e D, sono stati proposti come sostanze protettive per proteggere contro la malattia, ma i risultati degli studi sono stati contraddittori e nessun effetto positivo è stato dimostrato.^[11] Anche gli studi sull'assunzione di acidi grassi e grassi alimentari non hanno portato a risultati chiari.^[11] Infine, vi sono state indicazioni preliminari di un possibile ruolo protettivo degli estrogeni e dei farmaci anti-infiammatori non steroidei.^[11]

Patogenesi

Anatomia patologica

I gangli basali, un gruppo di "strutture cerebrali" innervato dal sistema dopaminergico, sono le aree cerebrali più colpite nella malattia di Parkinson.^[21] La principale caratteristica patologica della condizione è la morte delle cellule nella substantia nigra e, più specificamente, nella parte ventrale (anteriore) della pars compacta, causando nel tempo la morte delle cellule fino al 70% del loro totale.^[22]

Al taglio del tronco cerebrale, si possono notare alterazioni macroscopiche in cui la perdita neuronale si può dedurre da una riduzione della pigmentazione della melanina nella substantia nigra e nel locus coeruleus.^[23] L'istopatologia (anatomia microscopica) della substantia nigra e delle diverse regioni cerebrali, mostra una perdita neuronale e corpi di Lewy in molte delle cellule nervose rimanenti. La perdita neuronale è accompagnata da morte degli astrociti (cellule gliali a forma di stella) e l'attivazione delle microglia (un altro tipo di cellule gliali). I corpi di Lewy sono un elemento patologico chiave nella malattia di Parkinson.^[23]

Fisiopatologia

A. Schema della progressione iniziale dei depositi di corpi di Lewy nelle prime fasi del morbo di Parkinson, come proposto da Braak.
B. Localizzazione della zona di significativa riduzione del volume cerebrale nel fase iniziale della malattia rispetto ad un gruppo di partecipanti sani ad uno studio di neuroimaging, che ha concluso che il danno al tronco cerebrale può essere la prima tappa identificabile della malattia di Parkinson.^[24]

I sintomi principali della malattia di Parkinson sono il risultato di una attività molto ridotta delle cellule secernenti dopamina, causata dalla morte cellulare nella regione pars compacta della substantia nigra.^[21]

Nel cervello vi sono cinque circuiti principali che collegano le aree cerebrali ai gangli basali. Questi circuiti sono noti come: circuito motorio, circuito oculomotore, circuito associativo, circuito limbico e circuito orbitofrontale, con nomi che indicano la principali aree che vengono servite da ogni circuito.^[21] Nella malattia di Parkinson, tutti i circuiti elencati possono venire influenzati e ciò spiega molti dei sintomi. Infatti, una varietà din funzioni sono controllate da questi circuiti, tra le quali quelle del movimento, dell'attenzione e dell'apprendimento.^[21] Dal punto di vista scientifico, il circuito motorio è quello che è stato studiato con più attenzione.^[21]

Un particolare modello concettuale del circuito motorio e del suo coinvolgimento nella malattia è stato, a partire dal 1980, di grande influenza, anche se nel tempo sono stati sollevati alcuni dubbi che hanno portato a modificarlo.^[21] In questo modello, i gangli della base normalmente esercitano un'influenza costante inibitoria su una vasta gamma di sistemi motrici, impedendo loro di attivarsi nei momenti inopportuni. Quando si decide di effettuare una determinata azione, l'inibizione viene ridotta. La dopamina agisce per facilitare questo cambiamento nell'inibizione: livelli elevati di dopamina tendono a promuovere l'attività motoria, mentre bassi livelli, come avviene nella malattia, richiedono maggiori sforzi per compiere un dato movimento. Così l'effetto reale della deplezione di dopamina è il verificarsi dell'ipocinesia, una riduzione complessiva dell'uscita dei segnali motori.^[21] I farmaci che vengono usati per trattare la malattia di Parkinson, viceversa, tendono a produrre una quantità troppo elevata di dopamina, portando i sistemi motori ad attivarsi nel momento non appropriato e causando pertanto discinesia.^[21]

Morte delle cellule cerebrali

Vi sono diversi meccanismi proposti per cui le cellule cerebrali, nella malattia, vanno incontro alla morte.^[25] Uno di questi prevede che un accumulo anomalo della proteina alfa-sinucleina, legata alla ubiquitina, danneggi le cellule. Questa proteina insolubile si accumula all'interno dei neuroni forando delle inclusioni, chiamate corpi di Lewy.^[22]^[7] Secondo la stadiazione di Braak, una classificazione della malattia sulla base del quadro patologico, i corpi di Lewy prima appaiono nel bulbo olfattivo, nel midollo allungato e nel tegmento pontino, con i pazienti che risultano asintomatici. Col progredire della malattia, i corpi di Lewy si sviluppano nella substantia nigra, nelle aree del mesencefalo e prosencefalo basale e, nell'ultima fase, nella neocorteccia.^[22] Queste zone del cervello sono le aree principali della degenerazione neuronale nella malattia di Parkinson. Tuttavia, corpi di Lewy, non possono essere la causa diretta della morte delle cellule.^[25]^[7] Nei pazienti con demenza una presenza generalizzata dei corpi di Lewy è comune nelle aree corticali. Ammassi neurofibrillari e placche senili, riscontrabili caratteristicamente nella malattia di Alzheimer, non sono comuni a meno che il paziente non presenti una forma di demenza.^[23]

Altri meccanismi che portano alla morte cellulare includono la disfunzione dei sistemi lisosomiali e proteosomiali e una ridotta attività mitocondriale.^[25] L'accumulo di ferro nella substantia nigra si osserva tipicamente in combinazione con le inclusioni proteiche. Ciò può essere correlato allo stress ossidativo, all'aggregazione proteica e alla morte neuronale, ma i meccanismi che regolano questo fenomeno non sono pienamente compresi.^[26]

Segni e sintomi

La malattia di Parkinson colpisce prevalentemente il movimento, producendo sintomi motori.^[27] Sintomi non motori, che comprendono insufficienza autonomica, problemi neuropsichiatrici (alterazioni del'umore, della cognizione, del comportamento o del pensiero), difficoltà sensoriali e del sonno, sono anch'essi comuni.^[27]

Movimento

Quattro sintomi motori sono considerati come il cardine nella malattia di Parkinson: tremore, rigidità, bradicinesia e instabilità posturale^[27].

