Sclerosi multipla: differenze tra le versioni

Sclerosi multipla
	Reperto istologico, colorazione per il CD68 che evidenza la presenza di macrofagi (cellule marroni) nel contesto del tessuto nervoso.
Specialità	neurologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM	340
ICD-10	G35
OMIM	612594, 612596 e 612595
MeSH	D009103
MedlinePlus	000737
eMedicine	1146199, 1214270 e 342254
GeneReviews	Panoramica
Sinonimi
	Sclerosi a placche; Sclerosi disseminata; Polisclerosi
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La sclerosi multipla (SM), chiamata anche sclerosi a placche, sclerosi disseminata o polisclerosi, è una malattia autoimmune cronica demielinizzante, che colpisce il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale).

La grande variabilità dei sintomi che la caratterizzano è conseguenza di un processo di degenerazione della mielina, da cui il termine demielinizzante (o mielinoclastica). La mielina costituisce la guaina che riveste parte del corpo dei neuroni permettendo la trasmissione rapida e integra degli impulsi nervosi. Se in uno stato di normalità le informazioni nelle fibre nervose sono trasmesse a 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5 m/s. La mielinizzazione degli assoni è un processo che comincia nel quinto mese di vita fetale, ha un picco intorno ai sei-otto mesi di età e si protrae fino ai 2 anni, raramente fino ai 10. Nell'individuo adulto in seguito a distruzione delle guaine mieliniche, non si ha una nuova mielinizzazione.

Nel corso della malattia la distruzione delle guaine mieliniche causa il blocco o rallentamento degli impulsi che vanno dal sistema nervoso centrale verso le diverse parti del corpo e viceversa. Le aree in cui la mielina è stata danneggiata vengono anche dette placche; da ciò deriva l'appellativo sclerosi a placche.

Le placche sono definite multifocali:

in senso spaziale: possono comparire in diverse aree del sistema nervoso centrale,
in senso temporale: alcune placche regrediscono completamente ma in generale il numero di lesioni aumenta nel tempo.

Storia

Una delle prime descrizioni cliniche della sclerosi multipla è attribuita a William MacKenzie (1791-1886), un oculista scozzese che documentò, nel 1840, il caso di un ragazzo di 23 anni che, dopo aver inizialmente accusato dei disturbi alla vista era stato ricoverato a causa di una paralisi crescente al St Bartholomew's Hospital di Londra. Durante il ricovero, il giovane paziente, accusò disartria e incontinenza urinaria. Secondo gli appunti di MacKenzie, la maggior parte dei sintomi scomparvero dopo due mesi.^[1]

Il neurologo francese Jean-Martin Charcot (1825-1893) fu il primo a riconoscere la sclerosi multipla come una distinta malattia nel 1868.^[2] Riassumendo i risultati dei precedenti studi e aggiungendo le sue osservazioni cliniche e patologiche, Charcot, la denominò malattia a placche sclerose. I tre segni di sclerosi multipla, ormai noti come triade di Charcot, sono nistagmo, tremore intenzionale e parola scandita, tuttavia queste non sono le uniche manifestazioni cliniche. Charcot osservò anche alcuni cambiamenti cognitivi, descrivendo nei suoi pazienti un "indebolimento marcato della memoria" e di "concezioni che si formano lentamente".^[3]

Prima di Charcot, Robert Carswell (1793-1857), un professore inglese di patologia, e Jean Cruveilhier (1791-1873), un professore francese di anatomia patologica, avevano descritto ed illustrato molti dei dettagli clinici della malattia, ma non la identificarono come una condizione propria.^[2] In particolare, Carswell, descrisse "una lesione notevole del midollo spinale accompagnata da atrofia".^[4] Grazie al microscopio, il patologo svizzero Georg Eduard Rindfleisch (1836-1908) osservò, nel 1863, che le infiammazioni associate alle lesioni si distribuiscono attorno ai vasi sanguigni.^[5]^[6]

Dopo la descrizione di Charcot, Eugène Devic (1858-1930), Jozsef Balo (1895-1979), Paul Ferdinand Schilder (1886-1940) e Otto Marburg (1874-1948) descrissero i casi particolari della malattia. Durante tutto il XX secolo vi fu un'importante sviluppo di teorie circa la causa e la patogenesi della sclerosi multipla, mentre i trattamenti efficaci cominciarono ad essere utilizzati nel 1990.^[4]

Casi storici

Vi sono diversi resoconti storici di persone che hanno vissuto antecedentemente alla prima descrizione di Charcot e probabilmente erano affetti dalla condizione.

Alcune fonti storiche, parlano di una giovane donna di nome Halldora, che viveva in Islanda intorno al 1200 e che improvvisamente perse la vista e la mobilità, ma, dopo aver pregato i santi, guarì sette giorni dopo. Santa Liduina di Schiedam (1380-1433), una suora olandese, può essere uno dei primi pazienti in cui la malattia è identificabile chiaramente. Dall'età di 16 anni fino alla sua morte avvenuta a 53, ha sofferto di dolori intermittente, debolezza delle gambe e perdita della vista, sintomi tipici della sclersoi multipla.^[7] Entrambi i casi hanno portato alla proposta di una ipotesi di un 'gene vichingo' per la diffusione della malattia.^[8]

Augusto Federico d'Este (1794-1848), figlio di Augusto Federico di Hannover e Lady Augusta Murray e nipote di Giorgio III del Regno Unito, quasi certamente soffriva della malattia. D'Este ha lasciato un diario dettagliato che descrive i suoi 22 anni di convivenza con la patologia, esso inizia nel 1822 e termina nel 1846. I suoi sintomi hanno esordito a 28 anni con una improvvisa e transitoria perdita della vista (cecità fugace) dopo il funerale di un amico. Durante il corso della malattia, sviluppò debolezza alle gambe, goffaggine nell'uso delle mani, intorpidimento, vertigini, disturbi della vescica e disfunzione erettile. Nel 1844, iniziò ad usare una sedia a rotelle. Nonostante la sua malattia, continuava ad avere una visione ottimistica della vita.^[9]^[10]

Epidemiologia

La sclerosi multipla presenta una prevalenza che varia tra i 2 e 150 casi per 100.000 individui, a seconda del paese o della specifica popolazione.^[12] La malattia colpisce circa quattro milioni di persone nel mondo, mezzo milione in Europa e circa 58.000 in Italia; la regione italiana più colpita è la Sardegna.

Studi epidemiologici basati sulle popolazioni e sulle aree geografiche sono stati molto utilizzati per approfondire le conoscenze sulla malattia^[13] e hanno portato alla proposta di diverse teorie eziologiche.^[14]^[15]^[16]^[13]

La sclerosi multipla esordisce solitamente negli adulti sulla trentina, ma può comparire anche nei bambini.^[4] Il sottotipo primitivamente progressivo è più comune nelle persone sulla cinquantina.^[17] Come per molte malattie autoimmuni, la condizione è più comune nelle donne, con un rapporto di circa 3 a 1 rispetto ai maschi.^[18]^[4]^[19] Nei bambini, la differenza di rapporto tra i sessi è più alto,^[4] mentre negli individui con un'età superiore ai 50 anni, la malattia, colpisce maschi e femmine in un numero quasi equivalente.^[17]

Si è riscontrato un gradiente nord-sud nell'emisfero settentrionale e un gradiente sud-nord nell'emisfero meridionale, perciò le popolazioni che vivono vicino all'equatore vengono colpite con minor probabilità dalla sclerosi multipla.^[4]^[19] Il clima, la luce solare, l'assunzione di vitamina D sono fattori studiati come possibili responsabili della malattia e che potrebbero, in parte, spiegare l'esistenza di questo gradiente basato sulla latitudine.^[16] Tuttavia, vi sono importanti eccezioni a questo modello. con variazioni nei tassi di prevalenza riscontrati nel tempo.^[4] In generale, questa tendenza potrebbe scomparire.^[19] Ciò indica che altri fattori, come l'ambiente o la genetica devono essere presi in considerazione per spiegare l'origine della sclerosi multipla.^[4] La sclerosi multipla è, inoltre, più comune nelle regioni con popolazioni del nord Europa.^[4] Nelle regioni in cui la malattia è comune, alcuni gruppi etnici sono comunque a basso rischio, tra cui i Sami, i turkmeni, gli amerindi, gli Hutteriti canadesi, gli africani e i Māori della Nuova Zelanda.^[20]

I fattori ambientali durante l'infanzia, possono svolgere un ruolo importante nello sviluppo della sclerosi multipla negli anni successivi. Diversi studi effettuati su migranti mostrano che se la migrazione avviene prima dei 15 anni, il migrante acquisisce la sensibilità alla nuova area di rischio per la malattia. Se la migrazione avviene dopo 15 anni, l'immigrato mantiene la sensibilità relativa del suo paese d'origine.^[4]^[15] Tuttavia, l'età geografica del rischio di sviluppare la sclerosi multipla può estendersi su un più ampio lasso di tempo.^[4] Una relazione tra la stagione di nascita e la sclerosi multipla è stato anche dimostrata, dando sostegno alla correlazione con la luce solare e la vitamina D. Per esempio, le persone nate nel mese di novembre hanno meno probabilità di contrarre la malattia rispetto a quelle nate in maggio.^[21]

Eziologia

Molto probabilmente, la sclerosi mutipla, è causata da una combinazione di fattori genetici, ambientali e infettivi,^[4] e eventualmente, da altri fattori come alcune patologie vascolari.^[22]^[23] Studi epidemiologici della malattia hanno fornito indicazioni sulle sue possibili cause. Le teorie cercano di combinare i dati noti in spiegazioni plausibili, ma nessuna di queste si è rivelata definitiva.

