Eparina

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Eparina
Formula eparina.gif
Heparin-3D-vdW.png
Nome IUPAC
vedi Struttura dell'eparina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C12H19NO20S3
Massa molecolare (u) 12000-15000 g/mol
Numero CAS 9005-49-6
Codice ATC B01AB01
PubChem 772
DrugBank DB01109
Dati farmacocinetici
Metabolismo epatico
Emivita 1,5 ore
Indicazioni di sicurezza
Frasi H ---
Consigli P ---[1]
Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

L'eparina, dal greco ηπαρ (fegato) (fu inizialmente estratta dal fegato di cane), è un glicosaminoglicano altamente solfatato, è ampiamente utilizzato come farmaco iniettabile anticoagulante. Ha la più alta densità di carica negativa tra tutte le biomolecole conosciute.[2] Può inoltre essere impiegata come collirio oppure per formare superfici anticoagulanti in esperimenti di vario genere e cure mediche (emodialisi). L'eparina ad uso farmaceutico viene ricavata generalmente dalla mucosa di intestino suino o di polmone bovino. Da sottolineare che l'eparina viene prodotta dai mastociti ed inglobata in granuli a secrezione regolata insieme ad altri granuli così come l'istamina, venendo liberata in modo violento quando avvengono reazioni allergiche causate dal riconoscimento di antigeni dai recettori sui mastociti.

La sua azione viene efficacemente antagonizzata dal cloridrato e dal solfato di protamina.[3]

E' sull'elenco dei farmaci essenziali per l'Organizzazione Mondiale della Sanità, oltre ad essere tra i farmaci più efficaci e sicuri nel sistema sanitario.[4]

È nota anche come eparina non frazionata (UFH). È inoltre disponibile una versione frazionata di eparina, nota come eparina a basso peso molecolare.[5]

Storia[modifica | modifica wikitesto]

La scoperta dell'eparina è stata annunciata nel 1916 da Jay McLean e William Henry Howell,[6] anche se non entrò negli studi clinici fino al 1935. McLean era uno studente di medicina al secondo anno alla Johns Hopkins University e stava lavorando sotto la guida di Howell che indagava sui preparati pro-coagulanti, quando isolarono una molecola anticoagulante fosfatidica liposolubile all'interno del tessuto epatico canino.[7] Nel 1918, Howell coniò il termine 'eparina' per questo tipo di anticoagulante solubile nei grassi. Nei primi anni '20 Howell isolò un anticoagulante polisaccarido idrosolubile, che egli denominò nuovamente 'eparina', anche se era una molecola diversa dai preparati fosfatidici scoperti in precedenza.[8][9] Il lavoro di McLean come chirurgo probabilmente cambiò l'attenzione del gruppo di Howell per cercare anticoagulanti, che alla fine ha portato alla scoperta di alcuni polisaccaridi.

Negli anni '30 molti ricercatori focalizzarono i propri studi sull'eparina. Erik Jorpes del Karolinska Institutet scoprì la struttura dell'eparina nel 1935,[10] che ha permesso alla società svedese Vitrum AB di lanciare il primo prodotto a base di eparina per uso endovenoso nel 1936.

Tra il 1933 e il 1936, i Connaught Medical Research Laboratories perfezionarono una tecnica sicura e non tossica per la produzione di eparina che poteva essere somministrata ai pazienti, in soluzione salina. I primi trial umani dell'eparina iniziarono nel maggio del 1935 e, nel 1937. L'eparina del Connaught era facilmente disponibile ed efficace come anticoagulante del sangue. Prima del 1933, l'eparina era disponibile in piccole quantità, era estremamente costosa e tossica e, di conseguenza, di scarso valore medico.[11]

Struttura molecolare[modifica | modifica wikitesto]

