MDMA: differenze tra le versioni

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La '''3,4-metilenediossimetanfetamina''', più comunemente nota come '''MDMA''' o '''ecstasy''' (talvolta chiamata anche '''MD''', '''XTC''', '''Molly''') è una [[sostanza psicoattiva]] appartenente alla classe delle [[feniletilamina|feniletilamine]], dagli spiccati effetti stimolanti ed [[entactogeni]], anche se non propriamente [[Psichedelico|psichedelici]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Shaun L.|cognome=Greene|data=1º ottobre 2008|titolo=Review article: amphetamines and related drugs of abuse|rivista=Emergency medicine Australasia: EMA|volume=20|numero=5|pp=391–402|accesso=9 maggio 2017|doi=10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18973636|nome2=Fergus|cognome2=Kerr|nome3=George|cognome3=Braitberg}}</ref><ref name=":0">{{Cita news|lingua=en|url=https://www.drugs.com/illicit/mdma.html|titolo=MDMA: Effects, Hazards & Extent of Use - Drugs.com|pubblicazione=Drugs.com|accesso=9 maggio 2017}}</ref> È un composto semisintetico ottenuto comunemente a partire dal [[safrolo]], composto presente negli olii essenziali di [[sassofrasso]], [[noce moscata]], [[vaniglia]], radice di [[acoro]], e in diverse altre spezie vegetali.
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Diffusasi a partire dagli [[Anni 1990|anni novanta]] nella scena [[rave]], rappresenta uno dei più diffusi stupefacenti che viene assunto generalmente sotto forma di pastiglie o cristalli, disciolti in liquidi o meno comunemente fumati. L'abuso può comportare rischi per la salute, sia fisica sia cerebrale con evidenze sperimentali di neurotossicità.<ref name=":0" /><ref name=":2" />
Diffusasi a partire dagli [[Anni 1990|anni novanta]] nella scena [[rave]], rappresenta uno dei più diffusi stupefacenti che viene assunto generalmente sotto forma di pastiglie o cristalli, in genere disciolti in liquidi o meno comunemente polverizzati e sniffati. L'abuso, così come l'uso cronico, possono comportare rischi per la salute, sia fisica sia cerebrale con evidenze sperimentali di neurotossicità sugli animali.<ref name=":0" /><ref name=":2" /><ref>https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20420572/</ref>.


È attualmente oggetto di ricerca in ambito psichiatrico come adiuvante per le sessioni di psicoterapia, in particolare nei casi di disturbi severi e resistenti ai trattamenti tradizionali.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Jennifer M.|cognome=Mitchell|nome2=Michael|cognome2=Bogenschutz|nome3=Alia|cognome3=Lilienstein|data=2021-05-10|titolo=MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study|rivista=Nature Medicine|pp=1–9|lingua=en|accesso=2021-05-12|doi=10.1038/s41591-021-01336-3|url=https://www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3}}</ref> È attualmente una sostanza illegale e controllata al pari di altri stupefacenti<ref>{{Cita web|url=http://www.emcdda.europa.eu/publications/drug-profiles/mdma|titolo=EMCDDA {{!}} MDMA (ecstasy) profile (chemistry, effects, other names, synthesis, mode of use, pharmacology, medical use, control status)|lingua=en|accesso=28 maggio 2017}}</ref> anche se negli ultimi anni è stata approvata dalle agenzie del farmaco di alcuni Stati (come Canada<ref>{{Cita web|url=https://www.canada.ca/en/health-canada/services/health-concerns/controlled-substances-precursor-chemicals/policy-regulations/policy-documents/subsection-56-1-class-exemption-conducting-activities-psilocybin-mdma-special-access-program-authorization.html|titolo=Subsection 56(1) class exemption for practitioners, agents, pharmacists, persons in charge of a hospital, hospital employees, and licensed dealers to conduct activities with psilocybin and MDMA in relation to a special access program authorization|autore=Health Canada|sito=www.canada.ca|data=2022-01-05|accesso=2023-02-08}}</ref> e Australia<ref>{{Cita web|url=https://www.tga.gov.au/news/media-releases/change-classification-psilocybin-and-mdma-enable-prescribing-authorised-psychiatrists|titolo=Change to classification of psilocybin and MDMA to enable prescribing by authorised psychiatrists|autore=Department of Health and Aged Care}}</ref>) per l'utilizzo, in ambito clinico e strettamente sorvegliato, nella psicoterapia assistita dei casi complessi di [[Disturbo da stress post-traumatico|disturbo post-traumatico da stress]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Benjamin JG|cognome=Illingworth|nome2=Declan J|cognome2=Lewis|nome3=Andrew T|cognome3=Lambarth|data=2021-05|titolo=A comparison of MDMA-assisted psychotherapy to non-assisted psychotherapy in treatment-resistant PTSD: A systematic review and meta-analysis|rivista=Journal of Psychopharmacology|volume=35|numero=5|pp=501–511|lingua=en|accesso=2023-02-08|doi=10.1177/0269881120965915|url=http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0269881120965915}}</ref>
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MDMA
formula di struttura dell'enantiomero S
formula di struttura dell'enantiomero S
immagine tridimensionale della molecola
immagine tridimensionale della molecola
Nome IUPAC
(RS)-1-(1,3-benzodiossol-5-il)-N-metilpropan-2-ammina
Abbreviazioni
MDMA
Nomi alternativi
metilenediossifenil2ammino-metilammina-propano
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC11H15NO2
Massa molecolare (u)193,25
Aspettopolvere cristallina bianca
Numero CAS42542-10-9
PubChem1615
DrugBankDB01454
SMILES
CC(CC1=CC2=C(C=C1)OCO2)NC
Proprietà chimico-fisiche
Indice di rifrazione1,5311
Temperatura di fusione155 °C (428 K) a 20 mmHg
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta
Frasi H301 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 301+310 - 305+351+338 [1]
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La 3,4-metilenediossimetanfetamina, più comunemente nota come MDMA o ecstasy (talvolta chiamata anche MD, XTC, Molly) è una sostanza psicoattiva appartenente alla classe delle feniletilamine, dagli spiccati effetti stimolanti ed entactogeni, anche se non propriamente psichedelici.[2][3] È un composto semisintetico ottenuto comunemente a partire dal safrolo, composto presente negli olii essenziali di sassofrasso, noce moscata, vaniglia, radice di acoro, e in diverse altre spezie vegetali[4].