Genetica

Regione HLA del cromosoma 6. Mutazioni in questa zona aumentano la probabilità di insorgenza della sclerosi multipla.

La sclerosi multipla non è considerata una malattia ereditaria. Tuttavia, una serie di variazioni genetiche hanno dimostrato la capacità di aumentare il rischio di sviluppare la malattia.^[24]

Il rischio di contrarre la malattia risulta più elevato nei parenti di una persona affetta rispetto alla popolazione generale, in particolare nel caso di fratelli, genitori e figli.^[25] La sclerosi multipla ha un tasso complessivo di ricorrenza familiare del 20%.^[4] Nel caso dei gemelli monozigoti, la concordanza si verifica solo in circa il 35% dei casi, mentre si scende a circa il 5% nel caso di fratelli. Ciò indica che in parte è un tratto quantitativo.^[4]^[25] Inoltre, la malattia, sembra essere più comune in alcuni gruppi etnici rispetto ad altri.^[26]

Oltre agli studi familiari, specifici geni sono stati associati con alla sclerosi multipla. Modifiche dell'antigene leucocitario umano (HLA), un gruppo di geni situati nel cromosoma 6 che servono come complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), sono correlate ad un aumento della probabilità di sviluppare la malattia.^[4] Il dato più consistente è l'associazione tra multiple sclerosi e gli alleli MHC definiti come DR15 e DQ6.^[4] Altri loci hanno mostrato un effetto protettivo, come HLA-C554 e HLA-DRB1*11.^[4]

Fattori ambientali

Diversi fattori ambientali, sia di origine infettiva che non infettiva, sono stati proposti come fattori di rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla. Anche se alcuni di essi sono in parte modificabili, gli studi clinici finora realizzati non hanno determinato con certezza se la loro eliminazione può aiutare a prevenirla.^[15]

La sclerosi multipla è più comune nelle persone che vivono più lontano dall'equatore, anche se esistono molte eccezioni.^[4] La diminuita esposizione alla luce solare è stata collegata con un più alto rischio di sclerosi multipla.^[15] La diminuzione della produzione e di assunzione di vitamina D è stata la causa principale del meccanismo biologico utilizzato per spiegare il rischio più elevato tra quelli meno esposti al sole.^[15]^[16]^[27]

Un grave stress può essere un fattore di rischio, anche se le prove che sostengono questa teoria sono deboli.^[15] È stato dimostrato che il fumo è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della sclerosi multipla.^[16] La correlazione con esposizioni professionali ad agetni ambietali, sopratto tossine e solventi, è stata ampiamente valutata, tuttavia non sono stato possibile formulare delle chiare conclusioni.^[15] Le vaccinazioni sono state studiate come fattori causali della malattia, tuttavia, la maggior parte di questi studi non mostrano alcuna associazione.^[15] Molti altri fattori di rischio possibili, come la dieta^[28] e l'assunzione di ormoni, sono stati valutati, però la loro correlazione con la malattia è risultata "scarsa e poco convincente".^[16]

La gotta si verifica meno di quanto ci si aspetterebbe statisticamente nelle persone con sclerosi multipla e bassi livelli di acido urico sono stati trovati nei pazienti affetti rispetto agli individui normali. Ciò ha portato alla teoria che l'acido urico protegga contro la malattia, anche se la sua rilevanza non è nota.^[29]

Infezioni

Molti microorganismi sono stati proposti come potenziali inneschi infettivi della sclerosi multipla, ma nessuno di essi è stato dimostrato esserne responsabile.^[25] John Kurtzke analizzò l'incidenza della sclerosi multipla nelle Isole Fær Øer: queste isole, situate a nord della Scozia, quindi in una zona geograficamente ad alta incidenza di sclerosi multipla, non avevano riportato praticamente casi fino al 1943. Successivamente si verificarono diverse ondate di sclerosi multipla, negli anni '50, '60 e '80, come si osserva nelle epidemie. Inoltre, ulteriori studi, hanno messo in evidenza che la migrazione, in età infantile, altera il rischio di sviluppare la malattia.^[14] Questi dati hanno portato a formulare una teoria che l'origine della sclerosi multipla, sia dovuta a qualche tipo in infezione, prodotta da un microorganismo.^[14]

Vi sono un certo numero di meccanismi proposti per spiegare l'eziologia infettiva della sclerosi multipla, tra cui l'ipotesi di igiene e l'ipotesi di prevalenza. L'ipotesi dell'igiene propone che l'esposizione precoce ai vari agenti infettivi, sia un fattore protettivo contro la sclerosi multipla, ritenendo essa una risposta ad un successivo incontro con tali agenti.^[4] L'ipotesi della prevalenza propone che la malattia sia dovuta ad un agente patogeno più comune nelle regioni ad alta prevalenza della sclerosi multipla, in cui nella maggior parte dei soggetti provochi un'infezione asintomatica persistente e soltanto in pochi casi e dopo molti anni comporta la demielinizzazione.^[14]^[13] L'ipotesi dell'igiene ha ricevuto un sostegno maggiore, da parte della comunità scientifica, rispetto all'ipotesi della prevalenza.^[14]

Le prove che i virus possano essere le cause comprendono la presenza nella maggior parte dei pazienti di bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale, l'associazione dei diversi virus con l'encefalomielite umana e alcuni esperimenti di induzione della demielinizzazione in animali attraverso l'infezione virale.^[30] Gli Herpesvirus sono un gruppo di virus candidati ad essere correlati con la sclerosi multipla. Gli individui che non sono mai stati infettati dal virus di Epstein-Barr, presentano un rischio ridotto di sviluppare la malattia e quelli che lo contraggono da adolescenti hanno un rischio maggiore rispetto a quelli che lo hanno contratto in età più giovane.^[4]^[14] Anche se alcuni considerano che ciò vada contro l'ipotesi dell'igiene,^[14] altri ritengono che non vi sia alcuna contraddizione in quanto l'incontro con il patogeno avverrebbe in giovane età e la sua riattivazione all'interno del sistema nervoso centrale sarebbe la causa dello sviluppo della malattia.^[4] Altre malattie che sono state correlate con la sclerosi multipla sono il morbillo, la parotite e la rosolia.^[4]

Fisiopatologia

Autoimmunologia

Si ritiene che la sclerosi multipla sia una malattia immunomediata causata da una complessa interazione tra la genetica dell'individuo e fattori ambientali non ancora identificati.^[25] Inoltre, si considera che il danno sia causato dal sistema immunitario della persona che attacca il sistema nervoso, probabilmente come risultato di esposizione ad una molecola con una struttura simile a una propria.^[25]

Lesioni

Il nome "sclerosi multipla" si riferisce alle cicatrici (sclerosi - meglio note come placche o lesioni) che si formano nel sistema nervoso. Più frequentemente le lesioni riguardano le aree di sostanza bianca situate vicino ai ventricoli del cervelletto, del tronco encefalico, dei gangli della base e il midollo spinale e il nervo ottico. La funzione delle cellule della sostanza bianca è quello di propagare i segnali tra le aree di sostanza grigia, dove si svolge l'elaborazione, e il resto del corpo. Il sistema nervoso periferico viene raramente coinvolto.^[25]

Più in particolare, la sclerosi multipla distrugge gli oligodendrociti, le cellule responsabili per la creazione e il mantenimento di un livello di grasso noto come guaina mielinica che permette ai neuroni di trasportare i segnali elettrici (potenziali d'azione).^[25] Il risultato della sclerosi multipla è una perdita completa o un assottigliamento della guaina mielinica che avviene con l'avanzare della malattia. Quando la mielina viene persa, un neurone non può più efficacemente condurre i segnali elettrici.^[25] Un processo di riparazione, chiamato rimielinizzazione, avviene nelle fasi precoci della malattia, ma gli oligodendrociti non sono in grado di ricostruire completamente la guaina mielinica delle cellule.^[31] Ripetuti attacchi in successione possono comportare processi di rimileinizzazione meno efficaci, fino a quando una cicatrice simile a una placca viene a formasi intorno gli assoni danneggiati.^[31] In letteratura sono stati descritti diversi modelli di lesione.^[32]

In un individuo sano la velocità di conduzione dei segnali elettrici neuronali è di 100 m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5 m/s. La diminuzione (fino all'arresto) della velocità di conduzione dell'impulso nervoso è responsabile dei sintomi e dei segni della malattia, progressivamente ingravescente. Nelle fasi iniziali della malattia, il rallentamento della conduzione può essere dovuto anche soltanto all'edema tissutale (che può ridursi): in queste fasi, i disturbi neurologici possono dunque regredire parallelamente al riassorbimento dell'edema. Nella progressione della malattia, quando il rallentamento di conduzione è invece dovuto principalmente alla distruzione della guaina mielinica, il deficit neurologico rimane costante e non vi è possibilità di recupero.

