Apixaban
| Apixaban | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 1-(4-metossifenil)-7-osso-6-[4-(2-ossopiperidin-1-il)fenil]-4,5-diidropirazolo[5,4-c]piridina-3-carbossammide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C25H25N5O4 |
| Massa molecolare (u) | 353,326 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 639-684-6 |
| Codice ATC | B01 |
| PubChem | 10182969 |
| DrugBank | DB06605 |
| SMILES | COC1=CC=C(C=C1)N2C3=C(CCN(C3=O)C4=CC=C(C=C4)N5CCCCC5=O)C(=N2)C(=O)N |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | ≈50% |
| Emivita | 9-14 ore |
| Escrezione | 75% biliare; 25% renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
L'Apixaban (anche noto con la sigla BMS-562247-01) è un composto anticoagulante, un inibitore diretto del fattore Xa utilizzato anche nella prevenzione della tromboembolia venosa.[1]. Il farmaco è frutto di un joint venture tra Bristol-Myers Squibb e Pfizer. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Bristol-Myers Squibb con il nome commerciale Eliquis nella forma farmacologica di compresse rivestite con film da 2,5 mg e da 5 mg. Appartiene alla famiglia dei farmaci detti: Nuovi anticoagulanti orali (NAO).
Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]
Apixaban è un inibitore potente, reversibile, diretto ed estremamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. La molecola non necessita dell'antitrombina III per svolgere l'attività antitrombotica.
Apixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al coagulo. È inoltre un inibitore dell'attività della protrombinasi.
L'inibizione del fattore Xa da parte della molecola previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo.
Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione delle piastrine, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica che viene indotta dalla trombina.
In conseguenza dell'inibizione del FXa la molecola determina un prolungamento di diversi test di coagulazione, ed in particolare del tempo di protrombina (PT), l'International Normalized Ratio (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).
Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]
Dopo somministrazione per via orale apixaban è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta dopo circa 3-4 ore dall'assunzione della compressa. La contemporanea somministrazione di cibo non sembra influire sulla AUC (area sotto la curva) o la Cmax. La biodisponibilità della molecola si aggira intorno al 50% per dosi fino a 10 mg.
Nell'uomo il legame con le proteine plasmatiche è di circa l'87%. Il volume di distribuzione è pari a 21 litri.
Apixaban viene eliminato dall'organismo in prevalenza per via fecale. L'escrezione renale rappresenta circa il 27% della clearance totale.
L'emivita della molecola è di circa 12 ore.
Apixaban viene metabolizzato in particolare da CYP3A4 e CYP3A5 con contributi minori da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e CYP2J2.
Le principali reazioni di biotrasformazione sono l'idrossilazione al 3–ossopiperidinil e la O–demetilazione.
La molecola è un substrato della proteina di trasporto P-glicoproteina (P–gp).
Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]
Il farmaco è stato autorizzato nei soggetti adulti nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi a seguito di un intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.
Può inoltre essere utilizzato per ridurre il rischio di stroke e di embolia sistemica in soggetti con fibrillazione atriale.
Nei pazienti affetti da fibrillazione atriale, e in caso di controindicazioni all'utilizzo di anticoagulanti antagonisti della vitamina K nella prevenzione di complicanze emboliche, si è rivelato superiore all'aspirina con un rischio emorragico sostanzialmente identico.[2]
Studi clinici[modifica | modifica wikitesto]
Uno studio pubblicato nel 2007 ha dimostrato che apixaban era equivalente a enoxaparina/eparina in open-label (in aperto) nella prevenzione della trombosi in pazienti che avevano subito una sostituzione di ginocchio con una protesi.[3] In uno studio del 2010 l'apixaban ha dimostrato la sua superiorità clinica rispetto l'enoxaparina nella prevenzione della trombosi in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca, con tassi di sanguinamento simili.[4] [5]
In uno studio del 2011 condotto su pazienti con fibrillazione atriale che hanno fallito la terapia, o non sono indicati, nella terapia con antagonisti della vitamina K, l'apixaban, in confronto con l'aspirina, ha mostrato di ridurre significativamente più del 50%, il rischio di ictus o embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, diminuendo il rischio dal 3,7% anno con l'uso dell'aspirina all'1,6% anno con l'uso dell'Apixaban, pur non avendo raggiunto la soglia della significatività statistica sulla differenza tra i tassi di mortalità globali.[4]
Un trial condotto del 2011 l'apixaban in soggetti che avevano avuto una sindrome coronarica acuta non ha mostrato vantaggi rispetto alle terapie di confronto.[6]
In uno studio di confronto tra apixaban rispetto e warfarin,[7][8] l'apixaban ha soddisfatto sia l'endpoint primario (che era la "non inferiorità" rispetto al warfarin nella prevenzione dell'ictus) sia l'endpoint secondario (che consisteva nella minor induzione di sanguinamento rispetto al warfarin).[9]
In uno studio di farmacoeconomia pubblicato nel 2012 viene documentato come l'apixaban è associato ad una riduzione dei costi di gestione clinica complessivi dei pazienti rispetto al warfarin, inoltre, l'apixaban mostra di avere la riduzione più consistente dei costi di gestione medica dei pazienti rispetto ai farmaci di confronto studiati.[10]
Al gennaio 2013 il farmaco risulta approvato da FDA ed EMA, mentre è in corso di approvazione da parte del NICE, per l'indicazione prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.[11]
Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]
| Tipi di reazioni | Comuni (>1/100, <1/10) | Non comuni (>1/1.000, <1/100) |
Rare (>1/10.000, <1/1.000) |
Molto rare (<1/10.000) | Frequenza non nota | |
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| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
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| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | ||||||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||||
| Disturbi gastrointestinali |
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| Disturbi del sistema nervoso |
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| Disturbi cardiaci e vascolari |
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| Disturbi epato-biliari |
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| Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo |
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A settembre 2013 AIFA ha emesso una nota informativa concordata con l'European Medicines Agency (EMA) in cui si sottolinea che apixaban non necessita di monitoraggio di routine dell'attività anticoagulante, ma che, tuttavia, gli studi clinici e l'esperienza post-marketing hanno dimostrato che gli eventi di sanguinamento maggiore, e fra questi gli stessi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della vitamina K od eparine a basso peso molecolare (EBPM) ma risultano essere significativamente elevati anche per apixaban ed i nuovi anticoagulanti orali.[12]
Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]
Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato nei pazienti che presentano un sanguinamento in atto clinicamente significativo, ed in coloro che sono affetti da una malattia epatica correlata ad alterazione del meccanismo di coagulazione del sangue ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.