Diffusasi a partire dagli anni novanta nella scena rave, rappresenta uno dei più diffusi stupefacenti che viene assunto generalmente sotto forma di pastiglie o cristalli, in genere disciolti in liquidi o meno comunemente polverizzati e sniffati. L'abuso, così come l'uso cronico, possono comportare rischi per la salute, sia fisica sia cerebrale con evidenze sperimentali di neurotossicità sugli animali.[3][5][6].

È attualmente oggetto di ricerca in ambito psichiatrico come adiuvante per le sessioni di psicoterapia, in particolare nei casi di disturbi severi e resistenti ai trattamenti tradizionali.[7] È attualmente una sostanza illegale e controllata al pari di altri stupefacenti[8] anche se negli ultimi anni è stata approvata dalle agenzie del farmaco di alcuni Stati (come Canada[9] e Australia[10]) per l'utilizzo, in ambito clinico e strettamente sorvegliato, nella psicoterapia assistita dei casi complessi di disturbo post-traumatico da stress.[11]

Storia

La 3,4-metilenediossimetanfetamina è stata sintetizzata per la prima volta nel 1912 dai laboratori Merck dal chimico Anton Köllisch, che la brevettò pensando di ricavarne un farmaco antiemorragico da proporre in alternativa all'analogo sintetizzato dalla Bayer per gli stessi usi ma lo scoppio della Grande Guerra portò le case farmaceutiche tedesche a orientare la produzione esclusivamente per fini bellici. Dopo la sconfitta della Germania nella prima guerra mondiale, l'MDMA e molte altre sostanze brevettate vennero consegnate agli Alleati come bottino di guerra. Il brevetto rimase dimenticato per molti anni, fino al 1950 quando l'Esercito degli Stati Uniti, in pieno clima di Guerra Fredda, commissionò lo studio di alcune sostanze psicotrope tra cui l'LSD e appunto l'MDMA, ma non trovò nessun possibile utilizzo militare, sebbene avesse tentato di sperimentarlo come siero della verità. Il composto fino all'inizio degli anni 1970 non venne mai prodotto, rimanendo di fatto solo una formula sui libri, finché non suscitò l'interesse del chimico Alexander Shulgin[12] che, scoprendone il potenziale empatico, lo consigliò ad alcuni psicoterapeuti[13].

L'MDMA ha conquistato popolarità soltanto a partire dagli anni ottanta, principalmente negli Stati Uniti, grazie alla sua capacità di abbassare lo stato di ansia e la resistenza psichica dei soggetti, aumentare l'apprezzamento della musica, favorire la connessione con gli altri, nonché per le sue proprietà sedative (Naranjo, 1973). Fino al momento in cui venne messa al bando (1º luglio 1985 negli USA, 1988 in Italia), l'MDMA è stata impiegata negli Stati Uniti nelle cosiddette "terapie di coppia", come strumento enfatizzante con il quale affrontare, in apparenza più facilmente, i "nodi" dei rapporti di coppia, con la mediazione e supervisione di un analista. Nonostante non ci fossero prove di danni cerebrali, l'uso medico è cessato quando la sostanza è stata resa illegale[14]. L'utilizzo dell'MDMA, se da un canto consente di essere estremamente più approfonditi nell'analizzare sé stessi, dall'altro conduce a una forma di interiorità ripetibile e meccanica.[non chiaro] Parallelamente ha conquistato una grande popolarità come club drug, a causa dei suoi effetti stimolanti ed empatogeni.