Infiammazione

Oltre alla demielinizzazione, il segno distintivo patologico della malattia è l'infiammazione. Secondo una spiegazione della sclerosi multipla, strettamente immunologica, il processo infiammatorio è causata dalle cellule T, una tipologia di linfociti. I linfociti sono cellule che svolgono un ruolo importante nelle difese dell'organismo.^[25] Nella sclersoi multipla, le cellule T entrare nel cervello attraverso interruzioni della barriera emato-encefalica. Prove su cavie animali dimostrano un ruolo anche delle cellule B in aggiunta a quello delle cellule T nello sviluppo della malattia.^[33]

Le cellule T riconoscono la mielina come estranea e la attaccano come se fosse un virus invasore. Questo innesca processi infiammatori, stimolando altri componenti del sistema immunitario e come le citochine e gli anticorpi. La lora presenza porta alla formazione, nella barriera emato-enceflaica, una serie di altri effetti dannosi quali edema, attivazione di macrofagi e attivazione di ulteriori citochine e proteine distruttive.^[25]

Rottura della barriera emato-encefalica

La barriera emato-encafalica è un sistema di capillari che normalmente impedisce l'ingresso di cellule T nel sistema nervoso centrale.^[25] Tuttavia, può divenire permeabile a questi tipi di cellule.^[25] Quando la barriera emato-encefalica riacquista la sua integrità, tipicamente dopo un'infezione o dopo che un virus è stato debellato, le cellule T rimangono intrappolate all'interno del cervello.^[25]

Anatomia patologica

A un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile alla malattia, ma la superficie del midollo spinale può presentare delle irregolarità evidenti. Alla dissezione, nel cervello si evidenziano lesioni disseminate (placche di demielinizzazione) che possono risultare lievemente depresse e che spiccano, nel contesto della sostanza bianca. Le placche hanno una dimensione che può variare da frazioni di millimetro a qualche centimetro. Le sedi più frequenti delle placche sono le zone periventricolare (limitatamente alla zona in cui le vene subependimali circondano i ventricoli), le vicinanze del corpo calloso, la sostanza bianca del cervelletto e l'acquedotto di Silvio.^[34]^[35]

Le placche più recenti hanno un colorito rosaceo, sono molli o gelatinose e con contorni sfumati. Si presentano edematose e infiammate (placca acuta attiva). Col passare del tempo ai segni di flogosi si associa la distruzione della mielina (placca cronica attiva) con successiva evoluzione terminale in area cicatriziale con intensa gliosi astrocitaria reattiva (placca cronica silente) caratterizzata da consistenza più dura rispetto al parenchima circostante, colore grigiastro e contorni ben definiti.^[36]^[37]

Le cellule microgliali svolgono la funzione di APC ossia di cellule che presentano l'antigene e danno inizio alla reazione infiammatoria contro la mielina sostenuta da numerosi tipi cellulari:

linfociti T autoreattivi (in particolare CD8+) attivati; giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera ematoencefalica. Producono citochine pro infiammatorie come INFγ e TNFα.
monociti; giungono al tessuto nervoso dalla periferia attraversando la barriera ematoencefalica; fagocitano i frammenti di mielina.
linfociti B residenti; producono anticorpi.
polimorfonucleati liberano sostanze citotossiche e citolitiche.

La mielina si disgrega in frammenti che vengono successivamente fagocitati da macrofagi e cellule della microglia attivata. Si assiste ad una proliferazione e attivazione di precursori oligodendrogliali che tentano senza successo di rigenerare la guaina mielinica.

Le lesioni distruggono la mielina ma lasciano essenzialmente intatte le strutture nervose. Gli assoni dei neuroni possono presentare delle deformazioni (ispessimenti) alternati a tratti con spessore regolare (aspetto "moniliforme") ma non vengono mai interrotti. I vasi sanguigni che si trovano in corrispondenza o alla periferia della placca presentano quasi sempre alterazioni della permeabilità e successivo ispessimento parietale talora accompagnati dalla presenza di trombi. La modifica della permeabilità dei vasi determina quindi un'alterazione locale della permeabilità della barriera ematoencefalica che favorisce il passaggio di cellule del sistema immunitario dal sangue al tessuto cerebrale.

Altre strutture frequentemente colpite sono i nervi ottici, il chiasma ottico e il midollo spinale.

Eccezionalmente alcune lesioni più vecchie vanno incontro a cavitazione: questo reperto indica che il processo patologico ha interessato non solo la mielina e gli assoni, ma anche i tessuti di sostegno e i vasi sanguigni.

Clinica

La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del sistema nervoso centrale, essendo così caratterizzata, da un punto di vista clinico, da una grande varietà di segni e sintomi.^[38]

Un malato può presentare quasi ogni sintomo o segno neurologico come la perdità di sensibilità, formicolio, pizzicore, intorpidimento (ipoestesia e parestesia), debolezza muscolare, clono, spasmi muscolari, difficoltà nel movimento o difficoltà di coordinamento e equilibrio (atassia), problemi di linguaggio (disartria e tremore intenzionale per interessamento del cervelletto^[39]) o nel deglutire (disfagia).^[4] Sono frequenti sintomi da deterioramento cognitivo può anche configurarsi come demenza corticale (caratterizzata da disinteresse per la malattia e uno stato di euforia) o con la sindrome pseudobulbare^[40] caratterizzata da crisi di pianto spastico e di riso. Frequente inoltre è la comparsa di depressione, anche grave, sia come risposta alla riduzione della qualità di vita sia come manifestazione di un deterioramento del tessuto cerebrale.^[4] Vi possono essere anche disturbi della sessualità come impotenza e perdita di sensibilità.^[38]

Possono essere inoltre comuni problemi alla vista come nistagmo, diplopia e neurite ottica.^[41]^[42] Quest'ultima è uno dei sintomi più frequenti all'esordio della malattia e comporta disturbi della visione come offuscamento dell' immagine accompagnata spesso da dolore nella regione attorno agli occhi o al movimento bulbare.^[43]. All'esame del campo visivo si può avere presenza di scotoma centrale o (più raramente) emianopsie per flogosi del chiasma ottico o delle vie ottiche, solo raramente si ha la perdita completa della vista.

La malattia può portare anche a difficoltà nel controllo della vescica che comporta minzione frequente e/o impellente fino all'incontinenza accompagnata, alle volte, dall'incompleto svuotamento della stessa.^[44]^[4] I problemi intestinali legati alla sclerosi multipla si manifestano con costipazione o stipsi, con diarrea o vera e propria incontinenza fecale.^[4]^[45]

Due segni clinici sono particolarmente caratteristici, anche se non specifici, della sclerosi multipla: il segno di Uhthoff, un aggravamento dei sintomi esistenti a causa di una esposizione a temperature ambientali più elevate del solito e il e segno di Lhermitte, una sensazione di scossa elettrica che percorre la colonna vertebrale e gli arti inferiori in seguito a flessione (o più raramente in estensione) del collo.^[4] La scala clinica più utilizzata per indicare la progressione della disabilità e la gravità dei sintomi è la Expanded Disability Status Scale o EDSS, proposta nel 1983 dal neurologo statunitense John Kurtzke.^[46]

I sintomi della sclerosi multipla solitamente appaiono in episodici periodi di peggioramento acuto (chiamati ricadute, esacerbazioni, attacchi o "flare-up"), in un peggioramento graduale progressivo della funzione neurologica o in una combinazione di entrambi.^[47] Le ricadute della sclerosi multipla sono spesso imprevedibili, e si verificano senza preavviso e senza evidenti fattori di promozione, con un tasso di frequenza raramente superiore a un episiodio e mezzo all'anno.^[4] Alcuni attacchi, tuttavia, sono preceduti da inneschi comuni. Le recidive sono più frequenti durante la primavera e l'estate.^[48] Infezioni virali come il raffreddore comune, l'influenza, la gastroenterite, possono aumentare il rischio di recidiva.^[4] Lo stress può anche scatenare un attacco.^[49] La gravidanza influenza la suscettibilità alla ricaduta, con un tasso di recidiva inferiore ad uno ogni trimestre di gestazione. Durante i primi mesi dopo il parto, però, il rischio di recidiva è maggiore.^[4] In generale, la gravidanza non sembra influenzare la disabilità a lungo termine. Molti potenziali inneschi sono stati esaminati e ritenuti non in grado di influenzare i tassi di recidiva della malattia. Non vi sono prove che l'allattamento al seno e la vaccinazione^[4], un trauma fisico.^[50] o il segno di Uhthoff^[48] siano responsabili di ricadute.

