Acetilcisteina

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Acetilcisteina
(R)-N-Acetylcysteine Structural Formulae.png
Acetylcysteine 3D.png
Nome IUPAC
acido (R)-2-acetamide-3-sulfanilpropanoico
Nomi alternativi
acido (R)-2-acetamido-3-mercaptopropanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C5H9NO3S
Massa molecolare (u) 163,19 g/mol
Numero CAS [616-91-1]
Codice ATC R05CB01
PubChem 12035 CID 12035
DrugBank DB06151
SMILES O=C(O)[C@@H](NC(=O)C)CS
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 6–10% (orale)
<3% (topico)
Metabolismo epatico
Emivita 5,6 ore (adulti)
11 ore (neonati)
Escrezione renale
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P ---[1]

L’acetilcisteina (o N-acetilcisteina) è un derivato N-acetilato dell’amminoacido cisteina.

Essa presenta attività antiossidante e mucolitica ed è anche un antidoto salvavita in caso di eccessiva assunzione di paracetamolo. Si è inoltre riscontrato che può avere proprietà antiapoptotica, epatoprotettrice e nefroprotettrice.

Proprietà farmacologiche[modifica | modifica wikitesto]

L'acetilcisteina è un mucolitico derivato da un amminoacido naturale ad azione fluidificante sulle secrezioni mucose o mucopurulente delle vie respiratorie. L'attività pronta ed intensa dell'acetilcisteina sulla componente mucosa delle secrezioni è conseguente alla presenza nella molecola di un gruppo sulfidrico libero (-S-H) in grado di aggredire e scindere i legami S-S responsabili dell'aggregazione delle proteine e quindi dell'alta viscosità del muco. L'attività dell'acetilcisteina sull'eventuale componente purulenta delle secrezioni è invece dovuta alla sua capacità di depolimerizzare gli acidi nucleici. L'acetilcisteina, modificando positivamente le caratteristiche qualitative e quantitative delle secrezioni delle vie aeree e favorendo il trasporto mucociliare, influisce in misura sostanziale sull'evoluzione e la risoluzione delle broncopneumopatie diminuendo il rischio di complicanze da diminuzione di secreto e da insufficiente aerazione del polmone. L'acetilcisteina svolge inoltre un'azione di potenziamento del sistema antiossidante rappresentato dal glutatione, uno dei più importanti meccanismi di difesa intracellulare. L'azione dell'acetilcisteina e quella del glutatione sono sinergiche nello stimolare l'attività dei linfociti T e dei macrofagi con positivi effetti immunitari, particolarmente desiderabili in caso di malattie respiratorie sostenute da virus e batteri. Nei confronti di questi ultimi, l'acetilcisteina è in grado di ridurre significativamente l'adesività alle cellule della mucosa e, promuovendo la sintesi cellulare del glutatione è anche in grado di inattivare composti istolesivi quali le polveri e gli inquinanti atmosferici che vengono frequentemente inalati dal cavallo. L'acetilcisteina quale donatore di elettroni, antagonizza i radicali liberi dell'ossigeno, principali responsabili del fenomeno infiammatorio degenerativo del polmone del cavallo. Bloccando l'azione ossidante del radicale ipocloroso, l'acetilcisteina è in grado di proteggere l'alfa-1-antitripsina, efficace inibitore di elastasi e collagenasi, enzimi proteolitici che agiscono sulla parete alveolare determinando l'insorgenza dell'enfisema polmonare.

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

Antidoto[modifica | modifica wikitesto]

L'utilizzo dell'acetilcisteina in caso d'avvelenamento da paracetamolo è dovuto alla sua capacità di rigenerare le scorte di glutatione a livello epatico. La cisteina, di cui l'acetilcisteina è sostanzialmente una forma di rilascio, è uno dei precursori del glutatione. A livello epatico il paracetamolo viene metabolizzato in N-acetil-benzochinoneimina, un metabolita in grado di indurre un notevole stress ossidativo e di legarsi covalentemente a molte proteine. A dosaggi terapeutici, l'N-acetil-benzochinoneimina viene prontamente coniugata con il glutatione formando un composto non tossico. Ad elevate concentrazioni, invece, il glutatione non risulta essere sufficiente per cui, al fine di ripristinarne i livelli fisiologici viene somministrata acetilcisteina ad alti dosaggi.