Negli Stati Uniti e in Europa il consumo di MDMA è aumentato in maniera considerevole, diffusa nelle feste rave così come nelle discoteche. In queste situazioni è sovente assunta assieme ad altre sostanze psicoattive come stimolanti, sedativi, l'alcol o psichedelici come l'LSD. La tossicità di simili miscugli è pressoché ignota ma degli studi su animali indicano che queste combinazioni possono incrementarne la tossicità.[15]

L'MDMA viene venduta comunemente sotto forma di pastiglie da deglutire o cristalli (spesso sciolti in acqua o bevande alcoliche, identificate in alcune zona col nome gergale di "beverone" o "morbidone", alle quali conferisce un sapore amaro, senza però cambiarne il colore e producendo una sorta di schiuma se agitate).

Secondo statistiche, nel 2016 circa 21 milioni di persone tra i 15 ed i 64 anni (lo 0,3% della popolazione mondiale) avevano fatto uso di MDMA almeno una volta nella vita, una percentuale simile a quella di cocaina ed amfetamine ma inferiore alla cannabis. In Italia, al 2017 il 2,8% dei giovani tra i 15 ed i 34 anni ha fatto uso di MDMA, una percentuale di molto inferiore a quella che si rileva in altri stati europei.[16]

Meccanismo d'azione

Alcune compresse di MDMA. I disegni e i colori brillanti sono utilizzati appositamente per rendere la sostanza stupefacente più invitante e suscitare meno refrattarietà nel consumatore (soprattutto occasionale).

L'MDMA agisce come potente releaser delle monoamine serotonina, noradrenalina e dopamina. L'elevato e rapido aumento della loro concentrazione nel vallo sinaptico, in particolare della serotonina, è responsabile dei suoi effetti psicoattivi.

L'MDMA è un substrato dei trasportatori delle monoamine (SERT, DAT, NET) che lo trasportano all'interno del neurone dove agisce da agonista nei confronti del recettore associato alle monoamine (TAAR1) mentre inibisce l'azione del trasportatore vescicolare per le monoamine di tipo 2 (VMAT2).

L'inibizione del suddetto trasportatore blocca il trasporto dei neurotrasmettitori monoamine (serotonina, noradrenalina e dopamina) all'interno delle vescicole plasmatiche, aumentando di conseguenza la loro concentrazione nel citosol. L'azione agonista al TAAR1 attiva il signalling mediato dalle protein chinasi A e protein chinasi C che portano alla fosforilazione dei trasportatori delle monoamine (SERT, DAT, NET) e quindi inversione della direzione del trasporto delle monoamine (la cui concentrazione era aumentata per inibizione del VMAT2), che quindi vengono prelevate dal citosol e immesse nel vallo sinaptico.

Farmaci che bloccano il reuptake delle monoamine come gli SSRI, SNRI, cocaina contrastano gli effetti di questo composto, impedendone la ricaptazione.[17][18][19]

L'MDMA ha un'affinità all'incirca 10 volte superiore per il trasportatore della serotonina che per quello delle altre monoamine, per cui ha un effetto prevalentemente serotoninergico: in un esperimento è riportato che una dose di tale composto è stata in grado di aumentare dopo 40 minuti dalla somministrazione del 900% i livelli extracellulari di serotonina, non aumentando in maniera significativa quelli di dopamina (per confronto il mefedrone ha aumentato del 950% quella di serotonina e del 500% quello di dopamina mentre l'amfetamina ha aumentato del 400% quelli di dopamina non modificando significativamente quelli di serotonina).[20][21]

MDMA possiede anche altri target secondari, in parte dovuti ai suoi metaboliti come l'MDA. È infatti un parziale agonista dei recettori 5-HT1 e 5-HT2, ciò potrebbe essere responsabile del notevole aumento delle concentrazioni ematiche di ossitocina, cortisolo e prolattina che si verificano negli assuntori. Inoltre, in modo analogo alla metanfetamina, induce un incremento della produzione di adrenalina da parte del surrene[22]. Quando assunto per via orale, i primi effetti cominciano a manifestarsi dopo circa 40 minuti e la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta in 1:30-3 ore circa. Gli effetti durano qualche ora, fino a quando non vengono esaurite le riserve cellulari di serotonina.[23] I livelli di serotonina tendono a ristabilirsi, nel consumatore occasionale, nel giro di qualche giorno. L'emivita è di circa 8-9 ore.