Il tremore è il sintomo più evidente e il più comune, anche se circa il 30% degli individui con malattia di Parkinson non lo mostra all'esordio della malattia.^[27] Il tremore è tipicamente "a riposo", con bassa frequenza, scompare durante i movimenti volontari e in genere peggiora nelle situazioni di stress emozionale mentre è assente durante il sonno.^[27] Esso coinvole maggiormente la porzione più distale dell'arto e all'insorgenza appare tipicamente solo in un unico braccio o gamba, divenendo successivamente bilaterale.^[27] La frequenza del tremore parkinsoniano è compresa tra i 4 e 6 hertz (cicli al secondo) ed è descritto come l'atto di "contare le monete" o come pill-rolling,^[27]^[28] un termine che deriva dalla somiglianza tra il movimento nei pazienti con parkinson e la tecnica utilizzata in farmaceutica per preparare manualmente le pillole.^[28]

La bradicinesia (lentezza dei movimenti) è un'altra caratteristica della malattia, ed è associata a difficoltà in tutto il processo del movimento, dalla pianificazione alla iniziazione e, infine, all'esecuzione.^[27] Il movimento sequenziale e simultaneo viene ostacolato.^[27] La bradicinesia è il sintomo più invalidante nei primi stadi della malattia. ^[12] Queste manifestazioni rappresentano molti problemi durante l'esecuzione delle attività quotidiane che richiedono un controllo fine dei movimenti, come la scrittura, il cucito o il vestirsi.^[27] La valutazione clinica si basa su prove riguardanti operazioni simili.^[12] La bradicinesia non è uguale per tutti i movimenti, alcuni pazienti risultano in grado di camminare con grandi difficoltà, ma tuttvia, riescono ancora ad andare in bicicletta.^[27] Generalmente gli individui che presentano bradicinesia, mostrano difficoltà minori se gli vengono forniti degli ausili.^[27]^[29]

La rigidità e la resistenza al movimento degli arti, è causata da una contrazione eccessiva e continua dei muscoli.^[27] Nel parkinsonismo la rigidità può essere uniforme (a "tubo di piombo") o a scatti (rigidità "a ruota dentata").^[27]^[12]^[30]^[31] La combinazione di tremore e dell'aumento del tono muscolare sono considerate l'origine della rigidità a ruota dentata.[13] La rigidità può essere associata a dolore articolare, tale dolore è una frequente manifestazione iniziale della malattia^[27] Nelle fasi iniziali, la rigidità è spesso asimmetrica e tende a influenzare i muscoli del collo e delle spalle, rispetto ai muscoli del viso e degli arti.^[32]

L'instabilità posturale è tipica nelle ultime fasi della malattia. Ciò comporta disturbi dell'equilibrio e frequenti cadute cha possono causare fratture ossee.^[27] L'instabilità è spesso assente nelle fasi iniziali, soprattutto nelle persone più giovani. ^[12] Fino al 40% dei pazienti possono andare incontro a cadute e circa il 10% cade settimanale, con un numero di cadute correlabile alla gravità della malattia.^[27]

La deambulazione è tipicamente a piccoli passi, strisciati, con avvio molto problematico e spesso si apprezza il fenomeno della "festinazione", cioè progressiva accelerazione della camminata sino a cadere.^[27] Vi possono essere disturbi della deglutizione, il linguaggio può divenire monotono, poco espressivo[15] la mimica facciale è scarsa e l'espressione impassibile. Anche la scrittura in un certo senso evolve nello stesso modo (micrografia parkinsoniana) con grafia che tende a rimpicciolirsi. Tuttavia, la gamma dei sintomi motori può essere molto più vasta.^[27]

Sintomi neuropsichiatrici

Malattia di Parkinson può causare disturbi neuropsichiatrici che possono essere da lievi a gravi. Questi includono disturbi del linguaggio, della cognizione, dell'umore, del comportamento e del pensiero.^[27]

Disturbi cognitivi possono verificarsi nelle fasi iniziali della malattia e, talvolta, prima della diagnosi. La prevalenza di essi aumenta con la durata della malattia.^[27]^[33] Il deficit cognitivo più comune è la disfunzione esecutiva, che può comprendere difficoltà nella pianificazione, nella flessibilità cognitiva, nel pensiero astratto, nell'avvio di azioni appropriate e nell'inibizione delle operazioni inappropriate. Le fluttuazioni dell'attenzione e il rallentamento della velocità cognitiva, sono ulteriori problemi a livello cognitivo. La memoria vine influenzata, in particolare nel ricordare le informazioni apprese. Tuttavia, appare un miglioramento quando il richiamo dei ricordi viene aiutato da stimoli.^[33]

Una persona con malattia di Parkinson ha da 2 a 6 volte il rischio di soffrire di demenza rispetto alla popolazione in generale.^[27] ^[33] La prevalenza della demenza aumenta con il decorso della malattia.^[33] La demenza è associata con una forte riduzione della qualità della vita, sia nei pazienti che in chi li assiste. Inoltre, ciò comporta un aumento della mortalità e una maggiore probabilità che si renda necessaria un'assistenza infermieristica.^[33]

Alterazioni del comportamento e dell'umore sono più comuni nella malattia di Parkinson rispetto alla popolazione in generale. I problemi più frequenti sono la depressione, l'apatia e l'ansia.^[27] Possono verificarsi difficoltà nel controllo degli impulsi, che possono portare all'abuso di farmaci, all'alimentazione compulsvia, all'ipersessualità, al gioco d'azzardo patologico. Questi aspetti sono stati correlati ai farmaci usati per gestire la malattia.^[27]^[34] Sintomi psicotici, come allucinazioni o deliri, si verificano nel 4% dei pazienti e si presume che la causa principale sia un eccesso di dopamina secondario al trattamento, diventano infatti più comuni con l'aumentare dell'età e con l'assunzione di levodopa.^[35]^[36]

Altri sintomi

Oltre ai sintomi cognitivi e motori, la malattia di Parkinson può compromettere altre funzioni dell'organismo. Problemi di sonno sono una caratteristica della malattia e possono essere aggravati dai farmaci.^[27] I sintomi possono manifestarsi con sonnolenza diurna, disturbi del sonno nella fase REM, o insonnia.^[27] Le alterazioni del sistema nervoso autonomo possono portare a ipotensione ortostatica (pressione del sangue bassa in posizione eretta), pelle grassa e eccessiva sudorazione, incontinenza urinaria e alterata funzione sessuale.^[27] La costipazione e i disturbi della motilità gastrica, possono essre abbastanza importanti, tanto da creare disagio e metttere in pericolo l'individuo.^[37] La condizione comporta alterazioni nella vista, secchezza degli occhi, inseguimento oculare carente e movimenti saccadici (rapidi movimenti involontari di entrambi gli occhi, nella stessa direzione), difficoltà a dirigere lo sguardo verso l'alto e visione offuscata o doppia.^[27]^[38] Modifiche nella percezione possono comprendere l'alterazione dell'olfatto, la sensazione di dolore e parestesie (formicolio e intorpidimento della pelle).^[27] Tutti questi sintomi possono verificarsi anche per anni prima della diagnosi della malattia.^[27]

Diagnosi

Ricostruzione trattografica delle connessioni neurali, grazie alla risonanza magnetica con imaging con tensore di diffusione.

Un medico può diagnosticare la malattia di Parkinson partendo dalla storia clinica e da un esame neurologico.^[27] Al 2012, non esiste un test che identifichi chiaramente la malattia, ma scansioni TC cerebrali sono a volte utilizzate per escludere patologie che potrebbero dare luogo a sintomi simili. L'osservazione di corpi di Lewy nel mesencefalo, in sede di autopsia, è solitamente considerata la prova che il paziente soffriva della malattia di Parkinson. Le linee guida consigliano di valutare periodicamente la diagnosi, poiché la progressione della malattia può far cambiare opinione su di essa.^[27]^[39]

Organizzazioni mediche hanno creato i criteri per facilitare e standardizzare il processo diagnostico, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia. I criteri più conosciuti provengono dalla britannica Parkinson's Disease Society Brain Bank e dalla statunitense National Institute of Neurological Disorders and Stroke.^[27] I criteri del primo istituto citato richiedono la presenza di lentezza nei movimenti (bradicinesia) più rigidità, tremore a riposo o instabilità posturale. Le altre possibili cause di questi sintomi devono essere escluse. Infine, tre o più delle seguenti caratteristiche sono necessarie durante l'insorgenza o l'evoluzione: esordio unilaterale, tremore a riposo, progressione nel tempo, asimmetria dei sintomi motori, risposta alla levodopa per almeno cinque anni, decorso clinico di almeno dieci anni e verificarsi di discinesie indotte dall'assunzione eccessiva di levodopa.^[27] La precisione di questi criteri diagnostici, valutati dopo autopsia, è del 75-90%, con gli specialisti in neurologia neurologi che hanno i numeri di diagnosi corrette più elevati.^[27]

Esame PET mediante fluorodesossiglucosio di un cervello sano. Le aree più rosse riflettono l'assorbimento superiore del glucosio. Una diminuzione dell'attività nei gangli basali può aiutare nella diagnosi di morbo di Parkinson.

La tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI) del cervello di persone con malattia di Parkinson appaiono di solito normali.^[40] Queste tecniche sono comunque utili per escludere altre malattie che possono essere cause secondarie del parkinsonismo, come i tumori vascolari, paotlogie dei gangli della base e idrocefalo.^[40] Una tecnica particolare di risonanza magnetica, l'imaging con tensore di diffusione, è stato trovato essere utile nel discriminare tra parkinsonismo tipico e atipico, anche se il suo esatto valore diagnostico è ancora oggetto di studio.^[40] Inoltre sono utilizzate la risonanza magnetica funzionale e la spettroscopia a risonanza magnetica. Di recente introduzione vi è la sonografia transcranica, nuova metodica che permette di studiare in modo non invasivo e a basso costo il parenchima dei nuclei della base e del mesencefalo, con l'ausilio della finestra temporale.

La medicina nucleare permette uno studio accurato della patologia dal punto di vista anatomico e funzionale. Essa sfrutta l'uso di traccianti radioattivi iniettati nell'organismo, i quali vanno a depositarsi nei distretti corporei oggetto di studio, evidenziandone il metabolismo, e quindi in maniera diretta o indiretta, caratteristiche come la vitalità o l'attività. Essendo la malattia di Parkinson una patologia a carico del sistema dopaminergico, i traccianti sono diretti verso il trasportatore della dopamina, verso il trasportatore vescicolare delle monoamine di tipo 2 e verso l'enzima DOPA decarbossilasi. La posizione in cui i traccianti vanno a depositarsi vengono rilevati tramite PET e SPECT. Esempi di radiotracciati utilizzabili sono: lo ioflupane (¹²³I) (nome commerciale DaTSCAN) e iometopane (Dopascan) per la SPECT e il fluorodesossiglucosio (¹⁸F) per la PET.^[40] Un modello sulla riduzione dell'attività dopaminergica nei gangli basali può aiutare nella diagnosi di malattia di Parkinson.^[40]

Diagnosi differenziale

Altre cause che possono secondariamente produrre una sindrome parkinsoniana sono: la malattia di Alzheimer, ictus cerebrale e il parkinsonismo farmaco-indotto.^[39] Nella diagnosi devono essere escluse sindromi come la paralisi sopranucleare progressiva e l'atrofia sistemica multipla.^[27] Tassi di progressione veloci, precoce disfunzione cognitiva o di instabilità posturale, tremore minimo o simmetrico all'esordio, possono indicare la presenza di una sindrome ulteriore, piuttosto che la malattia di Parkinson stessa.^[41] Le forme genetiche sono di solito classificate come "malattia di Parkinson", anche se i termini di "malattia familiare di Parkinson" e "parkinsonismo familiare" sono utilizzati per i soggetti con malattia autosomica dominante o recessiva.^[12]

Decorso

È variabile ma nella maggior parte dei casi si ha una lenta ed inarrestabile progressione. In base alla prevalenza di alcuni sintomi e segni piuttosto che altri si possono distinguere due forme di evoluzione:

forma ipercinetica dominata dal tremore, con età di esordio più precoce, evoluzione meno invalidante e più lenta
forma acinetico-ipertonica dominata da rigidità ed acinesia, più rapidamente invalidante.

Oggi la terapia con levodopa ha reso la durata della vita dei pazienti solo poco inferiore a quella della popolazione sana. Ma la terapia ha molti limiti e uno dei problemi è costituito dalla cosiddetta "sindrome da trattamento con levodopa", cioè l'insieme di complicazioni e fenomeni clinici che insorgono nel paziente dopo alcuni anni di terapia:

fenomeno del wearing-off (effetto di fine dose): (molto comune) con il passare del tempo la durata dell'effetto terapeutico della dose si riduce.
fluttuazioni on/off: alternanza a breve distanza di periodi di conservata motilità con momenti di marcata acinesia, tremore scarsamente responsivo alla levodopa, senza una vera correlazione con la somministrazione del farmaco; nella fase "on" si hanno movimenti involontari.
turbe neuropsichiatriche: disturbi del sonno, allucinazioni notturne, soprattutto nei soggetti di età avanzata; si può arrivare a franchi stati psicotici o di confusione mentale.

Una classificazione della stadiazione (in inglese: staging) della malattia di Parkinson nel tempo è fornita dalla tabella di Hoehn e Yahr, la quale suddivide la progressione della sintomatologia clinica in 5 stadi, di cui il primo è quello più lieve e il quinto è quello più invalidante; è una classificazione non precisissima, ma che ben si correla con la pratica clinica^[42].

Terapia

Strategie terapeutiche

La terapia della malattia di Parkinson è principalmente di tipo medico. La terapia tradizionale mira a risolvere la sintomatologia di tipo motorio (tremori, rigidità, acinesia), e permette una remissione dei sintomi specialmente a breve termine, laddove nel tempo essa non permette un controllo soddisfacente a causa di effetti collaterali importanti e di “wearing off” come nel caso della L-DOPA. Alla luce delle ultime scoperte scientifiche, però, i ricercatori e i clinici si sono accorti che questa malattia può essere corretta tanto meglio quanto più precocemente si riesce a ottenere la diagnosi, ma soprattutto a iniziare la terapia; partendo dal presupposto che la IPD è una malattia neurodegenerativa progressiva il cui esordio clinico avviene in una fase neuropatologicamente avanzata di malattia, e per questo quasi irreversibile, le nuove tendenze della diagnosi e della terapia si sono rivolte alla ricerca di farmaci neuroprotettori che preservino le cellule della sostanza nera dagli insulti principalmente ossidativi a cui sono sottoposte^[43].