Attività mucolitica[modifica | modifica wikitesto]

L'attività mucolitica dell'acetilcisteina è dovuta, probabilmente, alla sua capacità di ridurre i ponti disolfuro tipici delle proteine presenti nel muco (mucoproteine) e questo in ragione della presenza nella molecola di un gruppo sulfidrilico libero in grado di interagire con questi legami responsabili dell’aggregazione delle proteine e quindi dell’alta viscosità del muco. Come risultato dell’interscambio sulfidrile-disolfuri le molecole glicoproteiche vengono scisse in unità più piccole dotate di minore viscosità per cui vengono modificate le caratteristiche reologiche con conseguente più facile espettorazione. L’attività sulla componente purulenta delle secrezioni viene attribuita alla capacità di questo composto di depolimerizzare gli acidi nucleici.[2]

Attività antiossidante e protettiva[modifica | modifica wikitesto]

Sempre per la sua attività antiossidante, vari studi hanno suggerito che l'acetilcisteina possa presentare altre azioni:

  • Attività preventiva dell'uropatia emorragica da ciclofosfamide ed isofosfamide. In merito a questo punto, è tuttavia da segnalare uno studio di Munshi e colleghi del 1992 che ha concluso che l'attività di prevenzione dell'acetilcisteina nei confronti dell'uropatia indotta dall'isofosfamide è inferiore a quella del MESNA.[3]
  • Attività di prevenzione della nefropatia conseguente all'uso di isofosfamide. In merito a tale punto è da notare, in effetti, come l'utilizzo dell'isofosfamide possa determinare, specie in età pediatrica, la comparsa di disfunzioni renali del tipo Sindrome di Fanconi con perdita di amminoacidi, glucosio, fosfato, bicarbonato e proteine di basso peso molecolare e concomitante riduzione del tasso di filtrazione glomerulare. Ciò può determinare lo sviluppo di un'insufficienza renale cronica. Alcuni lavori in vitro ed in vivo su modelli murini hanno suggerito che l'acetilcisteina possa avere un ruolo nel prevenire tale complicanza.[4][5][6]
  • Attività epatoprotettrice da alcolici e contaminanti ambientali;

Tossicità[modifica | modifica wikitesto]

La DL50 dopo somministrazione per via orale è superiore a 10 g/kg peso corporeo nel topo e nel ratto. A seguito di somministrazione endovenosa risulta di 4600 mg/Kg nel topo e 2800 mg/Kg nel ratto.[7] A ciò si aggiunga come la molecola in oggetto sia caratterizzata altresì da una mancanza di accumulo di composti tiolici liberi o legati alle proteine a seguito di una ripetitività dei trattamenti nonché sprovvisto di interferenze sulla fertilità di effetti negativi peri e post natali e di potenzialità teratogena nel ratto e nel coniglio così come i risultati di un test di Ames in presenza e in assenza di S9 non delineano risvolti mutageni che rendano necessaria l’esecuzione di studi di cancarogenicità. Dagli studi condotti in merito, è possibile rilevare come anche a seguito di trattamenti non corretti non sia dato rilevare alcun rischio indiretto per i soggetti trattati, per la persona che lo somministra o per l’ambiente[8][9]

Indicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco viene utilizzato principalmente come mucolitico espettorante e in caso di deficit lacrimale. Esiste qualche studio pubblicato che indica la sua associazione favorevole con amiloride, per la fluidificazione dell'espettorato vischioso in pazienti con fibrosi cistica.

Il farmaco, inoltre, è considerato un salvavita in caso di sovradosaggio di paracetamolo soprattutto per evitare lo sviluppo dell'epatite fulminante conseguente. Viene anche utilizzato per trattare l'insufficienza renale che si ritiene compaia nell'1-2% dei casi di avvelenamento da paracetamolo, talora anche in assenza d'epatopatia.[10] Bisogna, tuttavia, segnalare che altri autori sostengono al contrario che l'aumento di glutatione a livello renale possa favorire, anziché ridurre, il danno renale. [11] [12]

Alcuni studi hanno inoltre concluso che l'acetilcisteina potrebbe venir utilizzata quale fattore protettivo contro la nefropatia causata dall'uso dei mezzi di contrasto in radiologia[13][14][15], fenomeno che, negli Stati Uniti d'America, viene ritenuto avere un'incidenza dello 0,5% con tasso di mortalità che può arrivare al 35%[16]. In particolare, si è visto che tali mezzi di contrasto possono alterare l'emodinamica renale e provocare anche necrosi tubulare. Tale fenomeno sembra essere dovuto alla formazione di specie reattive dell'ossigeno ed, in effetti, studi su topi hanno indicato un aumento della perossidazione lipidica in conseguenza dell'uso di questi agenti[13].
Bisogna segnalare, comunque, che autori d'altri lavori hanno espresso delle perplessità a riguardo dell'efficacia dell'uso dell'acetilcisteina come fattore preventivo nella nefropatia da mezzo di contrasto[16][17].