Il composto è prevalentemente metabolizzato per via epatica (80% per mezzo anche di CYP2D6) principalmente per due diverse vie che coinvolgono reazioni di ossidazione e demetilazione, che portano alla formazione di metaboliti N-demetilati (MDA) e quindi O-demetilati (derivati della metil dopa) che vengono poi idrossilati sull'anello benzenico in posizione 3 e coniugati con Glutatione e N-Acetil Cisteina per formare addotti tioeterei che si crede siano i responsabili della azione neurotossica della sostanza;[24] una parte (20%) è escreta immodificata nelle urine. Assorbimento, escrezione e metabolismo seguono una cinetica particolarmente non lineare che porta a un aumento non proporzionale delle concentrazioni plasmatiche e dell'emivita: in uno studio è riportato che una dose di 120 mg comporta un'area sotto la curva della concentrazione plasmatica doppia rispetto a quella di una dose di 100 mg.[25][26][27]

Usi terapeutici

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

L'agenzia federale americana per il controllo delle sostanze stupefacenti (DEA) ha messo al bando l'MDMA nel 1986 quando lasciò l'ambito terapeutico per approdare in quello dei club, rappresentando un problema di salute pubblica. Prima di allora era utilizzata da alcuni terapeuti, anche analisti celebri come Leo Zeff, Claudio Naranjo, George Greer, Joseph Downing e Philip Wolfson,[28] nella terapia psicologica.

Dal 2009 l'MDMA è sperimentata (come è stato fatto al pari di altri composti psicoattivi) come coadiuvante nella cura del disturbo post-traumatico da stress dove ha mostrato risultati molto promettenti, accelerando e migliorando i progressi della terapia psicologica.[29] Nel 2017 è incominciato uno studio clinico di fase 3 per confermare il rapporto efficacia-sicurezza di questa combinazione terapeutica i cui risultati sono attesi per il 2021.[30] In una nota diffusa nell'agosto 2017 sui risultati preliminari della sperimentazione, la psicoterapia coadiuvata dall'MDMA per tale disturbo è stata definita una breakthrough therapy per via dei risultati particolarmente incoraggianti.[31]

Uno studio del 2013[32] ha mostrato che l'MDMA dà buoni risultati nella cura dell'acufene.

Nel 2014 è stato avviato uno studio per approfondire i benefici dell'MDMA contro l'ansia negli individui autistici[33].

Nel 2017 in Inghilterra è stato avviato il primo studio per valutarne il potenziale nella cura della dipendenza da alcol[34].

Effetti indotti e collaterali

In genere gli effetti della sostanza si instaurano entro 30-60 minuti dall'assunzione, raggiungendo il picco entro 70-120 minuti che persiste, in genere, per 3,5 ore. Gli effetti psicoattivi a breve termine desiderati includono:[35][36][37][38]

  • Livelli di felicità ed euforia estremamente elevati, senso di generale benessere e rilassamento.
  • Sensazione di carica incredibilmente forte, con relativa diminuzione della fatica e del bisogno di assumere cibo.
  • Aumento dell'empatia, senso di vicinanza e legame emotivo con cose e persone, aumento della socialità e dell'emotività
  • Alterazione della percezione dello scorrere del tempo
  • Leggere allucinazioni (specie a dosi elevate)

Gli effetti collaterali a breve termine derivanti dall'uso della sostanza possono invece includere:

Nei casi più gravi possono verificarsi rabdomiolisi con mioglobinuria, coagulazione intravascolare disseminata, ipertermia, insufficienza renale acuta, psicosi acuta, specialmente se l'MDMA viene assunta insieme con alcolici o altri stupefacenti. In soggetti predisposti può presentarsi una severa ipertensione e danno epatico anche grave, risultati in alcuni rari casi in trapianto o decesso. I sintomi del danno epatico si presentano generalmente due giorni dopo l'assunzione della sostanza con ittero, astenia, aumento dei parametri ematici quali transaminasi e tempo di protrombina, nausea e dolore addominale che richiedono trattamento immediato e che possono evolvere, nei casi più gravi ed entro il decimo giorno dall'assunzione, in insufficienza epatica che può richiedere trapianto ausiliario di fegato. Il meccanismo alla base di tale epatotossicità non è completamente delucidato ma potrebbe risiedere nell'esaurimento delle scorte di glutatione e lo stress ossidativo; l'integrazione di N-acetilcisteina e acido ascorbico sembrano prevenire tali effetti.[39][40]

Sono documentati casi di disidratazione dovuti alla non percezione della stanchezza e al relativo continuo movimento che hanno causato l'ospedalizzazione o il decesso del soggetto, solitamente quando è assunta insieme con alcol.[41][42][5][43]

L'uso di MDMA comporta inoltre ipertermia (innalzamento della temperatura corporea fino a oltre 40 °C) specialmente in conseguenza di periodi di attività fisica prolungata come il ballare: l'aumento della temperatura corporea è stato strettamente correlato alla tossicità cerebrale dell'MDMA. Infatti, nel corso di studi sui ratti, lo stretto controllo della temperatura corporea ha diminuito notevolmente i danni neuronali.[44]