Diagnosi

La sclerosi multipla può essere difficile da diagnosticare in quanto i suoi segni e sintomi possono essere simili ad altre malattie.^[4]^[51] Le organizzazioni mediche hanno creato i criteri diagnostici per facilitare e standardizzare il processo diagnostico soprattutto nelle prime fasi della malattia.^[4] Storicamente, i criteri di Poser e Schumacher, hanno avuto molta popolarità.^[52]

Attualmente, i criteri di McDonald si concentrano su una dimostrazione con i dati clinici, di laboratorio e radiologici della diffusione delle lesioni della sclerosi multipla, nel tempo e nello spazio, per giungere ad una diagnosi non invasiva. Tuttavia, alcuni studi, hanno affermato che la diagnosi sicura di sclerosi multipla può essere fatta esclusivamente in sede autoptica o occasionalmente mediante biopsia, dove le lesioni tipiche della malattia possono essere rilevate attraverso tecniche istopatologiche.^[4]^[53]^[54]

I dati clinici, da soli, non possono essere sufficienti per una diagnosi.^[53] Gli strumenti più comunemente usati per la diagnosi sono l'imaging biomedico, l'analisi del liquido cerebrospinale e lo studio dei potenziali evocati. La risonanza magnetica del cervello e della colonna vertebrale mostra aree di demielinizzazione (lesioni o placche). Il gadolinio può essere somministrato per via endovenosa come mezzo di contrasto per evidenziare le placche attive e, per eliminazione, dimostrare l'esistenza di lesioni storiche non associate ai sintomi al momento della valutazione.^[53]^[55] Il test di liquido cerebrospinale, ottenuto tramite una puntura lombare, può fornire la prova di infiammazione cronica del sistema nervoso centrale. Il liquido cerebrospinale è testato per bande oligoclonali di IgG in elettroforesi, i marcatori dell'infiammazione si trovano nel 75-85% delle persone affette dalla malattia.^[53]^[56] Il sistema nervoso di una persona con sclerosi multipla risponde meno attivamente alla stimolazione del nervo ottico e dei nervi sensitivi, a causa della loro demielinizzazione. La velocità di queste risposte cerebrali può essere valutata usando i potenziali evocati visivi e sensoriali.^[57]

Varianti cliniche

Benigna 10%

La sclerosi multipla in forma benigna è caratterizzata da una o due o più recidive con remissione completa. La sua diagnosi può avvenire solo dopo 10-15 anni dall'esordio dei primi sintomi. Questa forma ha per lo più un esordio di tipo sensorio, non è invalidante oppure in maniera lieve, anche se in alcuni casi può evolvere in una forma progressiva. Questa forma interessa circa il 10% dei malati.

Recidivante-Remittente (SM-RR) 30-40%

In circa il 40% dei pazienti con sclerosi multipla, i segni e i sintomi tendono a comparire e a scomparire (recidive e remissioni) soprattutto in una fase iniziale della malattia.

Con il termine recidiva si intende una situazione di fase attiva della malattia che si manifesta con la comparsa di nuovi sintomi o con l'aggravarsi di sintomi preesistenti. Al termine di questo attacco acuto, le condizioni generali possono ritornare allo stato precedente l'attacco (recupero totale) oppure il recupero dell'attacco non è completo e permane una residua addizionale invalidità (recupero parziale dell'attacco).
La fase di remissione corrisponde ad uno stato di quiescenza della malattia, in cui non vi è progressione della disabilità. L'intervallo di tempo che intercorre tra due ricadute è variabile, ma soprattutto imprevedibile, perché può andare da alcune settimane ad alcuni anni.

Questa variante clinica nell'80% dei casi evolve nella forma secondariamente progressiva.

Attualmente è impossibile prevedere una ricaduta e conoscerne le sue cause. Un particolare stato di stress del paziente o un episodio influenzale sono stati riconosciuti fattori in grado di scatenare le recidive. Queste sono comunque informazioni ancora insufficienti. È pur vero, però, che alcuni soggetti riescono a "prevedere" un'eventuale ricaduta in seguito a stress elevato, anche se questo non può e non viene preso in considerazione.

Forma transizionale

È caratterizzata da una serie di attacchi a frequenza maggiore e ad intervalli più brevi l'uno dall'altro, rispetto alla forma recidivante-remittente. Questo stadio rappresenta un peggioramento costante delle condizioni del paziente che è ad alto rischio di sviluppo della sclerosi secondaria progressiva.

Secondariamente progressiva (SM-SP) 25-30%

L'andamento è caratterizzato dalla riacutizzazione e recupero (inizialmente totale, poi parziale) dei sintomi ma, col passare del tempo, può trasformarsi in un decorso cosiddetto "secondariamente progressivo" ossia con progressione dei deficit anche nei periodi che intercorrono tra una ricaduta e l'altra. Riguarda circa il 30% delle persone affette da sclerosi multipla.

Primitivamente progressiva (SM-PP) 10-15%

Un andamento primariamente progressivo è caratterizzato dal fatto che i segni e i sintomi si accumulano nel tempo in modo graduale senza la comparsa di un vero e proprio attacco e senza remissioni, causando però raramente invalidità permanente in quanto il decorso è molto lento. Questa forma colpisce circa il 10% dei malati.

Varianti maligne 5%

Hanno un decorso rapidamente progressivo che porta ad una disabilità completa nel giro di settimane o mesi.

Trattamento

Attualmente non esiste una cura definitiva alla sclerosi multipla. È difficile determinare gli effetti terapeutici di trattamenti sperimentali essendo una malattia caratterizzata per la maggior parte dei casi da remissioni spontanee. Tuttavia, i farmaci oggi impiegati sono in grado di influenzare positivamente il decorso della malattia e di ridurne l'attività, ma ancora non rappresentano una soluzione definitiva al problema.^[58] Gli obiettivi primari della terapia sono di impedire nuovi attacchi e di prevenire le disabilità. Come per qualsiasi trattamento medico, i farmaci utilizzati per la sclerosi multipla hanno diversi effetti collaterali. Alcuni pazienti seguono trattamenti alternativi, nonostante la mancanza di studi scientifici affidabili a sostegno.^[59]

Attacchi acuti

Metilprednisolone, un corticosteroide utilizzato per il trattamento dei sintomi.

In passato, il trattamento principale della sclerosi multipla era rappresentato da farmaci antinfiammatori steroidei quali l'adrenocorticotropina (conosciuto come ACTH), il prednisone, il metilprednisolone, il prednisolone, il betametasone ed il dexametasone. Studi hanno dimostrato come la somministrazione endovenosa di metilprednisolone aveva un'efficacia superiore rispetto alla somministrazione intravenosa di adrenocorticotropin.^[58]

Durante gli attacchi sintomatici, la somministrazione di alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa, come il metilprednisolone, è la terapia di routine per le recidive acute della malattia in forma recidivante-remittente, in quanto ha dimostrato efficacia nel ridurre la gravità e la durata delle esacerbazioni.^[58] Alti dosaggi di metilprednisolone si sono dimostrati efficaci, inoltre, nel migliorare la spasticità nelle forme di sclerosi multipla progressiva.^[4] Anche se generalmente efficace nel breve termine per alleviare i sintomi, il trattamento con corticosteroidi non sembra avere un impatto significativo nel recupero a lungo termine.^[60] Le somministrazioni orali ed endovenose sembrano avere un'efficacia comparabile.^[61] Le conseguenze di attacchi gravi che non rispondono ai corticosteroidi possono essere trattata con la plasmaferesi.^[4]

Farmaci modificanti la malattia

Rappresentazione grafica di una molecola di Fingolimod, un farmaco approvato nel 2010 dalla FDA per il trattamento della sclerosi multipla. Fingolimod agisce impedendo il passaggio dei linfociti attraverso la barriera emato-encefalica in modo che non possano attaccare la mielina, indirizzandoli verso i linfonodi e la periferia.