Psichiatria[modifica | modifica wikitesto]

L'acetilcisteina è stata sperimentata con successo nel trattamento della schizofrenia, dei disturbi acuti dell'umore (depressione, mania, ipomania[18]) nell'ambito del disturbo bipolare e del disturbo depressivo,[19] tricotillomania, dermatillomania, autismo, Disturbo ossessivo-compulsivo, farmacodipendenza e dipendenza da droghe (tra cui nicotina, cannabis, metanfetamina, cocaina, etc.), gioco d'azzardo patologico[20][21].

Indicazioni in medicina veterinaria[modifica | modifica wikitesto]

In medicina veterinaria, per gli equidi, esistono alcuni farmaci a base di acetilcisteina (Equimucil) le cui indicazioni terapeutiche riguardano fondamentalmente le affezioni a carico dell’apparato respiratorio, in fase acuta, cronica e di esacerbazione, in cui la molecola viene utilizzata come mucolitico espettorante. La presenza di acetilcisteina in associazione con antibiotici (Equimucil antibiotico: Tiamfenicolo glicinato acetilcisteinato) non crea alcuna problematica per quanto concerne l’eventuale insorgere di fenomeni di resistenza batterica ma anzi ne agevola, per la sua azione mucolitica, l’efficacia terapeutica in determinate forme patologiche.

Off-Label[modifica | modifica wikitesto]

L'acetilcisteina riduce inoltre i livelli plasmatici di omocisteina; potrebbe perciò potenzialmente risultare benefica nei pazienti con omocistinuria, che sono ad alto rischio tromboembolico.[22].

L'acetilcisteina su un modello animale mostra di inibire l'attività dei fibromiociti cardiaci causa di fibrosi cardiaca in corso di cardiomiopatia ipertrofica[23]. Quest'attività è correlata anche a meccanismi che coinvolgono le MMPs (Metallo Proteine di Matrice Zn dipendenti) in particolare le collagenasi[24]. All'azione sulla collagenasi si somma anche un effetto sulle PGE2 e sull'IL-1β, con positivi effetti sulla cartilagine articolare[25].

Le azioni dell'acetilcisteina si esplicano sulla pelle, per un'azione di inibizione dei ROS (Radicali Liberi dell'Ossigeno), che sono anche causa di aumento di collagenasi e MMPs in genere[26]; l'aumento dei ROS comporta una precoce invecchiamento delle strutture profonde della pelle [27].

Alcuni studi hanno suggerito che l'acetilcisteina possa essere utilizzata nella terapia eradicativa dell'infezione da Helicobacter pylori. Il farmaco sembra agire riducendo, tramite la sua azione mucolitica, il muco gastrico che ricopre e protegge il batterio, favorendo l'azione battericida degli antibiotici utilizzati[28][29][30].

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

In alcuni pazienti in corso di trattamento sono stati segnalati cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, talvolta diarrea, disgeusia e tinnito. In rari casi si sono verificate reazioni da ipersensibilità ed in particolare rash cutaneo e orticaria. L'acetilcisteina può indurre rinorrea e broncospasmo. Per questo motivo deve essere somministrata con attenzione ai soggetti asmatici, anziani o debilitati o comunque affetti da disordini o insufficienza respiratoria perché il farmaco potrebbe esacerbare l'ostruzione delle vie aeree. Il sorbitolo presente come eccipiente delle forme farmaceutiche può provocare disturbi gastrointestinali inclusa la diarrea.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato nelle donne in stato di gravidanza e nelle donne che allattano al seno. Le compresse e le bustine contengono aspartame pertanto sono controindicate nei soggetti affetti da fenilchetonuria. Inoltre, la presenza di sorbitolo fra gli eccipienti delle forme farmaceutiche ne controindica l'utilizzo nei soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

  • Trattamento affezioni dell'albero respiratorio

Il dosaggio consigliato nei soggetti adulti è di 600 mg (equivalenti ad una compressa o bustina oppure a 15 ml di sciroppo) una volta al giorno, preferibilmente alla sera. Il trattamento richiede in genere una durata di 5-10 giorni.

  • Avvelenamento da paracetamolo: per via orale è utile iniziare con un dosaggio di 150 mg/kg di peso corporeo da somministrare il prima possibile, e comunque entro 10 ore dall’assunzione dell’agente tossico. Successivamente si somministrano dosi singole di 70 mg/kg di peso corporeo, ogni 4 ore per almeno 3 giorni.