Levodopa

Levodopa è il trattamento più ampiamente usato fin dagli anni 70.^[44] L-DOPA è convertito in dopamina nei neuroni dopaminergici mediante dopa decarbossilasi.^[44] Poiché i sintomi motori sono prodotti da una mancanza di dopamina nella substantia nigra, la somministrazione di L-DOPA diminuisce temporaneamente i sintomi motori.^[44]

Solo il 5-10% dell'L-DOPA attraversa la barriera ematoencefalica. Il resto è spesso metabolizzato altrove in dopamina, provocando una serie di effetti collaterali tra cui nausea, discinesia e rigidità articolare.^[44] La carbidopa e la benserazide sono inibitori della dopa decarbossilasi periferiche,^[44] che aiutano a bloccare il metabolismo della L-DOPA, prima che raggiunga i neuroni dopaminergici, riducendo pertanto gli effetti collaterali e aumentando la biodisponibilità. Essi sono generalmente somministrati in preparazioni associate alla levodopa.^[44] I preparati eisistenti sono carbidopa/levodopa (co-careldopa) e benserazide/levodopa (co-beneldopa). La levodopa è stata correlata alla sindrome da disregolazione dopaminergica, che consiste in un uso eccessivo e compulsivo del farmaco.^[34] Vi sono alcune versioni a rilascio controllato e lento di levodopa, tuttavia esse non hanno mostrato un maggiore controllo dei sintomi e delle complicanze motorie rispetto a preparazioni a rilascio immediato.^[44]^[45]

Il tolcapone inibisce l'enzima COMT, degradante la dopamina, prolungando gli effetti della levodopa.^[44] Tuttavia, la sua utilità è limitata da effetti collaterali, come ad esempio i possibili danni al fegato.^[44] Un farmaco altrettanto efficace, l'entacapone, non ha mostrato causare alterazioni significative della funzionalità epatica.^[44]

I preparati a base di levodopa, a lungo termine portano allo sviluppo di complicanze motorie caratterizzate da movimenti involontari. chiamati discenesie e fluttuazioni nella risposta al trattamento farmacologico.^[44] In questo caso, un paziente affetto da malattia di Parkinson, può sperimentare dei periodi con buona risposta ai farmaci con alcuni sintomi (fase on) e periodi con nessuna risposta al trattamento e sintomi motori significativi (fase off).^[44] Per questo motivo, le dosi di levodopa sono tenute il più basso possibile.^[44] È pratica comune ritardare l'inizio della terapia con levodopa utilizzando alternative, come gli agonisti dopaminergici e gli inibitori della monoamino ossidasi.^[44] Una strategia utilizzata in passato per ridurre le complicanze motorie era quella di sopsendere il trattamento con L-DOPA per un certo tempo. Ora ciò è sconsigliato ora, dal momento che può portare a effetti collaterali pericolosi, come la sindrome neurolettica maligna.^[44]

Agonisti dopaminergici

Numerosi agonisti della dopamina, che si legano ai recettori dopaminergici post-sinaptici del cervello hanno effetti simili a quelli della levodopa.^[44] inizialmente venivano usati negli individui che accusano fluttuazioni on-off e discinesie, come terapia complementare alla levodopa. Ora sono utilizzati principalmente come terapia unica iniziale per i sintomi motori, con l'obiettivo di ritardare l'assunzione di levodopa e le sue complicazioni motorie.^[44]^[46] Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in ergolinici (bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina) e non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, apomorfina).

Gli agonisti della dopamina producono significativi, anche se di solito lievi, effetti collaterali, tra cui sonnolenza, allucinazioni, insonnia, nausea e stipsi.^[44] A volte gli effetti collaterali appaiono anche con una minima dose clinicamente efficace, che porta il prescrivente alla ricerca di un farmaco diverso.^[44] Rispetto alla levodopa, gli agonisti della dopamina possono ritardare le complicanze motorie, ma sono meno efficaci nel controllare i sintomi.^[44] Tuttavia, solitamente appaiono sufficienti per gestire i sintomi nei primi anni di malattia.^[12] Essi tendono ad essere più costosi della levodopa.^[12] Tali farmaci sono stati correlati a disturbi del controllo degli impulsi, come l'ipersessualità, l'alimentazione compulsiva e il gioco d'azzardo e lo shopping patologici, in maniera anche più importante rispetto alla levodopa.^[34]

Apomorfina, un agonista della dopamina, può essere utilizzato per ridurre le fasi off e la discinesia, nella malattia avanzata.^[44] Viene somministrata attraverso iniezioni sottocutanee.^[44] Dato che gli effetti secondari, come la confusione e le allucinazioni sono comuni, i pazienti che ricevono l'apomorfina devono essere attentamente monitorati.^[44] Recentemente sono stati trovati due agonisti della dopamina che vengono somministrati attraverso cerotti (lisuride e rotigotina) e risultano essere utili nei pazienti nella fase iniziale della malattia, mentre vi sono ancora degli studi alla fase preliminare riguardo alla loro efficacia nei pazienti in stato avanzato.^[44]

Inibitori della monoamino ossidasi

Gli Inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO-B), selegilina e rasagilina, sono in grado di aumentare il livello di dopamina nei gangli della base, bloccandone il suo metabolismo. Essi bloccano la deaminazione ossidativa delle amine endogene catalizzata dalle monoaminossidasi mitocondriali. La riduzione della attività della monoamino ossidasi, comporta un aumento di L-DOPA nello striato.^[44] Come gli agonisti della dopamina, gli inibitori MAO-B sono utlizzati in monoterapia per migliorare i sintomi motori e ritardare la necessità di assumere levodopa nella malattia precoce, ma producono effetti più negativi e sono meno efficaci drispetto alla levodopa. Vi sono pochi studi sulla loro efficacia in fase avanzata, anche se i risultati suggeriscono che essi sono utili per ridurre le fluttuazioni tra le fasi on e off.^[44] Uno studio iniziale ha indicato che la selegilina, in associazione con levodopa, aumenta il rischio di morte, ma ciò è stato in seguito smentito.^[44]

Altri farmaci

Altri farmaci, come l'amantadina e gli anticolinergici, possono essere utili come trattamento dei sintomi motori. Tuttavia, le prove a loro sostegno mancano di qualità e ciò comporta che non siano considerati trattamenti di prima scelta.^[44] Oltre ai sintomi motori, la malattia di Parkinson è accompagnata da una vasta gamma di sintomi. Un certo numero di farmaci sono stati utilizzati per il trattamento di alcuni di questi problemi.^[47] Ne sono un esempio l'uso della clozapina nella psicosi, degli inibitori della colinesterasi per la demenza e il modafinil per la sonnolenza diurna.^[47]^[48] Una meta-analisi del 2010, ha riscontrato che l'uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (tranne il paracetamolo e l'aspirina), sono stati correalti ad almeno il 15% di una minore incidenza di sviluppo della malattia di Parkinson.^[49]

Terapia neuroprotettiva

La neuroprotezione è un tipo di trattamento che sempre di più sta prendendo piede nella concezione delle patologie del SNC e il suo razionale nella IPD risiede nella evidenza che questa malattia è successiva alla perdita di almeno il 70% dei neuroni della SN, e che le ultime scoperte a livello molecolare stanno aiutando nella comprensione dei meccanismi patogenetici, e nell’elaborazione di presidi terapeutici capaci di agire alla base del problema.

Il farmaco neuroprotettivo più conosciuto e utilizzato è la selegilina (Deprenyl). La Selegilina è un inibitore irreversibile della MAO-B che ha un effetto antiossidante, neurotrofico e antiapoptotico.^[50] Essa nella pratica clinica permette di posticipare il ricorso alla levodopa con un buon controllo della sintomatologia.

Quello sulla neuroprotezione nella IPD è un capitolo ancora tutto da scrivere: diversi farmaci sono in fase di sperimentazione, e stanno ottenendo buoni risultati: tra questi un altro inibitore della MAO-B, la Rasagilina, è un farmaco che ha ottenuto risultati significativi in fase II di sperimentazione. Altre categorie di farmaci sulle quali la ricerca sta andando avanti sono: farmaci favorenti la funzione mitocondriale, antagonisti degli aminoacidi eccitatori, antibiotici, antinfiammatori, fattori neurotrofici.