A settembre 2012, sette farmaci modificanti la malattia, risultano approvati dalle agenzie di controllo di diversi paesi, tra cui la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, l'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) e la PMDA giapponese.

I sette farmaci approvati sono l'interferone beta-1a, l'interferone beta-1b, il glatiramer acetato, il mitoxantrone (un immunosoppressore usato anche in chemioterapia), il natalizumab (un anticorpo monoclonale umanizzato immunomodulatore che impedisce la migrazione delle cellule T dal torrente circolatorio al sistema nervoso centrale^[4]), il fingolimod e il teriflunomide, rispettivamente il primo e il secondo farmaco a somministrazione orale ad essere disponibili.^[62] La maggior parte di questi farmaci sono approvati solo per la forma recidivante-remittente. Gli interferoni e glatiramer acetato devono essere somministrati attraverso frequenti iniezioni: una volta al giorno per il glatiramer acetato e settimanalmente (ma per iniezione intra-muscolare) per l'interferone beta-1a. Il natalizumab e il mitoxantrone vengono invece iniettati per infusione venosa ad intervalli mensili.

Riassunto dei farmaci modificante la malattia attualmente approvati
Nome	Nome commercialeo	Pubblicazioni
Interferone beta-1a	Betaferon^®, Extavia^®	^[63]^,^[64]
Interferone beta-1a	Avonex^®, Rebif^®
Glatiramer acetato	Copaxone^®	^[65]
Natalizumab	Tysabri^®	^[66]
Fingolimod	Gilenya^®	^[67]^,^[68]
Mitoxantrone	Ralenova^®	^[69]
Teriflunomide	Aubagio^®	^[70]

Tutti e sette i tipi di farmaci risultano essere modestamente efficaci nel ridurre il numero di attacchi nella sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), tuttavia la capacità degli interferoni e del glatiramer acetato è più controversa. Gli studi dei loro effetti a lungo termine sono ancora carenti.^[4]^[71]

I farmaci modificanti la malattia risultano costosi e la maggior parte di questi sono somministrati tramite frequenti fleboclisi

I farmaci iniettabili possono produrre irritazione o lividi sul sito di iniezione. Il livido raffigurato è stato causato da una iniezione sottocutanea.

Il confronto tra gli immunomodulatori (tutti tranne il mitoxantrone) mostrano che il più efficace è il natalizumab, sia in termini di riduzione del tasso di recidiva che della capacità di arrestare la progressione della disabilità.^[72] Il mitoxantrone può essere il più efficace di tutti. Tuttavia, non è generalmente considerato come un terapia a lungo termine e il suo uso è limitato da gravi effetti secondari.^[4]^[71] La prima presentazione clinica della SMRR è la sindrome clinicamente isolata (CIS). Il trattamento con interferoni durante un attacco iniziale può diminuire la probabilità che una persona sviluppi la sclerosi multipla di forma clinica.^[4]

Il trattamento della sclerosi multipla progressiva è più difficile rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Il mitoxantrone ha mostrato effetti positivi nei pazienti con forme secondarie-progressive e progressive-recidivanti. Si è infatti dimostrato moderatamente efficace nel ridurre la progressione della malattia e la frequenza delle recidive in un breve periodo di follow-up.^[73] Nessun trattamento si è dimostrato in grado di modificare il decorso della sclerosi multipla primaria-progressiva.^[74] Diverse ricerche sui possibili trattamenti specifici per questa forma, tra cui alcuni studi con interferone e mitoxantrone, un trial clinico di fase III con il glatiramer acetato e un'altra ricerca che vede l'utilizzo del riluzolo.^[75] Alcuni pazienti con sclerosi multipla primaria-progressiva sono stati inclusi in studi che impiegavano azatioprina,^[76] metotrexato,^[77] cladribina,^[78] immunoglobuline somministrate per via endovenosa, ciclofosfamide^[79] e prove di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Tuttavia, nessun trattamento provato ha dimostrato la capacità di modificare il decorso della malattia.^[74]

Come per molti trattamenti medici, questi farmaci presentano diversi effetti collaterali. Uno dei più comuni è l'irritazione sul sito di iniezione per i trattamenti con Glatiramer e interferone. Nel corso del tempo, si può sviluppare una visibile depressione nel sito di iniezione, a causa della distruzione del tessuto adiposo locale, fenomeno noto come lipoatrofia. Gli interferoni producono sintomi simili a quelli dell'influenza.^[80] Alcune persone che assumono glatiramer sperimentano una reazione post-iniezione che si manifesta con vampate di calore, senso di costrizione toracica, cardiopalmo, mancanza di respiro e ansia, che solitamente dura meno di trenta minuti.^[81] Più pericolosi, ma molto meno comuni, possono essere danni al fegato causati dalla somministrazione di interferoni,^[82] cardiotossicità grave, sterilità e leucemia mieloide acuta da mitoxantrone,^[4]^[71] vi può essere un collegamento putativo tra il natalizumab e alcuni casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva.^[4]

Antiossidanti

Attualmente in letteratura esiste una ampio numero di articoli che vanno a descrivere il ruolo dell’ossidazione e perossidazione lipidica nella evoluzione della sclerosi multipla.^[83] Ciò che ancora non è stato dimostrato è se un miglioramento dello stato antiossidante di pazienti con sclerosi multipla, possa influenzare la progressione della malattia.^[84]

Gli antiossidanti comunemente impiegati comprendono il selenio e le vitamine A, C ed E. Altri componenti appartenenti alla categoria degli antiossidanti sono l'acido lipoico^[85], l'inosina, l'acido urico, il coenzima Q-10.^[84]

Tuttavia, molti componenti antiossidanti attivano cellule immunitarie quali in primo luogo i linfociti T ed i macrofagi. Tali cellule sono già eccessivamente attive nella malattia e la loro stimolazione potrebbe potenzialmente aggravare la malattia.^[86] Secondo l'International Medical and Scientific Board (IMSB), vi è una evidenza sperimentale e teorica per cui gli antiossidanti potrebbero avere significato terapeutico nella sclerosi multipla. D’altro canto non sono stati condotti studi clinici ben definiti che indichino se gli antiossidanti siano in realtà sicuri ed efficaci nella malattia.^[86]

Gestione degli effetti della sclerosi multipla

I trattamenti modificanti la malattia sono in grado di ridurre il tasso di progressione della malattia, ma non di arrestarla. Con la progressione della sclerosi multipla, la sua sintomatologia tende ad aumentare. La malattia è associata ad una varietà di sintomi e deficit funzionali che si traducono in una serie di menomazioni e disabilità progressive. La gestione di questi deficit è quindi molto importante. Sia la terapia farmacologica che la neuroriabilitazione hanno dimostrato di poter alleviare alcuni sintomi, anche se non influenzano la progressione della malattia.^[4]^[87] Alcuni sintomi hanno una buona risposta ai farmaci, come l'incontinenza urinaria e la spasticità, mentre la gestione di molti altri risulta più complessa.^[4] Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci miorilassante e la fisiochinesiterapia. Nell'ambito delle terapie sintomatiche, è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità, ecc. Attualmente il baclofen viene utilizzato come farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità.^[88]

La terapia fisica supervisionata può essere utile per migliorare alcuni disturbi della malattia.

Per quanto riguarda le persone con deficit neurologici, si ritine che un approccio multidisciplinare sia la chiave per migliorare la qualità della vita. Tuttavia, ci sono particolari difficoltà a specificare un "team centrale" poiché i pazienti affetti dalla condizione possono aver bisogno, ad un certo punto, di assistenza da parte di quasi tutte le professioni sanitarie.^[4]

Storicamente, agli individui affetti da sclerosi multipla veniva sconsigliata la partecipazione all'attività fisica a causa di un peggioramento dei sintomi.^[89] Tuttavia, sotto la direzione di un fisioterapista, la partecipazione ad attività fisiche può essere considerata una pratica sicura e utile.^[90] La ricerca medica ha sostenuto il ruolo riabilitativo dell'attività fisica per migliorare la forza muscolare^[91], la mobilità^[91], lo stato psichico^[92] e la funzionalità intestinale^[93], condizionando positivamente la qualità della vita in generale.^[91] Tuttavia, si deve prestare attenzione all'eventuale surriscaldamento di un paziente durante lo svolgimento degli esercizi. I fisioterapisti hanno l'esperienza necessaria per prescrivere adeguati programmi di esercizi che sono adatti per l'individuo. L'equazione FITT (frequenza di esercizio, l'intensità di esercizio, tipo di esercizio e del tempo di esercizio) viene in genere utilizzata per prescriverli.^[90] A seconda della persona, le attività possono comprendere esercizi di resistenza^[94], grazie a camminate e al nuoto, esercizio di yoga, tai chi e altri.^[93] La pianificazione di un adeguato esercizio fisico, deve essere attentamente individualizzato per ogni paziente, in modo da tenere conto di tutte le controindicazioni e precauzioni.^[90] Vi sono alcune prove che le misure di raffreddamento sono efficaci nel consentire una maggiore intensità nell'esercizio fisico.^[95]