Il calo di serotonina conseguente all'uso di MDMA può causare stati depressivi specie in soggetti predisposti inducendo depressioni, ansia e disturbi comportamentali: il 60% degli assuntori in media, nei giorni seguenti all'assunzione, sperimentano sintomi di depressione e ansia (nei paesi anglosassoni è gergalmente chiamato blue tuesday). Il suo uso frequente o ad alte dosi può cronicizzare e aggravare tali sintomi.[35][45][46]

Alcuni consumatori di MDMA esagerano nel consumo di acqua con lo scopo di compensare la perdita di liquidi e l'ipertermia, scatenando un'intossicazione acuta da acqua. È infatti importante non solo reintegrare le riserve idriche ma anche quelle minerali. Per questo è importante consumare integratori idrici di sali minerali come quelli di tipo commerciale usati da chi fa sport e snack salati, anche il giorno seguente all'assunzione della sostanza, allo scopo di evitare il pericolo reale di iponatremia (abbassamento della concentrazione di sodio nel sangue). L'MDMA può causare cambiamenti nella sintesi dell'ormone della diuresi (ADH) che ha come conseguenza una suscettibilità maggiore all'iponatremia.[47]

Effetti post acuti e tossicità

Effetti entro 24 ore

  • diminuzione rapida dei livelli di serotonina e dei prodotti del suo metabolismo come 5-idrossitriptamina (5-HT) e di acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) a seguito dell'esaurimento delle scorte cellulari;
  • diminuzione dell'attività della triptofanoidrossilasi (TPH, l'enzima responsabile della sintesi della serotonina) e dei livelli del trasportatore della serotonina (SERT, la proteina che ricicla la serotonina la cui riduzione non è chiaro se sia dovuta a un fenomeno compensatorio chiamato down-regulation o al danneggiamento delle sinapsi);
  • ritorno dei normali livelli di serotonina e dei suoi metaboliti entro 24-48 ore;
  • aumento del battito cardiaco e della pressione sanguigna.

Effetti a lungo termine (superiori alle 48 ore)

  • diminuzione lenta ma persistente di serotonina e dei suoi metaboliti dopo il recupero iniziale;
  • persistenza della diminuzione dell'attività della TPH (triptofano idrossilasi);
  • ansia, depressione, esaurimento fisico e sintomi psichiatrici che possono persistere per alcuni giorni;
  • diminuzione persistente della densità dei recettori serotoninergici e del trasportatore della serotonina;
  • alterazioni vascolari cerebrali, delle concentrazioni di nutrienti, della materia bianca e di composti legati a processi infiammatori che tendono a persistere per alcune settimane;[48]
  • recupero lento (anche mesi) di alcuni parametri (livelli di serotonina, del trasportatore della serotonina e della triptofano idrossilasi tendono a recuperare nell'arco di poche settimane; alcune piccole alterazioni microvascolari sono invece rilevabili anche dopo alcuni mesi).
Sezione di cervello di primati non umani trattati ripetutamente con dosi molto elevate di MDMA. La prima immagine si riferisce al cervello non esposto alla sostanza, la seconda al cervello due settimane dopo l'esposizione alla sostanza mentre la terza mostra il cervello dopo sette anni dall'esposizione.

Gli effetti a lungo termine dell'uso di MDMA non sono stati ancora del tutto caratterizzati.[48] Numerosi studi mostrano come tale composto sia una tossina serotoninergica, in grado cioè di danneggiare i neuroni che producono serotonina:[49] tali studi su cavie e primati hanno infatti dimostrato che sia in grado di causare la perdita delle connessioni (sinapsi) tra i neuroni della serotonina, in particolare quelle a lunga distanza. Queste connessione tendono poi a ricrescere parzialmente nel corso di diversi mesi ma in maniera non equivalente, cioè formando molte connessioni a breve raggio ma non a lunga distanza (sprouting).[50] In questi studi su animali si usano generalmente dosi alte della sostanza, in modo da evidenziare al massimo queste alterazioni, la cui entità si è vista aumentare esponenzialmente alla dose somministrata (non è però escluso che possano verificarsi anche negli esseri umani alle dosi comunemente assunte per l'uso ricreativo).