Terapia chirurgica

Una volta, trattare i sintomi motori con un intervento chirurgico, era una pratica comune, ma dal momento che venne scperta la levodopa, il numero di interventi diminuì.^[51] Gli studi degli ultimi decenni hanno portato a grandi miglioramenti nelle tecniche chirurgiche, con la conseguenza che la chirurgia è nuovamente utilizzata nelle persone sofferenti la malattia di Parkinson e per le quali la terapia farmacologica non è più sufficiente.^[51] Attualmente la tecnica più utilizzata è la chirurgia stereotassica che permette di trattare punti in profondità nel parenchima cerebrale con precisione millimetrica, grazie all'ausilio di dispositivi radiologici. Il trattamento chirurgico per la condizione, può essere distinto in due gruppi principali: stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS) o intervento lesionale. I settori di intervento sono il talamo, il globo pallido o il nucleo subtalamico.^[51]

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è il trattamento chirurgico più comunemente utilizzato e permette una buona remissione clinica e una significativa riduzione della dipendenza da levodopa.^[52] Esso comporta l'impianto di un dispositivo medico, chiamato pacemaker cerebrale, che invia impulsi elettrici a zone specifiche del cervello. La DBS è raccomandata per i pazienti con Parkinson che soffrono di forte tremore che non viene adeguatamente controllato da farmaci o in coloro che sono intolleranti al trattamento farmacologico.^[53] Uno studio pubblicato nel Journal of the American Medical Association ed effettuato su un campione di 225 malati, ha evidenziato, nel 71% dei casi, decisivi miglioramenti nei movimenti e nella diminuzione dei tremori in seguito alla DBS, rispetto al 30% che prendeva solo farmaci.^[54] ^[55]

Altre, ma meno comuni, terapie chirurgiche comportano la creazione di lesioni in specifiche aree sottocorticali (una tecnica nota come pallidotomia, nel caso che la lesione sia prodotta nel globo pallido).^[51]

Riabilitazione

Nonostate gli studi al riguardo siano scarsi e di bassa qualità, l'esperienza fornisce alcuen prove che i problemi di linguaggio e di mobilità sono in grado di migliorare grazie alla riabilitazione.^[56]^[57] L'esercizio fisico regolare, con o senza fisioterapia, può essere utile per mantenere e migliorare la mobilità, la flessibilità, la forza, l'andatura e la qualità della vita.^[57] Tuttavia, quando un programma di esercizio viene svolto sotto la supervisione di un fisioterapista, si possono riscontrare maggiori miglioramenti sia nella mobilità, che nelle funzioni mentali ed emotive, che nelle attività quotidiane della vita.^[58]

Per migliorare la capacità di movimento nei pazienti che presentano rigidità, sono stati proposti esercizi e tecniche di rilassamento, come dolci dondolii, che aiutano a diminuire l'eccessiva tensione muscolare. Altre efficaci tecniche includono lenti movimenti di rotazione degli arti e del tronco, la respirazione diaframmatica e tecniche di meditazione.^[59] Per quanto riguarda la deambulazione, i fisioterapisti possono proporre una serie di strategie per migliorare la mobilità e la sicurezza funzionale. Queste puntano a migliorare la velocità di andatura, la lunghezza del passo, il movimento del tronco e del braccio.^[60] Gli esercizi studiati per rafforzare la musculatura si sono dimostrati utili per migliorare la funzionalità motoria nei pazienti con debolezza muscolare e debolezza relativa all'inattività. Tuttavia, i rapporti mostrano una significativa interazione tra la forza e il momento in cui sono stati assunti i farmaci. Pertanto, si raccomanda che i pazienti eseguano gli esercizi da 45 minuti a un'ora dopo aver assunto la terapia, ovvero quando il paziente è al meglio.^[61] Inoltre, a causa della postura flessa in avanti e delle disfunzioni respiratorie presenti nella fase avanzata della malattia, gli esercizi di respirazione profonda diaframmatica sono utili per migliorare la mobilità della parete toracica e della funzionalità vitale.^[62] L'attività fisica può migliorare la stitichezza.^[37]

Uno dei trattamenti più ampiamente praticati per i disturbi del linguaggio associati al morbo di Parkinson è la terapia vocale con il metodo Lee Silverman (LSVT).^[56]^[63] La Logopedia e in particolare la LSVT possono migliorare il linguaggio.^[56] La terapia occupazionale mira a promuovere la salute e la qualità della vita, aiutando le persone con la malattia a compiere molte delle loro attività della vita quotidiana il più autonomamente possibile.^[56] Vi sono stati pochi studi sull'efficacia della terapia occupazionale, nonostante ciò, vi sono anche se vi sono prove che essa possa migliorare le capacità motorie e la qualità della vita dei pazienti affetti da malattia di Parkinson.^[56]^[64]

Alimentazione

I muscoli e i nervi che controllano la digestione possono essere influenzati dalla malattia, con conseguente costipazione e gastroparesi (il cibo rimane nello stomaco per un periodo di tempo più lungo del normale).^[37] Una alimentazione equilibrata, sulla base di periodiche valutazioni nutrizionali, è consigliata e deve essere finalizzata ad evitare la perdita o il guadagno di peso e a ridurre al minimo le conseguenze delle disfunzioni gastrointestinali.^[37] Con l'avanzare della malattia, può comparire difficoltà disfagia ossia la difficoltà nella deglutizione. In questi casi può essere utile usare addensanti per l'assunzione di liquidi e assumere una postura eretta quando si mangia, entrambe le misure riducono il rischio di soffocamento. Nei casi più gravi si può ricorrere alla gastrostomia per fornire il cibo direttamente nello stomaco.^[37]

Il farmaco levodopa e le proteine utilizzano, in concorrenza, lo stesso sistema di trasporto nell'intestino e nella barriera emato-encefalica.^[37] Questo comporta che, se assunti insieme, l'efficacia del farmaco appare ridotta.^[37] Pertanto, quando si fa uso di levodopa, si sconsiglia il consumo eccessivo di proteine e viene raccomandata una equilibrata dieta mediterranea. Negli stadi avanzati, l'assunzione supplementare di prodotti ipoproteici, come pane o pasta, viene consigliata per ragioni analoghe.^[37] Per minimizzare l'interazione con leproteine, la levodopa deve essere assunta 30 minuti prima dei pasti.^[37]

Le cure palliative

Il ricorso alle cure palliative è spesso richiesto nelle fasi finali della malattia, quando tutte le altre strategie di trattamento sono diventate inefficaci. Lo scopo delle cure palliative è quello di ottimizzare la qualità della vita, sia per il paziente che per tutti quelli che lo circondano. Alcuni obbiettivi centrali delle cure palliative sono: cure adeguate nella propria comunità, riduzione o sospensione dell'assunzione dei farmaci per ridurre gli effetti collaterali, prevenzione delle piaghe da decubito nei pazienti allettati, supporto per il paziente e per le persone a lui vicine.^[65]

Altri trattamenti

È stato dimostrato che la stimolazione magnetica transcranica migliora temporaneamente la discinesia indotta dalla levodopa.^[66] La sua utilità nel trattamento della malattia di Parkinson è un argomento di ricerca ancora aperto,^[67] anche se studi recenti non hanno dimostrato alcun effetto.^[68] Diversi nutrienti sono stati proposti come possibili trattamenti, ma non vi sono prove che le vitamine o additivi alimentari siano in grado di migliorare i sintomi.^[69] Non vi sono prove a sostegno che l'agopuntura e la pratica del Qigong o del T'ai chi, abbiano alcun effetto sul decorso della malattia o sulla presentazione dei sintomi. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche sul T'ai chi utilizzato al fine di migliorare la capacità di equilibrio.^[70]^[71]^[72] La mucuna pruriens e la vicia faba sono fonti naturali di levodopa e sono assunti da molte persone con la malattia. Sebbene abbiano dimostrato una certa efficacia in studi clinici,^[73] la loro ingestione non è esente da rischi. Sono state, infatti, riportate delle reazioni avverse letali, come la sindrome neurolettica maligna.^[74]^[75]

Prognosi

La malattia di Parkinson avanza sempre con il tempo. La scala di Hoehn e Yahr, che definisce cinque stadi di progressione, è comunemente usata per stimare lo stadio della malattia.