Trattamenti alternativi

Molti pazienti affetti da sclerosi multipla utilizzano la medicina complementare e alternativa. A seconda dei trattamenti, l'evidenza scientifica sulla loro efficace è debole o assente.^[96] Esempi possono essere il mantenimento di un dato tipo di regime dietetico,^[97] dell'uso di prodotti di erboristeria (compreso l'uso medico della cannabis^[98]), l'ossigenoterapia iperbarica^[99] e l'auto infezione con il Necator americanus, un parassita (generalmente conosciuta come la terapia da elmintiasi).^[100]

Prognosi

Per un paziente affetto dal sclerosi multipla, la prognosi dipende dal sottotipo della malattia, dal sesso, dall'età, dai sintomi iniziali e dal grado di disabilità raggiunto.^[101] Di sclerosi multipla non si muore, salvo alcune rare eccezioni (casi rapidamente progressivi-forma maligna). La malattia evolve e avanza per più decenni, gli anni medi che passano dalla comparsa alla morte sono 30.^[4] Tuttavia, una statistica retrospettiva ha evidenziato come la sopravvivenza a 25 anni sia solo quasi l'85% di quella attesa^[102]

Il sesso femminile, il sottotipo recidivante-remittente, esordio con neurite ottica o sintomi sensoriali, rari attacchi nei primi anni, giovane età nelle prime fasi di insorgenza e periodi lunghi tra un attacco e l'altro, sono caratteristiche associate ad un decorso migliore.^[101]^[103] Hanno una prognosi più sfavorevole le forme in cui vi è stato un esordio tardivo, caratterizzate da molti sintomi diversi e con sintomi cerebellari e motori all'esordio.

L'aspettativa di vita delle persone con sclerosi multipla è da 5 a 10 anni inferiore a quella delle persone non affette.^[4] Quasi il 40% delle persone con la malattia raggiungere la settima decade di vita.^[103] Tuttavia, due terzi dei decessi dei pazienti sono direttamente correlati alle conseguenze della malattia.^[4] Il suicidio ha anche una maggiore prevalenza rispetto alla popolazione sana, mentre le infezioni e le complicanze sono particolarmente pericolose.^[4]

Anche se la maggior parte delle persone perdono la capacità di camminare prima della morte, il 90% è ancora in grado di camminare indipendente a 10 anni dall'esordio e il 75% a 15 anni.^[103]^[104]

Nei soggetti con elevato grado di disabilità sono frequenti le infezioni delle vie urinarie, infezioni ricorrenti dell'apparato respiratorio (polmonite ab ingestis) che in rari casi possono anche essere causa di decesso. Possono inoltre svilupparsi piaghe da decubito dovute all'allettamento.

Stato della ricerca

Terapie

La ricerca riguardo ai trattamenti per la sclerosi multipla, comprendono anche gli studi sulla patogenesi della malattia e la sua eterogeneità, allo scopo di mettere a punto nuove cure più efficaci, convenienti e meglio tollerabili per i pazienti, nonché la sperimentazione di terapie valide per i sottotipi progressivi, per le strategie di neuroprotezione e per il trattamento dei sintomi.^[105] Vi sono un certo numero di possibili trattamenti, in fase di verifica, che auspicano di poter limitare gli attacchi o di migliorare la funzionalità neurologica. Per la forma recidivante-remittente, i farmaci che che hanno dimostrato, in fase 2, risultati promettenti, includono: alemtuzumab, daclizumab, rituximab, dirucotide, BHT-3009, cladribina, dimetilfumarato, estriolo, laquinimod, interferone PEGilato-β-1a,^[106] minociclina, statine, temsirolimus e teriflunomide.^[105]

Nel 2010, un comitato di approvazione della Food and Drug Administration (FDA) ha raccomandato l'uso del Fingolimod per il trattamento degli attacchi di sclerosi multipla,^[107] e il 22 settembre 2010, il fingolimod è diventato il primo farmaco orale approvato dalla FDA al fine di ridurre le recidive e la disabilità in pazienti che presentano forme recidivanti di sclerosi multipla.^[108] Gli studi clinici riguardo al fingolimod hanno dimostrato, tuttavia, effetti collaterali, tra cui malattie cardiovascolari, edema maculare, infezioni, tossicità epatica e sviluppo di tumori maligni.^[109]^[110]

Molto interesse è stato focalizzato sulla prospettiva di utilizzare gli analoghi della vitamina D nella prevenzione e gestione dei casi recidivanti, soprattutto dato il suo possibile ruolo nella patogenesi della malattia. Mentre non vi è evidenza certa di benefici forniti dalla somministrazione di naltrexone a basso dosaggio, un farmaco semisintetico antagonista puro degli oppiodi.^[111] Fino al 2012, sono stati pubblicati i risultati di un unico studio pilota dell'uso del farmaco su casi di sclerosi multipla progressiva primari.^[112] Secondo Agrawal YP dell'Università dell'Iowa esistono dati a sostegno dell'impiego di bassi dosaggi di Naltrexone (Antaxone) nel trattamento della sclerosi multipla e il Naltrexone sembra non solo prevenire le recidive di sclerosi multipla, ma ridurrebbe anche la progressione della malattia.^[113]^[114]

Una terapia per ridurre la spasticità e gli spasmi nella sclerosi multipla è a base di cannabinoidi.^[115] I pareri riguardo alla sua efficacia sono discordanti.^[116]^[117]

Biomarcatori della malattia

La presentazione clinica variabile della sclerosi multipla e la mancanza di test diagnostici di laboratorio certi, possono portare a ritardi nella diagnosi e all'impossibilità di prevedere una prognosi. Nuovi metodi diagnostici sono oggetto di studi. Questi includono test con anticorpi anti-mielina, l'analisi dell'espressione genica tramite microarray e studi sul siero e sul liquido cerebrospinale. Tuttavia nessuno di questi studi ha dato risultati positivi e affidabili.^[118]

Al 2012, non vi sono indagini di laboratorio disponibili che possono predire una prognosi. Tuttavia, diversi approcci promettenti sono stati proposti. Le indagini sulla previsione dell'evoluzione si sono concentrati sulle attività di monitoraggio della malattia. I biomarcatori dell'attivazione della malattia comprendono l'interleuchina 6, l'ossido nitrico e l'ossido nitrico sintasi, l'osteopontina e la fetuina-A.^[118] D'altra parte, poiché la progressione della malattia è il risultato di una neurodegenerazione, il ruolo delle proteine indicative della perdita neuronale, assonale e gliale come i neurofilamenti, la proteina tau e l'N-acetilaspartato, sono sotto studio.^[118]

Un campo di studio determinante è la ricerca di biomarcatori che distinguono tra i farmaci responder e non responder.^[118]

Insufficienza venosa cronica cerebrospinale

Nel 2008, il chirurgo italiano Paolo Zamboni, ha osservato che la sclerosi multipla comporta un processo vascolare della malattia, riferendosi ad esso come insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI, CCVI), in cui le vene del cervello sono costrette. Zamboni riscontrò la condizione nella maggior parte delle persone con sclerosi multipla, e dopo aver eseguito una procedura chirurgica per correggere il problema ha affermato che il 73% dei pazienti avevano ottenuto dei miglioramenti.^[119] Alcuni dubbi sono stati sollevati, in quanto la ricerca di Zamboni non era controllata[85] e altri studi avevano presentato risultati contraddittori.^[120] Ciò ha creato una serie di obiezioni alla ipotesi della condizione come originaria della sclerosi multipla.^[121] La comunità neurologia raccomanda pertanto di non utilizzare il trattamento proposto, a meno che la sua efficacia non venga nel frattempo confermata da studi controllati, la necessità dei quali è stata riconosciuta dagli organi scientifici impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla.^[122]

Un congresso scientifico internazionale, presso l'ECTRIMS (European Committee for Treatment And Research in Multiple Sclerosis) del 2010, con la partecipazione dello stesso Zamboni, è giunto alla conclusione che, allo stato delle ricerche oggi disponibili, la CCSVI non è la causa della SM^[123]^[124].

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[Dorne-121] Dorne H, Zaidat OO, Fiorella D, Hirsch J, Prestigiacomo C, Albuquerque F, Tarr RW., Chronic cerebrospinal venous insufficiency and the doubtful promise of an endovascular treatment for multiple sclerosis, in J NeuroIntervent Surg, vol. 2, n. 4, October 2010, pp. 309–311, DOI:10.1136/jnis.2010.003947.