Nella intossicazione da paracetamolo è in genere preferita la via di somministrazione endovenosa. La dose iniziale endovena nell'adulto è pari a 150 mg/kg di acetilcisteina in 200 mL di soluzione glucosata al 5%. L'infusione deve avere una durata di almeno 15 minuti. Successivamente si somministrano 50 mg/kg in 500 ml di soluzione glucosata al 5% per le successive 4 ore ed infine 100 mg/kg in 1000 ml di soluzione glucosata al 5% per ulteriori 16 ore.

  • Deficit lacrimale, utilizzare 3-4 volte al giorno

Dosi terapeutiche in medicina veterinaria[modifica | modifica wikitesto]

Via orale: trattamento iniziale (3-5 giorni): 20 mg/kg/die (pari a 1 bustina al dì di Equimucil ogni 125 kg di peso vivo); trattamento di mantenimento (7-10 giorni): 10 mg/kg/die (pari a ½ bustina al dì ogni 125 kg di peso vivo di Equimucil granulato). Via endovenosa: 5-10 mg/kg/die per 5-15 giorni (pari a 1,2-2,5 ml/die per 50 kg di peso vivo di Equimucil inettabile).

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

La somministrazione contemporanea di acetilcisteina e carbone attivato comporta una riduzione della concentrazione plasmatica massima del fluidificante.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 27.04.2012
  2. ^ 27 Ballarini G., et al. (1971). Nuova Veterinaria, 47 (3) 151
  3. ^ Munshi NC, Loehrer PJ Sr, Williams SD, Langefeld C, Sledge G, Nichols CR, Roth BJ, Neuman A, Walsh WB, Einhorn LH., Comparison of N-acetylcysteine and mesna as uroprotectors with ifosfamide combination chemotherapy in refractory germ cell tumors. in Invest New Drugs., vol. 10, nº 3, agosto 1992, pp. 159-163, PMID 1428725.
  4. ^ Chen N, Aleksa K, Woodland C, Rieder M, Koren G., N-Acetylcysteine prevents ifosfamide-induced nephrotoxicity in rats. in Br J Pharmacol., vol. 153, nº 7, aprile 2008, pp. e1364-72, PMID 18278066.
  5. ^ Chen N, Aleksa K, Woodland C, Rieder M, Koren G., The effect of N-acetylcysteine on ifosfamide-induced nephrotoxicity: in vitro studies in renal tubular cells. in Transl Res., vol. 150, nº 1, luglio 2007, pp. e51-57, PMID 17585863.
  6. ^ Chen N, Aleksa K, Woodland C, Rieder M, Koren G., Prevention of ifosfamide nephrotoxicity by N-acetylcysteine: clinical pharmacokinetic considerations. in Can J Clin Pharmacol., vol. 14, nº 2, luglio 2007, pp. e246-50, PMID 17652768.
  7. ^ RE. Johnston, HC. Hawkins; JH. Weikel, The toxicity of N-acetylcysteine in laboratory animals. in Semin Oncol, vol. 10, 1 Suppl 1, marzo 1983, pp. 17-24, PMID 6682250.
  8. ^ 28 EMEA, (1998). Committee for Veterinary Medicinal products, Acetylcysteine, Summary report.
  9. ^ 29 Villa R., (2004). Rapporto di valutazione relativo alla documentazione del dossier di registrazione della specialità medicinale veterinaria “Equimucil”, Facoltà di Medicina Veterinaria Università di Milano.
  10. ^ Kent R. Olson, Intossicazioni Acute: Veleni, Farmaci e Droghe p.38, Springer, 1999, ISBN 978-88-470-0030-8.
  11. ^ Mazer M, Perrone J., Acetaminophen-induced nephrotoxicity: pathophysiology, clinical manifestations, and management. in J Med Toxicol., vol. 4, nº 1, marzo 2008, pp. e2-6, PMID 18338302.
  12. ^ Jones AF, Vale JA., Paracetamol poisoning and the kidney. in J Clin Pharm Ther., vol. 18, nº 1, febbraio 1993, pp. e5-8, PMID 8473360.
  13. ^ a b Tepel M, van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W, Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine in N. Engl. J. Med., vol. 343, nº 3, luglio 2000, pp. 180–4, PMID 10900277.
  14. ^ Marenzi G, Assanelli E, Marana I, et al, N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty in N. Engl. J. Med., vol. 354, nº 26, giugno 2006, pp. 2773–82, DOI:10.1056/NEJMoa054209, PMID 16807414.