L'eparina allo stato natio possiede un peso molecolare compreso tra i 3 e i 40 kDa anche se la media dei pesi molecolari della maggior parte delle eparine commerciali si aggira tra i 12 e i 15KDa. L'eparina è un carboidrato e appartiene alla famiglia dei glicosaminoglicani, che include un'altra molecola molto simile all'eparina, ovvero l'eparan solfato, costituito anch'esso da unità ripetitive di disaccaride. La più comune unità disaccaridica è composta da acido iduronico 2-solfato e 6-O-sulfato, glucosamina N-solfato (IdoA(2S)-GlcNS(6S) ). Per esempio nel polmone di bovino questa unità è presente per l'85% mentre nella mucosa intestinale di suino per il 75%. Meno comune è invece il disaccaride che contiene glucosamina 3-O-solfato (GlcNS(3S,6S) o glucosamina con un gruppo amminico libero (GlcNH). In condizioni fisiologiche i gruppi estere o ammide solfato vengono deprotonati e attraggono controioni carichi positivamente per formare sali dell'eparina ed è proprio in questa forma che le eparine vengono somministrate come anticoagulanti. 1 unità di eparina è la quantità necessaria per mantenere fluido 1 mL di sangue di gatto per 24 ore a 0 °C[senza fonte] e questa quantità equivale a circa 0.002 mg di eparina pura.

Abbreviazioni[modifica | modifica wikitesto]

  • GlcA = β-L-acido glucuronico
  • IdoA = α-L-acido iduronico
  • IdoA(2S) = 2-O-sulfo-α-L-iduronic acid
  • GlcNAc = 2-deoxy-2-acetamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl
  • GlcNS(6S) = 2-deoxy-2-sulfamido-α-D-glucopyranosyl-6-O-sulfate

Struttura tridimensionale[modifica | modifica wikitesto]

A = 1HPN (tutti residui IdoA(2S) nella conformazione 2S0)
B = modello di van der Waals di "A"
C = 1HPN (tutti residui IdoA(2S) nella conformazione 1C4)
D = modello di van der Waals di "C"

La struttura tridimensionale dell'eparina è molto complicata poiché l'acido iduronico potrebbe essere presente in almeno due conformazioni a bassa energia quanto questa unità è localizzata al centro dell'oligosaccaride. Lo stato di equilibrio è quindi mantenuto dalla quantità di gruppi solfato degli zuccheri adiacenti (glucosamine).[12] La struttura di una molecola di eparina costituita da un oligopolimero composto da 12 unità saccaridiche (6 x GlcNS(6S)-IdoA(2S) ) è stata determinata via NMR e tramite tecniche di 'molecular modelling'.[13]

In questo modello l'eparina assume una classica conformazione a elica, con un passo di 17 angstrom su entrambi i lati dell'asse dell'elica.

Meccanismo di azione[modifica | modifica wikitesto]

L'eparina è una molecola con attività anticoagulante naturale, prodotta nell'apparato di Golgi dei basofilociti e dei mastociti.[14] L'eparina si lega naturalmente a un fattore del sangue, l'antitrombina III, un enzima inibitore che a seguito del legame con l'eparina stessa cambia conformazione esponendo il suo sito attivo. L'AT-III attivata a sua volta inattiva la trombina (Fattore IIa), il Fattore X, e altre proteasi coinvolte nella coagulazione del sangue. AT-III si lega specificatamente a una sequenza pentasaccaridica solfata contenuta nella sequenza polimerica dell'eparina. GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

È proprio il cambiamento conformazionale di AT-III a seguito del legame con l'eparina che permette la disattivazione del fattore Xa da parte dell'antitrombina stessa. Tale disattivazione del fattore X attivo necessita inoltre di un legame tra il pentasaccaride dell'eparina e il fattore Xa stesso. Tali interazioni sono possibili grazie all'alta densità di carica elettronegativa dell'eparina e la formazione di un complesso ternario tra AT-III, trombina ed eparina risulta quindi nella disattivazione della trombina stessa. La formazione del complesso ternario dipende quindi dalla lunghezza del polimero eparina (almeno 18 unità disaccaridiche).[15] Al contrario invece l'inattivazione del fattore Xa richiede solo il pentasaccaride (vd. Fondaparinux)

L'eparina viene definita come antitrombina III-dipendente, difatti la naturale assenza o carenza nel sangue di antitrombina III impedisce all'eparina di poter agire, non essendovi il suo ligando naturale. Sotto stretto controllo medico e valutate le dovute interazioni, per permettere all'eparina di poter agire si potrà andare a somministrare l'antitrombina III derivata da plasma umano, ad esempio come polvere ricostituita in soluzione per infusione e somministrata per via endovenosa (in ambito ospedaliero).