I sintomi motori, se non trattati, avanzano aggressivamente nelle fasi iniziali della malattia e più lentamente in seguito. Se non trattati, si può prevedere che i pazienti vadano incontro ad una perdita della deambulazione indipendente dopo una media di otto anni e di essere costretti a letto dopo dieci anni.^[76] Tuttavia, è raro, al giorno d'oggi, trovare persone che non ricevano un trattamento. I farmaci hanno migliorato la prognosi dei sintomi motori, mentre allo stesso tempo vi è una nuova fonte di disabilità a causa degli effetti indesiderati della levodopa, che si verificano dopo anni di utilizzo.^[76] Per le persone che assumono levodopa, il tempo di progressione dei sintomi dall'esordio ad una fase di completa non autosufficienza, può essere di oltre i 15 anni.^[76] Tuttavia, è difficile prevedere quale decorso prenderà la malattia per un dato paziente.^[76] L'età è il miglior predittore della progressione della malattia.^[25] Il deficit cognitivo è più frequente in coloro che hanno più di 70 anni di età all'insorgenza dei sintomi.^[25]

Dal momento che le attuali terapie sono in grado di migliorare i sintomi motori, la disabilità è principalmente collegata alle caratteristiche non-motorie della malattia.^[25] Tuttavia, il rapporto tra la progressione della malattia e la disabilità non è lineare. Inizialmente la disabilità è legata ai sintomi motori,^[76] con l'avanzare della malattia, essa risulterà più correlata con i sintomi che non rispondono adeguatamente al trattamento farmacologico, come ad esempio la deglutizione, la difficoltà di parola e dell'equilibrio. Inoltre vi è da tener conto delle complicanze relative al movimento, che appaiono nel 50% degli individui dopo 5 anni di utilizzo di levodopa.^[76] Infine, dopo dieci anni, la maggior parte dei pazienti sperimenta dei disturbi autonomici, disturbi del sonno, alterazioni dell'umore e declino cognitivo.^[76] Tutti questi sintomi, in particolare il declino cognitivo, aumentano notevolmente la disabilità.^[25]^[76]

Mortalità

Società e cultura

Costi

La malattia di Parkinson è un costo molto elevato per la società, ma un valore preciso è difficile da determinare per via di problemi metodologici nella stima e per le differenze che esistono tra i vari paesi.^[77] Il costo annuale nel Regno Unito è stimato tra i 449 milioni e i 3,3 miliardi di sterline, mentre il costo per paziente per anno negli Stati Uniti si aggira introno ai $ 10.000 per un totale di circa 23 miliardi di dollari.^[77] La quota maggiore del costo diretto viene dai ricoveri e dai soggiorni nelle case di cura, mentre la quota proveniente dai farmaci è sostanzialmente inferiore.^[77] Anche i costi indiretti sono elevati, per via della riduzione della produttività e degli oneri che ricadono sui caregiver.^[77] Oltre ai costi economici, la malattia riduce la qualità della vita di coloro che ne soffrono e di chi li assiste.^[77]

Patrocini

L'11 aprile, il compleanno di James Parkinson, è stato designato come il giorno dedicato alla malattia.^[4]^[78] Un tulipano rosso è stato scelto, nel 2005, dalle organizzazioni internazionali come il simbolo della malattia.^[78] Tra le più importanti organizzazioni di rappresentanza e difesa vi sono le statunitensi National Parkinson Foundation, che ha fornito più di $ 155 milioni per la cura, la ricerca e i servizi di supporto dal 1982,^[79] la Parkinson Disaese Foundation, che ha fornito più di $ 90 milioni per la ricerca e $ 37 milioni per programmi di educazione e sensibilizzazione fin dalla sua fondazione, avvenuta nel 1957 per opera di William Black,^[80]^[81] l'American Parkinson Disease Association, fondata nel 1961,^[82] e l'Associazione Europea per il Morbo di Parkinson, fondata nel 1992.^[83]

Casi famosi

La rivelazione dell'attore Michael J. Fox di essere affetto da malattia di Parkinson, ha notevolmente aumentato la consapevolezza pubblica di essa. A Fox è stata diagnosticata nel 1991 quando aveva 30 anni, ma la sua condizione è stata tenuta nascosta per sette anni.^[84] L'attore ha scritto due autobiografie incentrate sulla sua lotta contro la malattia.^[85] La Michael J. Fox Foundation mira a sviluppare una cura per il morbo di Parkinson. Negli ultimi anni è stata l'organizzazione principale nella raccolta fondi negli Stati Uniti per la malattia di Parkinson, fornendo 140 milioni di dollari di finanziamento tra il 2001 e il 2008.^[85] Fox è stato nominato, nel 2007, tra le 100 persone "il cui potere, talento o esempio morale stanno trasformando il mondo" secondo la rivista Time,^[84] e ha ricevuto la Laurea honoris causa in medicina, dal Karolinska Institutet, per i suoi contributi alla ricerca nella malattia di Parkinson.^[86]

Una fondazione che sostiene la ricerca di Parkinson, puntando sulla qualità della vita dei pazienti, è stata fondata nel 2004 dal ciclista professionista e olimpico Davis Phinney, a cui a 40 anni è stata diagnosticata la malattia.^[87] L'obbiettivo della The Davis Phinney Foundation è aiutare le persone che con la malattia a vivere bene, fornendo loro informazioni presidi e supporto.^[88]^[89]

Muhammad Ali è stato definito il "più famoso paziente con Parkinson al mondo".^[90] Al momento della diagnosi aveva 42 anni, anche se aveva iniziato a presentare dei sintomi già all'età di 38 anni.^[91] È tuttora incerto che si tratti di malattia di Parkinson o di una sindrome parkinsoniana causata dalla boxe.^[91]^[92]

Stato della ricerca

Ci sono poche possibilità che in un breve lasso di tempo vengano introdotti nuovi trattamenti rivoluzionari per la malattia di Parkinson.^[93] Gli attuali campi di ricecrca includono nuovi studi su modelli animali, sulle potenzialità della terapia genica, sul trapianto di cellule staminali e sugli agenti neuroprotettivi.^[25]