[Annals_of_Neurology,_Gep_2010-122] Khan O, Filippi M, Freedman MS, Barkhof F, Dore-Duffy P, Lassmann H, Trapp B, Bar-Or A, Zak I, Siegel MJ, Lisak R, Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis, in Annals of neurology, vol. 67, n. 3, Annals of Neurology, 12 febbraio 2010, pp. 286–90, DOI:10.1002/ana.22001.

[123] (EN) AISM - Studio di Buffalo, su aism.it. URL consultato il 21 settembre 2012.

[124] (EN) Baracchini Annals of Neurology, su onlinelibrary.wiley.com. URL consultato il 21 settembre 2012.

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 I sette farmaci approvati sono l'[[interferone beta-1a]], l'[[interferone beta-1b]], il [[glatiramer acetato]], il [[mitoxantrone]] (un [[immunosoppressore]] usato anche in [[chemioterapia]]), il [[natalizumab]] (un [[anticorpo monoclonale]] umanizzato [[immunomodulatore]] che impedisce la migrazione delle cellule T dal [[torrente circolatorio]] al sistema nervoso centrale<ref name="pmid18970977"/>), il [[fingolimod]] e il [[teriflunomide]], rispettivamente il primo e il secondo farmaco a somministrazione orale ad essere disponibili.<ref>{{cite press release |url=http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm319277.htm |title=FDA approves new multiple sclerosis treatment Aubagio |publisher=US FDA |accessdate=2012-09-14}}</ref> La maggior parte di questi farmaci sono approvati solo per la forma recidivante-remittente. Gli interferoni e glatiramer acetato devono essere somministrati attraverso frequenti iniezioni: una volta al giorno per il glatiramer acetato e settimanalmente (ma per iniezione intra-muscolare) per l'interferone beta-1a. Il natalizumab e il mitoxantrone vengono invece iniettati per [[fleboclisi|infusione venosa]] ad intervalli mensili.
+<div align="left">
-[[File:Injection 23.JPG|thumb|left|I farmaci modificanti la malattia risultano costosi e la maggior parte di questi sono somministrati tramite frequenti iniezioni. Altri richiedono infusioni per [[fleboclisi|via endovenosa]] ad intervalli che vanno da uno a tre mesi.]]
+{| {{prettytable|width=60%|align=center|text-align=|font-size=}}
+|+ Riassunto dei farmaci modificante la malattia attualmente approvati
+! Nome
+! Nome commercialeo
+! Pubblicazioni
+|-
+| [[Interferone beta-1a]] || Betaferon<sup>®</sup>, Extavia<sup>®</sup> || <ref>Rieckmann et al.: ''Rekombinante Beta-Interferone: Immunmodulatorische Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose.'' [[Deutsches Ärzteblatt]] 93, Ausgabe 46 vom 15. November 1996, Seite A-3022 [http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?id=3886 Volltext]</ref><sup>,</sup><ref>Filippini et al.: ''Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review.'' [[Lancet]]. 2003;361(9357):545-52. PMID 12598138</ref>
+|-
+| [[Interferone beta-1a]] || Avonex<sup>®</sup>,  Rebif<sup>®</sup> ||
+|-
+| [[Glatiramer acetato]] || Copaxone<sup>®</sup> || <ref>Munari et al.: ''Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis.'' Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD004678. PMID 14974077</ref>
+|-
+| [[Natalizumab]] || Tysabri<sup>®</sup> || <ref>Polman et al.: ''A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.'' N Engl J Med. 2006;354(9):899-910. PMID 16510744</ref>
+|-
+| [[Fingolimod]] || Gilenya<sup>®</sup> || <ref name="Cohen-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Cohen | nome = JA. | coauthors = F. Barkhof; G. Comi; HP. Hartung; BO. Khatri; X. Montalban; J. Pelletier; R. Capra; P. Gallo; G. Izquierdo; K. Tiel-Wilck | titolo = Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 362 | numero = 5 | pagine = 402-15 | mese = Feb | anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMoa0907839 | id = PMID 20089954 }}</ref><sup>,</sup><ref name="Kappos-2010">{{Cita pubblicazione  | cognome = Kappos | nome = L. | coauthors = EW. Radue; P. O'Connor; C. Polman; R. Hohlfeld; P. Calabresi; K. Selmaj; C. Agoropoulou; M. Leyk; L. Zhang-Auberson; P. Burtin | titolo = A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. | rivista = N Engl J Med | volume = 362 | numero = 5 | pagine = 387-401 | mese = Feb | anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMoa0909494 | id = PMID 20089952 }}</ref>
+|-
+| [[Mitoxantrone]] || Ralenova<sup>®</sup> || <ref name="Martinelli Boneschi-2005">{{Cita pubblicazione  | cognome = Martinelli Boneschi | nome = F. | coauthors = M. Rovaris; R. Capra; G. Comi | titolo = Mitoxantrone for multiple sclerosis. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | volume =  | numero = 4 | pagine = CD002127 | mese =  | anno = 2005 | doi = 10.1002/14651858.CD002127.pub2 | id = PMID 16235298 }}</ref>
+|-
+| [[Teriflunomide]] || Aubagio<sup>®</sup> || <ref name="pmid17122964">{{cite journal |author=Magne D, Mézin F, Palmer G, Guerne PA |title=The active metabolite of leflunomide, A77 1726, increases proliferation of human synovial fibroblasts in presence of IL-1beta and TNF-alpha |journal=Inflamm. Res. |volume=55 |issue=11 |pages=469–75 |year=2006 |pmid=17122964 |doi=10.1007/s00011-006-5196-x}}</ref>
+|}
-Tutti e sette i tipi di farmaci risultano essere modestamente efficaci nel ridurre il numero di attacchi nella sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), tuttavia la capacità degli interferoni e del glatiramer acetato è più controversa. Gli studi dei loro effetti a lungo termine sono ancora carenti.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365"/> Il confronto tra gli immunomodulatori (tutti tranne il mitoxantrone) mostrano che il più efficace è il natalizumab, sia in termini di riduzione del tasso di recidiva che della capacità di arrestare la progressione della disabilità.<ref name="pmid17350652">{{cite journal |author=Johnson KP |title=Control of multiple sclerosis relapses with immunomodulating agents |journal=J. Neurol. Sci. |volume=256 |issue=Suppl 1 |pages=S23–8 |year=2007 |pmid=17350652 |doi=10.1016/j.jns.2007.01.060}}</ref> Il mitoxantrone può essere il più efficace di tutti. Tuttavia, non è generalmente considerato come un terapia a lungo termine e il suo uso è limitato da gravi effetti secondari.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365">{{cite journal |author=Comi G |title=Treatment of multiple sclerosis: role of natalizumab |journal=Neurol. Sci. |volume=Suppl 2 |issue= S2|pages=S155–8 |series=30 |year=2009 |month=October |pmid=19882365 |doi=10.1007/s10072-009-0147-2 }}</ref> La prima presentazione clinica della SMRR è la [[sindrome clinicamente isolata]] (CIS). Il trattamento con interferoni durante un attacco iniziale può diminuire la probabilità che una persona sviluppi la sclerosi multipla di forma clinica.<ref name="pmid18970977"/>
+</div>
+{{clear}}
+Tutti e sette i tipi di farmaci risultano essere modestamente efficaci nel ridurre il numero di attacchi nella sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), tuttavia la capacità degli interferoni e del glatiramer acetato è più controversa. Gli studi dei loro effetti a lungo termine sono ancora carenti.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365"/>
-Il trattamento della sclerosi multipla progressiva è più difficile rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Il mitoxantrone ha mostrato effetti positivi nei pazienti con forme secondarie-progressive e progressive-recidivanti. Si è infatti dimostrato moderatamente efficace nel ridurre la progressione della malattia e la frequenza delle recidive in un breve periodo di ''[[follow-up]]''.<ref name="pmid16235298">{{cite journal |author=Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R, Comi G |editor1-last=Martinelli Boneschi |editor1-first=Filippo |title=Mitoxantrone for multiple sclerosis |journal=Cochrane database of systematic reviews (Online) |issue=4 |pages=CD002127 |year=2005 |pmid=16235298 |doi=10.1002/14651858.CD002127.pub2}}</ref> Nessun trattamento si è dimostrato in grado di modificare il decorso della sclerosi multipla primaria-progressiva.<ref name="pmid15907149">{{cite journal |author=Leary SM, Thompson AJ |title=Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options |journal=CNS Drugs |volume=19 |issue=5 |pages=369–76 |year=2005 |pmid=15907149 |doi=10.2165/00023210-200519050-00001}}</ref>
+{{doppia immagine verticale|left|Injection 23.JPG|Implant.png|220|I farmaci modificanti la malattia risultano costosi e la maggior parte di questi sono somministrati tramite frequenti [[fleboclisi]]|I farmaci iniettabili possono produrre irritazione o lividi sul sito di iniezione. Il livido raffigurato è stato causato da una iniezione sottocutanea.}}