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

  • Enoxaparina: evitare la somministrazione di eparina non frazionata nei pazienti in terapia con enoxaparina, eparina frazionata, perché si potrebbe avere un'eccessiva anticoagulazione, non rilevabile con la misurazione del tempo di coagulazione attivata.[16]
  • Drotrecogin alfa (attivato): la somministrazione di eparina a dosi profilattiche per la trombosi venosa profonda non deve essere sospesa nei pazienti nei quali si rende necessaria l'assunzione di Drotrecogin alfa (attivato), analogo ricombinante della proteina C attivata umana, utilizzato per il trattamento della sepsi severa. Uno studio[17] ha infatti dimostrato che l'interruzione della terapia eparinica a scopo profilattico in pazienti trattati con drotrecogin alfa ha aumentato il rischio di mortalità e di eventi avversi gravi.
  • Somministrazione parenterale: non iniettare l'eparina per via intramuscolare perché potrebbe provocare irritazione tissutale, emorragie locali, ematomi e/o avere un assorbimento non prevedibile. Non è raccomandata la somministrazione di eparina in bolo endovena. In caso di somministrazione sottocutanea, l'uso di aghi di piccolo calibro e del minor volume possibile riducono il rischio di ematoma locale. In uno studio prospettico, la somministrazione sottocutanea dell'eparina ha causato lo sviluppo di lesioni cutanee (placche localizzate al sito di iniezione, ma talvolta anche generalizzate sul corpo, dovute ad un meccanismo di ipersensibilità ritardata) in 24 su 320 dei pazienti trattati (7,5%), più frequentemente nelle donne, nei pazienti sovrappeso (BMI> 25 kg/m²) e in caso di durata della terapia > 9 giorni.[18]

Uso clinico[modifica | modifica wikitesto]

In dosi terapeutiche, agisce come anticoagulante, impedendo la formazione di coaguli e l'estensione dei coaguli esistenti all'interno del sangue. L'Eparina non rompe direttamente i trombi già formati (a differenza dell'Attivatore del Plasminogeno Tissutale), ma consente ai meccanismi di lisi del trombo di funzionare meglio per abbattere i trombi già formati. L'eparina è generalmente usata per l'anticoagulazione per le seguenti condizioni:

In particolare viene utilizzata per trattare e prevenire la trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboembolia arteriosa. Viene anche usato nel trattamento di attacchi cardiaci e angina instabile. Viene somministrato per iniezione in vena.[19]

L'eparina e i suoi derivati a basso peso molecolare (ad es., Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina) sono efficaci nel prevenire trombosi venose profonde e embolia polmonare in persone a rischio,[20][21] ma non c'è alcuna prova che indica la maggior efficacia dell'uno rispetto all'altro nel prevenire la mortalità.[22]

L'eparina sembra essere relativamente sicura per l'uso durante la gravidanza e l'allattamento.

Effetti Collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Effetti collaterali emorragici[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali comuni includono sanguinamento, dolore al sito di iniezione e piastrinopenia.

Un grave effetto collaterale dell'eparina è la trombocitopenia indotta da eparina (HIT), causata da una reazione immunologica che rende le piastrine un bersaglio della risposta immunologica, con conseguente degradazione delle piastrine. Questa condizione viene normalmente invertita alla sospensione e in generale può essere evitata con l'uso di eparine sintetiche. Inoltre, una forma benigna di trombocitopenia è associata all'uso precoce dell'eparina, che si risolve senza interrompere l'eparina.