Negli studi su pazienti, l'assunzione si è dimostrata diminuire il numero di trasportatori della serotonina e dei suoi recettori (ma ciò non è chiaro se sia dovuto a un effetto di down-regulation, quindi reversibile, o alla perdita delle connessioni serotoninergiche),[51] creare delle alterazioni microvascolari a livello cerebrale che tendono a persistere anche dopo alcune settimane (il tono vascolare è regolato anche dalla serotonina, in particolare si è osservato un aumento del flusso di fluidi in alcune aree cerebrali che potrebbe essere indice di una diminuzione del tono serotoninergico indotto dalla sostanza o alla diminuzione della resistenza al flusso a causa della perdita delle sinapsi; tali effetti sono stati trovati anche in soggetti che avevano fatto uso della sostanza per la prima volta[52]),[53] alterare il numero di recettori per la serotonina (anche in questo caso non è chiaro se sia dovuto a effetti di down-regulation o alla perdita delle sinapsi),[54][55] alterare l'attività di alcune aree cerebrali, inibire la crescita di neuriti, diminuire i livelli di serotonina nell'ordine del 5-10% che tendono a recuperare nell'arco di 2-3 mesi di astinenza.[56][57][58] Queste alterazioni sono evidenti nei consumatori abituali o in quelli di alti dosaggi, nei quali alcune di queste alterazioni sono rilevabili anche dopo mesi di astinenza insieme con alterazione di parametri psicologici.[59] Nei consumatori occasionali che fanno uso di basse dosi del composto, la presenza e la persistenza di tali alterazioni è più difficile da rilevare e i risultati degli studi, in questi casi, sono contrastanti.[60][61][62][63][48]

Tali alterazioni possono causare, specie in soggetti che ne hanno fatto un uso prolungato o ad alte dosi, problemi psicologici e cognitivi persistenti anche ad anni di distanza.[45][64][65][66]

Si ritiene che l'attività neurotossica del composto non sia dovuta tanto alla sua attività farmacologica o al composto in sé quanto all'attività pro-ossidante di alcuni suoi metaboliti (ancora non del tutto identificati)[67] dal momento che altre sostanze dalla simile attività farmacologica (releaser di monoamine) non mostrano effetti neurotossici evidenti in acuto e che la tossicità può essere diminuita notevolmente in un ambiente antiossidante (presenza di antiossidanti, inibizione di enzimi ossidativi, abbassamento della temperatura).[68][69][70][71] Studi su animali hanno evidenziato alterazioni nella struttura neuronale (e quindi evidenza di danno) anche a dosaggi molto bassi di 1,26 mg/kg del composto (equivalente a circa 100 mg per una persona di 70 kg anche se non è chiaro quanto questi risultati possano essere traslati sull'uomo).[72][62]

Sono stati riportati rari casi di intossicazione, psicosi, danno epatico grave (risultati in epatite fulminante e trapianto) anche a seguito di una sola assunzione di dosi non elevate della sostanza, anche se in alcuni casi era stata rilevata la coassunzione di altre sostanze (come alcol, cannabis, altre amfetamine o nicotina) che possono aumentarne la tossicità.[43][73]

Studio pubblicato nel 2010 sulla rivista medica The Lancet che compara i danni delle sostanze psicoattive "Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis."

[74][5][47]

In uno dei più estesi studi sulla sostanza, effettuato tra il 2010 e il 2011 dal team del prof. Halpern dell'Università di Harvard e pubblicato sulla rivista Addiction ha dimostrato che un uso cronico e massiccio di MDMA è responsabile di deficit cognitivi, anche se molti dei valori riportati non hanno raggiunto un sufficiente grado di significatività statistica. Gli utilizzatori saltuari e moderati, invece, non presenterebbero evidenti segni di tali deficit.[46][75][52]

Nella classifica di pericolosità delle varie droghe stilata dalla rivista medica Lancet, l'MDMA occupa il diciassettesimo posto: questa classifica considera il pericolo integrale di una sostanza, cioè il pericolo complessivo creato per sé e per gli altri quando la si assume, compreso il rischio di dipendenza, il costo economico e contesto criminale associato. Questa scala non considera però la neurotossicità, gli effetti sulle capacità cognitive e la salute mentale indotte dalle sostanze in classifica.[76]

Interazioni con altre sostanze

L'assunzione di MDMA associata a medicinali antibiotici porta all'aumento dei rischi per la salute. Può avere pericolose interazioni farmacologiche quando, in concomitanza all'assunzione, si è sotto terapia medico-farmacologica di qualsiasi tipo. L'uso è comunque fortemente sconsigliato a chi è affetto da patologie renali, epatiche (anche lievi o latenti) e a chi soffre di pressione alta.

Strategie di diminuzione del rischio

Vanno sotto questo nome delle strategie volte a diminuire i rischi di tossicità derivanti dalla sua assunzione. Alcune di esse non sono verificate attraverso studi scientifici rigorosi, ma si basano su risultati di alcune osservazioni effettuate in studi su animali, o su report aneddotici di utilizzatori della sostanza. Non essendo validate in ambito clinico attraverso degli studi appositi, affidarsi a tali strategie potrebbe porre dei rischi per la salute.