Modelli animali

In natura, la malattia di Parkinson non si verifica in specie diverse dagli esseri umani. Cavie animali che mostrano alcune caratteristiche della malattia sono utilizzate nella ricerca. La comparsa dei sintomi parkinsoniani, avvenuta nei primi anni 90, in un gruppo di tossicodipendenti che avevano consumato una partita contaminata di oppiacei contaminati da MPPP, ha portato alla scoperta dell'MPTP come un agente causale della sindrome parkinsoniana nei primati, nonché in gli esseri umani.^[94]

Altri esperimenti incentrati su tossine hanno visto impegare l'insetticida Rotenone, il diserbante Paraquat e il fungicida Maneb.^[95] Queste prove sono state principalmente fatte su primati. Inoltre, sono stati impiegati particolari specie di roditori transgenici che riproducono i vari aspetti della malattia di Parkinson.^[96]

Terapia genica

La terapia genica comporta l'uso di virus non infettivi per portare un gene in una parte del cervello. Il virus con il gene viene iniettato in una zona precisa del cervello, il nucleo subtalamico, che regola il circuito motorio. Il gene serve per produrre il neurotrasmettitore GABA che è deficitario nei pazienti affetti da Parkinson. Iniettando il gene per il GABA all'interno del cervello, i ricercatori hanno tentato di stimolare la produzione del neurotrasmettitore per normalizzare la funzione del circuito motorio.^[25]^[97]

Nel 2010 vi erano quattro studi clinici che avevano utilizzato la terapia genica nella malattia di Parkinson.^[25] Non vi sono stati importanti effetti negativi in questi studi, anche se l'utilità clinica della terapia genica è ancora da determinare.^[25] Un ulteriore risultato positivo è stato riportato nel 2011.^[98]

Altri promettenti recenti ricerche indicano la possibilità di usare tecniche di ingegneria genetica per "infettare" opportunamente i mitocondri di cellule dopaminergiche di topi con una proteina (beta 2.7) in grado di proteggere gli stessi dall'insulto e in definitiva rendendo più resistenti le stesse cellule al danno apoptotico.^[99]

Trattamenti neuroprotettivi

Studi su trattamenti neuroprotettivi sono sono in prima linea nella ricerca sulla malattia di Parkinson. Sono stte proposte molecole diverse come potenziali trattamenti.^[25] Tuttavia, nessuna di loro si è definitivamente dimostrata capace di ridurre la degenerazione.^[25] Gli agenti attualmente sotto inchiesta sono gli anti-apoptotici (omigapil, CEP-1347), l'acido glutammico, gli inibitori delle monoaminossidasi (selegilina, rasagilina), il coenzima Q10, la creatina), i calcio-antagonisti (isradipina) e fattori di crescita.^[25] La ricerca preclinica si rivolge anche alla alfa-sinucleina.^[93] Un vaccino che inneschi il sistema immunitario umano a distruggere l'alfa-sinucleina, il PD01A (sviluppato dalla società austriaca, Affiris), è entrato negli studi clinici sugli esseri umani.^[100]

Terapia con cellule staminali

La scoperta che cellule staminali embrionali stimolate in vitro con il prodotto del gene Nurr1 si differenziavano in cellule dopaminergiche, e che queste, se introdotte per via stereotassica nel cervello di ratti affetti da malattia di Parkinson ne rallentavano la progressione fino all’arresto, ha aperto orizzonti rivoluzionari nel trattamento di questa malattia. Questa tecnica, peraltro, al momento è soltanto sperimentale e problemi di tipo etico e pratico ne limitano l’utilizzo.

Progetti informatici di calcolo distribuito

L'iniziativa Folding@home, un progetto informatico di calcolo distribuito, si propone di migliorare la comprensione della malattia di Parkinson, sfruttando la potenza di calcolo dei personal computer dei volontari.