+Il confronto tra gli immunomodulatori (tutti tranne il mitoxantrone) mostrano che il più efficace è il natalizumab, sia in termini di riduzione del tasso di recidiva che della capacità di arrestare la progressione della disabilità.<ref name="pmid17350652">{{cite journal |author=Johnson KP |title=Control of multiple sclerosis relapses with immunomodulating agents |journal=J. Neurol. Sci. |volume=256 |issue=Suppl 1 |pages=S23–8 |year=2007 |pmid=17350652 |doi=10.1016/j.jns.2007.01.060}}</ref> Il mitoxantrone può essere il più efficace di tutti. Tuttavia, non è generalmente considerato come un terapia a lungo termine e il suo uso è limitato da gravi effetti secondari.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365">{{cite journal |author=Comi G |title=Treatment of multiple sclerosis: role of natalizumab |journal=Neurol. Sci. |volume=Suppl 2 |issue= S2|pages=S155–8 |series=30 |year=2009 |month=October |pmid=19882365 |doi=10.1007/s10072-009-0147-2 }}</ref> La prima presentazione clinica della SMRR è la [[sindrome clinicamente isolata]] (CIS). Il trattamento con interferoni durante un attacco iniziale può diminuire la probabilità che una persona sviluppi la sclerosi multipla di forma clinica.<ref name="pmid18970977"/>
+Il trattamento della sclerosi multipla progressiva è più difficile rispetto alla sclerosi multipla recidivante-remittente. Il mitoxantrone ha mostrato effetti positivi nei pazienti con forme secondarie-progressive e progressive-recidivanti. Si è infatti dimostrato moderatamente efficace nel ridurre la progressione della malattia e la frequenza delle recidive in un breve periodo di ''[[follow-up]]''.<ref name="pmid16235298">{{cite journal |author=Martinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R, Comi G |editor1-last=Martinelli Boneschi |editor1-first=Filippo |title=Mitoxantrone for multiple sclerosis |journal=Cochrane database of systematic reviews (Online) |issue=4 |pages=CD002127 |year=2005 |pmid=16235298 |doi=10.1002/14651858.CD002127.pub2}}</ref> Nessun trattamento si è dimostrato in grado di modificare il decorso della sclerosi multipla primaria-progressiva.<ref name="pmid15907149">{{cite journal |author=Leary SM, Thompson AJ |title=Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options |journal=CNS Drugs |volume=19 |issue=5 |pages=369–76 |year=2005 |pmid=15907149 |doi=10.2165/00023210-200519050-00001}}</ref> Diverse ricerche sui possibili trattamenti specifici per questa forma, tra cui alcuni studi con interferone e mitoxantrone, un [[studio clinico|trial clinico di fase III]] con il glatiramer acetato e un'altra ricerca che vede l'utilizzo del [[riluzolo]].<ref>[http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a696013.html Riluzole.] US National Library of Medicine (Medline) (2003-04-01). Retrieved on 2007-09-02.</ref> Alcuni pazienti con sclerosi multipla primaria-progressiva sono stati inclusi in studi che impiegavano [[azatioprina]],<ref>[http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682167.html Azathioprine.] US National Library of Medicine (Medline) (2004-04-01). Retrieved on 2007-09-02.</ref> [[metotrexato]],<ref>[http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682019.html Methotrexate.] US National Library of Medicine (Medline) (2006-10-01). Retrieved on 2007-09-02.</ref> [[cladribina]],<ref>[http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a693015.html Cladribine.] US National Library of Medicine (Medline) (2003-04-01). Retrieved on 2007-09-02.</ref> [[immunoglobuline]] somministrate per via endovenosa, [[ciclofosfamide]]<ref>[http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682080.html Cyclophosphamide.] US National Library of Medicine (Medline) (2003-04-01). Retrieved on 2007-09-02.</ref> e prove di [[trapianto di cellule staminali ematopoietiche]]. Tuttavia, nessun trattamento provato ha dimostrato la capacità di modificare il decorso della malattia.<ref name="pmid15907149">{{cite journal |author=Leary SM, Thompson AJ |title=Primary progressive multiple sclerosis: current and future treatment options |journal=CNS Drugs |volume=19 |issue=5 |pages=369–76 |year=2005 |pmid=15907149 |doi=10.2165/00023210-200519050-00001}}</ref>
 Come per molti trattamenti medici, questi farmaci presentano diversi [[Effetto collaterale (medicina)|effetti collaterali]]. Uno dei più comuni è l'irritazione sul sito di iniezione per i trattamenti con Glatiramer e interferone. Nel corso del tempo, si può sviluppare una visibile depressione nel sito di iniezione, a causa della distruzione del [[tessuto adiposo]] locale, fenomeno noto come [[lipoatrofia]]. Gli interferoni producono sintomi simili a quelli dell'[[influenza]].<ref name="pmid17131933">{{cite journal |author=Sládková T, Kostolanský F |title=The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection |journal=Acta Virol. |volume=50 |issue=3 |pages=151–62 |year=2006 |pmid=17131933 }}</ref> Alcune persone che assumono glatiramer sperimentano una reazione post-iniezione che si manifesta con vampate di calore, senso di costrizione toracica, [[cardiopalmo]], mancanza di respiro e [[ansia]], che solitamente dura meno di trenta minuti.<ref name="pmid14974077">{{cite journal |author=Munari L, Lovati R, Boiko A |editor1-last=Munari |editor1-first=Luca M. |title=Therapy with glatiramer acetate for multiple sclerosis |journal=Cochrane database of systematic reviews (Online) |issue=1 |pages=CD004678 |year=2004 |pmid=14974077 |doi=10.1002/14651858.CD004678}}</ref> Più pericolosi, ma molto meno comuni, possono essere danni al fegato causati dalla somministrazione di interferoni,<ref name="pmid15592724">{{cite journal |author=Tremlett H, Oger J |title=Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis |journal=J. Neurol. |volume=251 |issue=11 |pages=1297–303 |year=2004 |month=November |pmid=15592724 |doi=10.1007/s00415-004-0619-5 }}</ref> cardiotossicità grave, [[sterilità]] e [[leucemia mieloide acuta]] da mitoxantrone,<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid19882365"/> vi può essere un collegamento putativo tra il natalizumab e alcuni casi di [[leucoencefalopatia multifocale progressiva]].<ref name="pmid18970977"/>
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 I trattamenti modificanti la malattia sono in grado di ridurre il tasso di progressione della malattia, ma non di arrestarla. Con la progressione della sclerosi multipla, la sua sintomatologia tende ad aumentare. La malattia è associata ad una varietà di sintomi e deficit funzionali che si traducono in una serie di menomazioni e disabilità progressive. La gestione di questi deficit è quindi molto importante. Sia la terapia farmacologica che la neuroriabilitazione hanno dimostrato di poter alleviare alcuni sintomi, anche se non influenzano la progressione della malattia.<ref name="pmid18970977"/><ref name="pmid16168933">{{cite journal |author=Kesselring J, Beer S |title=Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis |journal=[[The Lancet Neurology]] |volume=4 |issue=10 |pages=643–52 |year=2005 |pmid=16168933 |doi=10.1016/S1474-4422(05)70193-9}}</ref> Alcuni sintomi hanno una buona risposta ai farmaci, come l'incontinenza urinaria e la spasticità, mentre la gestione di molti altri risulta più complessa.<ref name="pmid18970977"/> Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci [[miorilassante]] e la [[fisiochinesiterapia]]. Nell'ambito delle [[terapia sintomatica|terapie sintomatiche]], è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità, ecc. Attualmente il [[baclofen]] viene utilizzato come farmaco di prima scelta nel trattamento della spasticità.<ref>{{Cita pubblicazione  | cognome = Kheder | nome = A. | coauthors = KP. Nair | titolo = Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. | rivista = Pract Neurol | volume = 12 | numero = 5 | pagine = 289-98 | mese = Oct | anno = 2012 | doi = 10.1136/practneurol-2011-000155 | id = PMID 22976059 }}</ref>
+[[File:LegExtensionMachineExercise.JPG|thumb|left|La terapia fisica supervisionata può essere utile per migliorare alcuni disturbi della malattia.]]
 Per quanto riguarda le persone con deficit neurologici, si ritine che un approccio multidisciplinare sia la chiave per migliorare la qualità della vita. Tuttavia, ci sono particolari difficoltà a specificare un "team centrale" poiché i pazienti affetti dalla condizione possono aver bisogno, ad un certo punto, di assistenza da parte di quasi tutte le [[professioni sanitarie]].<ref name="pmid18970977"/>