  • Mantenere un adeguato livello di idratazione e di sali: l'ipertermia indotta dalla sostanza, associata all'attività fisica o ad ambienti molto caldi quali potrebbero essere dei locali, possono incrementarne la tossicità. È perciò indicata una adeguata idratazione (viene in genere consigliata l'assunzione di 250 mL/ora di liquidi), anche facendo uso di integratori salini per uso sportivo al fine di evitare di creare scompensi elettrolitici a causa dell'assunzione di quantità eccessive di acqua e compensare le perdite di sali indotte.[81]
  • Mantenere una bassa temperatura corporea: la tossicità è proporzionale alla temperatura corporea, che può raggiungere e superare i 40 °C sotto l'effetto della sostanza: può essere utile raffreddarsi, fare pause, evitare ambienti eccessivamente caldi.
  • Evitare di utilizzare dosi eccessive e di ridosare: nella maggior parte dei soggetti, una dose di 80 mg del composto è in grado di produrre gli effetti desiderati; assumere una dose superiore può far aumentare ancor di più gli effetti indesiderati e tossici piuttosto che quelli desiderati. Gli effetti della sostanza dipendono essenzialmente dal rilascio della serotonina intracellulare: per questo, quando le riserve sono esaurite, un'ulteriore assunzione potrebbe non indurre gli effetti desiderati ma innescare solo quelli collaterali.[82]
  • Assumere antiossidanti: alcune osservazioni sperimentali indicano che la tossicità sarebbe dovuta all'effetto pro ossidante di alcuni metaboliti e che, quindi, questa venga notevolmente diminuita in ambiente antiossidante.[83][84] L'assunzione di vitamine (come la B o la C[85][39]) o di altri composti dalla spiccata attività antiossidante (come la acetilcisteina,[39] melatonina,[84] acetil L-carnitina,[86] acido alfa lipoico,[87] astaxantina,[88] selegiline[89]), sia prima sia dopo l'assunzione, sarebbe in grado di diminuire la tossicità cerebrale e fisica della sostanza. Non sono stati svolti studi tesi a confermare l'efficacia e la sicurezza di queste combinazioni su pazienti.
  • Assumere nei giorni seguenti integratori a base di 5-idrossitriptofano (5-HTP): il 5-HTP è il precursore della serotonina, la sostanza che viene persa a seguito dell'uso di MDMA e la cui carenza è la causa degli sgradevoli effetti collaterali (depressione, ansia, irritabilità) sperimentati nei giorni seguenti all'assunzione della droga. L'integrazione con questo composto sembrerebbe diminuirli. Non sono stati svolti studi utili a confermare l'efficacia e la sicurezza di queste combinazioni sui pazienti.
  • Evitare assunzioni ravvicinate: le alterazioni nella distribuzione dei recettori cellulari indotte dall'uso della sostanza impiegano alcune settimane/mesi per ristabilirsi. Assumere la sostanza troppo spesso espone al rischio di una maggiore tossicità e alla tolleranza nei confronti della sostanza con la conseguente diminuzione degli effetti positivi percepiti.[90] Nelle community online, è diffusa l'opinione che le assunzioni debbano avvenire al massimo ogni 3 mesi.[91]

Note

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    «It has gained a deceptive reputation as a “safe” drug among its users. MDMA use has been associated with various medical complications such as renal and liver failure, rhabdomyolysis, disseminated intravascular coagulation, hepatitis, cerebral infarction, seizures, delirium, fulminant hyperthermia, intracranial bleed, cerebral edema, and coma.3–6 Adverse psychiatric symptomatology associated with MDMA includes panic attack, depression, suicidal ideation, flashbacks, rage reactions, psychosis, and severe paranoia.3 Persistent psychosis after even a single use has been reported.1,4,7 This case report describes persistent psychosis in a previously healthy adolescent girl after a single ingestion of MDMA»
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    «In light of the popularity of ecstasy and stimulants among young people, questions around their neurotoxic effects on the brain remain highly topical. To date, the message we have to convey to young people in information campaigns is: “MDMA and amphetamine neurotoxicity for humans is not yet proven, but it is highly likely.”»
  49. ^ (EN) Functional Magnetic Resonance Imaging in Abstinent MDMA Users: A Review, su eurekaselect.com. URL consultato il 9 maggio 2017.
    «• Chronic MDMA use results in serotonergic toxicity, thereby altering the regional cerebral blood flow that can be studied using fMRI.

    • The effects of chronic MDMA use have been analysed in various neurocognitive domains such as working memory, episodic memory, semantic memory, visual stimulation, motor function and impulsivity. Structural neuroimaging in MDMA users has shown reduction in brain 5-HT transporter (5-HTT) and 5-HT2a receptor levels using positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT) and reduced grey matter density in various brain regions using voxel based morphometry method (VBM). Chemical Neuroimaging, assaying the levels of myoinositol (MI) and N-acetylaspartate (NAA) in the brains of MDMA users using proton magnetic resonance spectroscopy (MRS), has not revealed any consistent results. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have shown task evoked differences in regional brain activation, measured as blood oxygen level dependent (BOLD) signal intensity and/or spatial extent of activation, in MDMA users and controls. Neurocognitive studies, in MDMA users, have consistently revealed dose related memory and learning problems.