Maggiore attenzione è necessaria nei pazienti con insufficienza renale .[23]

Effetti collaterali non emorragici[modifica | modifica wikitesto]

Sono noti vari effetti collaterali non emorragici del trattamento con eparina:

  • aumento dei livelli di aminotransferasi sierica che è stato riportato nel 80% dei pazienti che hanno ricevuto eparina. Questa anomalia non è associata alla disfunzione epatica e scompare dopo la sospensione del farmaco.[24]
  • una seconda complicazione è l'iperkalemia, che è il risultato della soppressione dell'aldosterone indotta da eparina. L 'iperkalemia può apparire entro pochi giorni dall'inizio della terapia con eparina.[25]
  • Più raramente, gli effetti collaterali alopecia e osteoporosi possono verificarsi con l'uso cronico di eparina.

Complicanze[modifica | modifica wikitesto]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 01.02.2011, riferita al sale sodico [9041-08-1]
  2. ^ M. Cox, Nelson D., Lehninger, Principles of Biochemistry, nº 4, Freeman, 2004, p. 1100, ISBN 0-7167-4339-6.
  3. ^ Linhardt RJ, Gunay NS., Production and Chemical Processing of Low Molecular Weight Heparins, in Sem. Thromb. Hem., vol. 3, 1999, pp. 5-16, PMID 10549711.
  4. ^ WHO Model List of Essential Medicines, who.int.
  5. ^ Rietschel, Robert L.; Fowler, Joseph F.; Fisher, Alexander A., Fisher's Contact Dermatitis, books.google.ca.
  6. ^ Li, Jie Jack; Corey, E. J., Drug Discovery: Practices, Processes, and Perspectives, books.google.ca, 2013.
  7. ^ The Discovery of Heparin, circ.ahajournals.org.
  8. ^ Howell, W H., "Heparin, an anticoagulant ", in Am J Physiol., vol. 63, 1922, pp. 434–435.
  9. ^ History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future., circ.ahajournals.org.
  10. ^ Erik Jorpes, The chemistry of heparin.
  11. ^ Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928-1937, web.archive.org.
  12. ^ Ferro D, Provasoli A, et al, Conformer populations of L-iduronic acid residues in glycosaminoglycan sequences, in Carbohydr. Res., vol. 195, 1990, pp. 157-167, PMID 2331699.
  13. ^ Mulloy B, Forster MJ, Jones C, Davies DB., NMR and molecular-modelling studies of the solution conformation of heparin, in Biochem. J., vol. 293, 1993, pp. 849-858, PMID 8352752.
  14. ^ Guyton, A. C., Textbook of Medical Physiology. Elsevier Saunders. p. 464., Elsevier Saunders, 2006, p. p. 464., ISBN 0-7216-0240-1.
  15. ^ Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, et al., Synthesis of Thrombin inhibiting Heparin mimetics without side effects, in Nature, vol. 398, 1999, pp. 417-422, PMID 10201371.
  16. ^ Drouet L. et al., Am. Heart J., 2009, 158 (2), 177
  17. ^ Levi M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007, 176 (5), 483
  18. ^ Schindewolf M. et al., C.M.A.J., 2009, 181, 477
  19. ^ Heparin Sodium, drugs.com.
  20. ^ Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, et a 80–5., Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery, in N Engl J Med, 1998, p. 339.
  21. ^ Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. (2002)., Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer", in N Engl J Med, vol. 346, nº 13, pp. 975–980.
  22. ^ Handoll HHG, Farrar MJ, McBirnie J, Tytherleigh-Strong G, Milne AA, Gillespie WJ; Farrar; McBirnie; Tytherleigh-Strong; Milne; Gillespie . Handoll, Helen HG, ed. ", Heparin, low molecular weight heparin and physical methods for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery for hip fractures"., onlinelibrary.wiley.com, (2002).
  23. ^ Heparin Sodium, drugs.com.
  24. ^ Heparin Side Effects, drugs.com.
  25. ^ Mitchell S, Bayliff CD, McCormack DG., Heparin induced hyperkalemia, in . Can J Hosp Pharm., vol. 46, nº 3, 1993, pp. 125- 127.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]