Note

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 == Stato della ricerca==
+Ci sono poche possibilità che in un breve lasso di tempo vengano introdotti nuovi trattamenti rivoluzionari per la malattia di Parkinson.<ref name=Dimond/> Gli attuali campi di ricecrca includono nuovi studi su modelli animali, sulle potenzialità della terapia genica, sul trapianto di [[cellula staminale|cellule staminali]] e sugli agenti neuroprotettivi.<ref name="pmid20495568"/>
-=== Terapia con cellule staminali ===
-La scoperta che cellule staminali embrionali stimolate in vitro con il prodotto del gene Nurr1 si differenziavano in cellule dopaminergiche, e che queste, se introdotte per via stereotassica nel cervello di ratti affetti da malattia di Parkinson ne rallentavano la progressione fino all’arresto, ha aperto orizzonti rivoluzionari nel trattamento di questa malattia. Questa tecnica, peraltro, al momento è soltanto sperimentale e problemi di tipo etico e pratico ne limitano l’utilizzo.
-=== Terapia genica ===
+===Modelli animali===
-Nel caso della malattia di Parkinson la [[terapia genica]] arriva dagli Stati Uniti. A metterla a punto è stato un team di ricercatori guidati da Michael Kaplitt del New York Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center. Il virus con il gene viene iniettato in una zona precisa del cervello, il nucleo subtalamico, che regola il circuito motorio. Il neurotrasmettitore GABA "calma" i neuroni iperattivi ed è deficitario nei pazienti affetti da Parkinson che, di conseguenza, presentano disturbi motori e tremori. Iniettando il gene per il GABA all'interno del cervello, i ricercatori hanno tentato di stimolare la produzione del neurotrasmettitore per normalizzare la funzione del circuito motorio.
-La tecnica, ancora in fase di sperimentazione 1 (di 3) ha dato risultati promettenti senza effetti collaterali (se non i rischi di una "iniezione" nel cervello), dimostrandosi ragionevolmente sicura, ma è necessario avere cautela e continuare la sperimentazione con studi più ampi.<ref name="LeWitt-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = LeWitt | nome = PA. | coauthors = AR. Rezai; MA. Leehey; SG. Ojemann; AW. Flaherty; EN. Eskandar; SK. Kostyk; K. Thomas; A. Sarkar; MS. Siddiqui; SB. Tatter | titolo = AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. | rivista = Lancet Neurol | volume = 10 | numero = 4 | pagine = 309-19 | mese = Apr | anno = 2011 | doi = 10.1016/S1474-4422(11)70039-4 | id = PMID 21419704 }}</ref>
+In natura, la malattia di Parkinson non si verifica in specie diverse dagli esseri umani. Cavie animali che mostrano alcune caratteristiche della malattia sono utilizzate nella ricerca. La comparsa dei sintomi parkinsoniani, avvenuta nei primi [[anni 1990|anni 90]], in un gruppo di [[Tossicodipendenza|tossicodipendenti]] che avevano consumato una partita contaminata di [[oppiaceo|oppiacei]] contaminati da [[MPPP]], ha portato alla scoperta dell'[[MPTP]] come un agente causale della sindrome parkinsoniana nei [[primati]], nonché in gli esseri umani.<ref name="pmid6823561">{{cite journal |author=Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I |title=Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis |journal=Science |volume=219 |issue=4587 |pages=979–80|year=1983 |month=February |pmid=6823561 |doi= 10.1126/science.6823561|url=}}</ref>
-Altri promettenti recenti ricerche indicano la possibilità di usare tecniche di ingegneria genetica per "infettare" opportunamente i mitocondri di cellule dopaminergiche di [[modello animale|topi]] con una proteina  (beta 2.7) in grado di proteggere gli stessi dall'insulto, e in definitiva rendendo più resistenti le cellule [[dopamina|dopaminergiche]] al danno [[apoptosi|apoptotico]].<ref name="Kuan-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kuan | nome = WL. | coauthors = E. Poole; M. Fletcher; S. Karniely; P. Tyers; M. Wills; RA. Barker; JH. Sinclair | titolo = A novel neuroprotective therapy for Parkinson's disease using a viral noncoding RNA that protects mitochondrial Complex I activity. | rivista = J Exp Med | volume =  | numero =  | pagine =  | mese = Dec | anno = 2011 | doi = 10.1084/jem.20111126 | id = PMID 22184634 }}</ref>
+Altri esperimenti incentrati su [[tossina|tossine]] hanno visto impegare l'insetticida [[Rotenone]], il [[diserbante]] [[Paraquat]] e il fungicida [[Maneb]].<ref name="pmid19729209">{{cite journal|author=Cicchetti F, Drouin-Ouellet J, Gross RE |title=Environmental toxins and Parkinson's disease: what have we learned from pesticide-induced animal models? |journal=Trends Pharmacol. Sci. |volume=30 |issue=9 |pages=475–83 |year=2009 |month=September|pmid=19729209 |doi=10.1016/j.tips.2009.06.005 |url=}}</ref> Queste prove sono state principalmente fatte su primati. Inoltre, sono stati impiegati particolari specie di [[roditore|roditori]] [[transgenico|transgenici]] che riproducono i vari aspetti della malattia di Parkinson.<ref name="pmid18642640">{{cite journal |author=Harvey BK, Wang Y, Hoffer BJ |title=Transgenic rodent models of Parkinson's disease |journal=Acta Neurochir. Suppl. |volume=101 |pages=89–92 |year=2008 |pmid=18642640 |pmc=2613245 |doi= 10.1007/978-3-211-78205-7_15|url= |series=Acta Neurochirurgica Supplementum |isbn=978-3-211-78204-0}}</ref>
-=== Progetti informatici di calcolo distribuito ===
+===Terapia genica===
-I progetti informatici di [[calcolo distribuito]] che si propongono di migliorare la comprensione della malattia di Parkinson, sfruttando la potenza di calcolo dei PC dei volontari, sono i seguenti:
+La [[terapia genica]] comporta l'uso di [[virus]] non infettivi per portare un [[gene]] in una parte del cervello. Il virus con il gene viene iniettato in una zona precisa del cervello, il nucleo subtalamico, che regola il circuito motorio. Il gene serve per produrre il [[neurotrasmettitore]] GABA che è deficitario nei pazienti affetti da Parkinson. Iniettando il gene per il GABA all'interno del cervello, i ricercatori hanno tentato di stimolare la produzione del neurotrasmettitore per normalizzare la funzione del circuito motorio.<ref name="pmid20495568"/><ref name="pmid20155994">{{cite journal |author=Feng, LR, Maguire-Zeiss KA |title=Gene Therapy in Parkinson's Disease: Rationale and Current Status |journal=CNS Drugs |volume=24 |issue=3|pages=177–92 |year=2010|pmid=20155994 |pmc=2886503|doi=10.2165/11533740-000000000-00000}}</ref>
+Nel 2010 vi erano quattro studi clinici che avevano utilizzato la terapia genica nella malattia di Parkinson.<ref name="pmid20495568"/> Non vi sono stati importanti effetti negativi in questi studi, anche se l'utilità clinica della terapia genica è ancora da determinare.<ref name="pmid20495568"/> Un ulteriore risultato positivo è stato riportato nel 2011.<ref name="pmid21419704">{{cite journal |author=Lewitt PA, Rezai AR, Leehey MA, ''et al.''|title=AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial |journal=Lancet Neurol |volume=10 |issue=4 |pages=309–19|year=2011 |month=April |pmid=21419704 |doi=10.1016/S1474-4422(11)70039-4 }}</ref>
+Altri promettenti recenti ricerche indicano la possibilità di usare tecniche di [[ingegneria genetica]] per "infettare" opportunamente i [[mitocondri]] di cellule dopaminergiche di [[modello animale|topi]] con una proteina (beta 2.7) in grado di proteggere gli stessi dall'insulto e in definitiva rendendo più resistenti le stesse cellule al danno [[apoptosi|apoptotico]].<ref name="Kuan-2011">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kuan | nome = WL. | coauthors = E. Poole; M. Fletcher; S. Karniely; P. Tyers; M. Wills; RA. Barker; JH. Sinclair | titolo = A novel neuroprotective therapy for Parkinson's disease using a viral noncoding RNA that protects mitochondrial Complex I activity. | rivista = J Exp Med | volume =  | numero =  | pagine =  | mese = Dec | anno = 2011 | doi = 10.1084/jem.20111126 | id = PMID 22184634 }}</ref>
+===Trattamenti neuroprotettivi===
+Studi su trattamenti neuroprotettivi sono sono in prima linea nella ricerca sulla malattia di Parkinson. Sono stte proposte [[molecole]] diverse come potenziali trattamenti.<ref name="pmid20495568"/> Tuttavia, nessuna di loro si è definitivamente dimostrata capace di ridurre la degenerazione.<ref name="pmid20495568"/> Gli agenti attualmente sotto inchiesta sono gli anti-[[apoptosi|apoptotici]] ([[omigapil]], [[CEP-1347]]), l'[[acido glutammico]], gli [[inibitori delle monoaminossidasi]] ([[selegilina]], [[rasagilina]]), il [[coenzima Q10]], la [[creatina]]), i [[calcio-antagonisti]] ([[isradipina]]) e [[fattori di crescita]].<ref name="pmid20495568"/> La ricerca preclinica si rivolge anche alla [[alfa-sinucleina]].<ref name=Dimond>{{cite web|url=http://www.genengnews.com/analysis-and-insight/no-new-parkinson-disease-drug-expected-anytime-soon/77899336/|title=No New Parkinson Disease Drug Expected Anytime Soon |author=Dimond PF|date=2010-08-16|work=GEN news highlights |publisher=GEN-Genetic Engineering & Biotechnology News }}</ref> Un [[vaccino]] che inneschi il [[sistema immunitario]] umano a distruggere l'alfa-sinucleina, il PD01A (sviluppato dalla società [[austria|austriaca]], Affiris), è entrato negli studi clinici sugli esseri umani.<ref name=NS1>{{cite web|url=http://www.newscientist.com/article/mg21428682.000-worlds-first-parkinsons-vaccine-is-trialled.html |title=World's first Parkinson's vaccine is trialled |author= |date=2012-06-07 |work=|publisher=New Scientist }}</ref>
+=== Terapia con cellule staminali ===
+La scoperta che cellule staminali embrionali stimolate in vitro con il prodotto del gene Nurr1 si differenziavano in cellule dopaminergiche, e che queste, se introdotte per via stereotassica nel cervello di ratti affetti da malattia di Parkinson ne rallentavano la progressione fino all’arresto, ha aperto orizzonti rivoluzionari nel trattamento di questa malattia. Questa tecnica, peraltro, al momento è soltanto sperimentale e problemi di tipo etico e pratico ne limitano l’utilizzo.
+=== Progetti informatici di calcolo distribuito ===
+L'iniziativa [[Folding@home]], un progetto informatico di [[calcolo distribuito]], si propone di migliorare la comprensione della malattia di Parkinson, sfruttando la potenza di calcolo dei [[personal computer]] dei volontari.
-*[[Folding@home]]
 == Note ==