    Serotonergic innervation is known to regulate the cerebral microvasculature. Chronic MDMA use results in serotonin toxicity, therefore MDMA users are expected to have altered regional blood flow detectable in fMRI. Animal data has suggested that MDMA is selectively more toxic to the axons more distal to the brainstem cell bodies, that is, those present mainly in the occipital cortesemente. 

    Also, human PET and SPECT studies have revealed significant reductions in serotonin transporter binding, most evident in the occipital cortex. The effects of poly-drug exposure may result in additive neurotoxicity or mutual neuro-protection. MDMA is known to induce hyperthermia which is a prooxidant neurotoxic condition.
    Hyperthermia is known to accentuate the neurotoxic potential of MDMA as well as methamphetamine. On the other hand, lowering of the core body temperature has been shown to have a neuroprotective effect."»
  50. ^ C. Fischer, G. Hatzidimitriou e J. Wlos, Reorganization of ascending 5-HT axon projections in animals previously exposed to the recreational drug (+/-)3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "ecstasy"), in The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience, vol. 15, n. 8, 1º agosto 1995, pp. 5476–5485. URL consultato il 9 maggio 2017.
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    «[...]This first prospective imaging study in novel ecstasy users suggests that even a low to moderate ecstasy dose of 1–80 tablets (mean 6, median 2 tablets) has some sustained effects on the brain.

    [...]Decreased FA and increased ADC in the thalamus may reflect ecstasy-induced axonal damage, because axonal cell membranes are known to be responsible for most of the restriction of water diffusion and axonal damage lead to decreased FA and increased ADC. This finding of ecstasy-induced brain pathology in the thalamus corroborates findings from previous studies showing decreased thalamic SERT densities in (heavy) ecstasy users, most probably reflecting damage to terminals of serotonergic axons

    [...]These findings suggest sustained effects of ecstasy on brain microvasculature, white matter maturation and possibly axonal damage due to low dosages of ecstasy. Although we do not know yet whether these effects are reversible or not, we cannot exclude that ecstasy even in low doses is neurotoxic to the brain.»
  53. ^ (EN) Effect of ecstasy [3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)] on cerebral blood flow: a co-registered SPECT and MRI study (PDF Download Available), su ResearchGate. URL consultato il 9 maggio 2017.
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    «As compared with control values, SERT protein levels were markedly (-48% to -58%) reduced in striatum (caudate, putamen) and occipital cortex and less affected (-25%) in frontal and temporal cortices, whereas TPH protein was severely decreased in caudate and putamen (-68% and -95%, respectively). The magnitude of the striatal SERT protein reduction was greater than the SERT binding decrease typically reported in imaging studies. Although acknowledging limitations of a case study, these findings extend imaging data based on SERT binding and suggest that high-dose MDMA exposure could cause loss of two key protein markers of brain serotonin neurones, a finding compatible with either physical damage to serotonin neurones or downregulation of components therein.»
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    «The small test-retest variability together with the finding of almost identical [nC](+)McN-5652 binding across brain regions in baseline conditions after MDMA treatment makes it extremely unlikely that a moderate dose of MDMA (1.5mg/kg) leads to neurotoxic damage e.g., long-term changes in 5-HT uptake sites.»
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    «[...]Taken together, most of the neuroimaging parameters of neurotoxicity showed no evidence of adverse effects of relatively low dosages of ecstasy on the brain. On the other hand, we did find some significant effects of low-dose ecstasy use on PWI and DTI, even after a mean abstinence period of 18.7 weeks. As expected with such low dosages, the effects were rather small with differences between the groups being <5% and with outcomes that are within the normal range of the age group. The changes we found were for example much smaller than changes found in FA in diseases like Alzheimer's (−30% lower FA in compared to controls) amyotrophic lateral sclerosis and in leukemia survivors (17% decrease in the FA value in temporal white matter). An important question is, therefore, whether the changes in imaging parameters are related to clinical impairments.»
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    «While the CAN (Cannabis-alcohl-Nicotine polydrugs users) and PD (poly-drugs-non ecstasy user) groups tended to record greater deficits than the non-drug controls, the MDMA and EX-MDMA groups recorded greater deficits than all the control groups on ten of the 13 psychometric measures. Strikingly, despite prolonged abstinence (mean, 4.98; range, 4-9 years), past ecstasy users showed few signs of recovery. Compared with present ecstasy users, the past users showed no change for ten measures, increased impairment for two measures, and improvement on just one measure.»
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