  15. ^ Kay J, Chow WH, Chan TM, Lo SK, Kwok OH, Yip A, Fan K, Lee CH, Lam WF, Acetylcysteine for Prevention of Acute Deterioration of Renal Function Following Elective Coronary Angiography and Intervention: A Randomized Controlled Trial in JAMA the Journal of the American Medical Association, vol. 289, 2003, p. 553, DOI:10.1001/jama.289.5.553, PMID 12578487.
  16. ^ a b Hoffmann U, Fischereder M, Krüger B, Drobnik W, Krämer BK, The value of N-acetylcysteine in the prevention of radiocontrast agent-induced nephropathy seems questionable in J. Am. Soc. Nephrol., vol. 15, nº 2, febbraio 2004, pp. 407–10, PMID 14747387.
  17. ^ Miner SE, Dzavik V, Nguyen-Ho P, et al, N-acetylcysteine reduces contrast-associated nephropathy but not clinical events during long-term follow-up in Am. Heart J., vol. 148, nº 4, ottobre 2004, pp. 690–5, DOI:10.1016/j.ahj.2004.05.015, PMID 15459602.
  18. ^ Magalhães, PV; Dean, OM; Bush, AI; Copolov, DL; Malhi, GS; Kohlmann, K; Jeavons, S; Schapkaitz, I; Anderson-Hunt, M; Berk, M, A preliminary investigation on the efficacy of N-acetyl cysteine for mania or hypomania in The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, vol. 47, nº 6, giugno 2013, pp. 564–8, DOI:10.1177/0004867413481631, PMID 23493756.
  19. ^ N-acetylcysteine (NAC) Also Effective in Unipolar Depression in Bipolar Network News, 14 novembre 2012. URL consultato il 1º marzo 2014.
  20. ^ Dodd, S; Dean, O; Copolov, DL; Malhi, GS; Berk, M, N-acetylcysteine for antioxidant therapy: pharmacology and clinical utility in Expert Opinion on Biological Therapy, vol. 8, nº 12, dicembre 2008, pp. 1955–1962, DOI:10.1517/14728220802517901, PMID 18990082.
  21. ^ Berk, M; Malhi, GS; Gray, LJ; Dean, OM, The promise of N-acetylcysteine in neuropsychiatry in Trends in Pharmacological Sciences, vol. 34, nº 3, marzo 2013, pp. 167–177, DOI:10.1016/j.tips.2013.01.001, PMID 23369637.
  22. ^ M Monti, L'ulcera cutanea: approccio multidisciplinare alla diagnosi ed al trattamento p.107, Springer, 2000, ISBN 978-88-470-0072-8.
  23. ^ Ali J. Marian, MD, FACC, Vinitha Senthil, PhD, Suet N. Chen, MS, and Raffaella Lombardi, MD, Antifibrotic Effects of Antioxidant N-Acetylcysteine in a Mouse Model of Human Hypertrophic Cardiomyopathy Mutation in Published in final edited form as: J Am Coll Cardiol., 21;47(4), febbraio 2006, pp. 827–834, DOI:10.1016/j.jacc.2005.10.041.
  24. ^ Tyagi SC, Kumar S, Borders S., J Cell Biochem., 61(1), 1996 Apr, pp. 139-51, PMID 8726363.
  25. ^ Roman-Blas JA, Contreras-Blasco MA, Largo R, Alvarez-Soria MA, Castañeda S, Herrero-Beaumont G., Eur J Pharmacol., 25;623(1-3), 2009 Nov, pp. 125-31, PMID 19765584.
  26. ^ (EN) Shin MH, Moon YJ, Seo JE, Lee Y, Kim KH, Chung JH.Free Radic Biol Med. 2008 Feb 15;44(4):635-45. Epub 2007 Nov 12. PMID 18036352
  27. ^ (EN) Wenk J,‡, Jutta Schuller, et al.Overexpression of Phospholipid-hydroperoxide Glutathione Peroxidase in Human Dermal Fibroblasts Abrogates UVA Irradiation-induced Expression of Interstitial Collagenase/Matrix Metalloproteinase-1 by Suppression of Phosphatidylcholine Hydroperoxide mediated NFkB Activation and Interleukin-6 Release* JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2004 279;(44)45634–42.
  28. ^ (EN) Huynh, et al., N-acetylcysteine, a novel treatment for Helicobacter pylori infection. in Dig Dis Sci, vol. 49, 11-12, 2004, pp. 1853-61.
  29. ^ (EN) Gurbuz, et al., Effect of N-Acetyl Cysteine on Helicobacter pylori in Southern Medical Journal, vol. 98, nº 11, 2005, pp. 1095-1097.
  30. ^ (EN) Cammarota, et al., Biofilm demolition and antibiotic treatment to eradicate resistant Helicobacter pylori: a clinical trial. in Clin Gastroenterol Hepatol, vol. 8, nº 9, 2010, pp. 817-820.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • British national formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]