Interazioni[modifica | modifica wikitesto]
- Inibitori del CYP3A4 e della P–gp (ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ritonavir): la contemporanea somministrazione dell'anticoagulante e questi inibitori sia del CYP3A4 sia della P–gp induce un aumento dell'AUC media e della Cmax media di apixaban, pertanto non è raccomandata.
- Induttori del CYP3A4 e della P–gp (rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni): la contemporanea somministrazione dell'anticoagulante e questi induttori sia del CYP3A4 sia della P–gp può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban, che tuttavia in genere non richiedono un aggiustamento del dosaggio ma semplicemente cautela ed osservazione.
- Anticoagulanti: l'associazione di enoxaparina ed apixaban comporta un effetto additivo sull'attività anti–fattore Xa. Pertanto in caso di trattamenti concomitanti con altri anticoagulanti è necessario usare cautela a causa dell'incremento del rischio di sanguinamento.
- Inibitori dell'aggregazione piastrinica e FANS: la somministrazione in concomitanza con acido acetilsalicilico o con clopidogrel non sembra determinare un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, dell'aggregazione piastrinica o dei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT). Tuttavia quando si effettua una terapia di associazione con queste molecole è necessario usare estrema cautela perché è noto che questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento ed inoltre vi possono essere individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata rispetto all'azione di queste sostanze.
- Atenololo: la contemporanea somministrazione dell'anticoagulante e atenololo non comporta interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative, pur in presenza di modeste riduzioni dell'AUC e della Cmax.
- Famotidina: la contemporanea somministrazione dell'anticoagulante e famotidina non determina interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative da un punto di vista clinico, e non sembra avere effetto sull'AUC o la Cmax di apixaban.
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ AG. Turpie, Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases., in Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 27, n. 6, giugno 2007, pp. 1238-47, DOI:10.1161/ATVBAHA.107.139402, PMID 17379841.
- ^ SJ. Connolly, J. Eikelboom; C. Joyner; HC. Diener; R. Hart; S. Golitsyn; G. Flaker; A. Avezum; SH. Hohnloser; R. Diaz; M. Talajic, Apixaban in patients with atrial fibrillation., in N Engl J Med, vol. 364, n. 9, marzo 2011, pp. 806-17, DOI:10.1056/NEJMoa1007432, PMID 21309657.
- ^ MR. Lassen, BL. Davidson; A. Gallus; G. Pineo; J. Ansell; D. Deitchman, The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement., in J Thromb Haemost, vol. 5, n. 12, dicembre 2007, pp. 2368-75, DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02764.x, PMID 17868430.
- ^ a b MR. Lassen, A. Gallus; GE. Raskob; G. Pineo; D. Chen; LM. Ramirez; MR. Lassen; A. Gallus; G. Pineo; G. Raskob; J. Ansell, Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement., in N Engl J Med, vol. 363, n. 26, dicembre 2010, pp. 2487-98, DOI:10.1056/NEJMoa1006885, PMID 21175312.
- ^ Nainggolan L, Apixaban better than European enoxaparin regimen for preventing VTE, su theheart.org, theheart.org by WebMD. URL consultato il 1º aprile 2011.
- ^ JH. Alexander, RD. Lopes; S. James; R. Kilaru; Y. He; P. Mohan; DL. Bhatt; S. Goodman; FW. Verheugt; M. Flather; K. Huber, Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome., in N Engl J Med, vol. 365, n. 8, agosto 2011, pp. 699-708, DOI:10.1056/NEJMoa1105819, PMID 21780946.
- ^ Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (ARISTOTLE), su NCT00412984, ClinicalTrials.gov. URL consultato il 23 giugno 2011.
- ^ Christopher B. Granger, John H. Alexander, John J.V. McMurray, Renato D. Lopes, Elaine M. Hylek, Michael Hanna, Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, in New England Journal of Medicine, vol. 365, n. 11, 2011, pp. 981–992, DOI:10.1056/NEJMoa1107039. URL consultato il 27 gennaio 2013.
- ^ Husten L, ELIQUIS® (apixaban) Meets Primary and Key Secondary Endpoints in Phase 3 ARISTOTLE Study, su CardioBrief, WordPress.com, 22 giugno 2011. URL consultato il 23 giugno 2011.
- ^ S. Deitelzweig, A. Amin; Y. Jing; D. Makenbaeva; D. Wiederkehr; J. Lin; J. Graham, Medical Cost Reductions Associated with the Usage of Novel Oral Anticoagulants vs. Warfarin Among Atrial Fibrillation Patients, Based on the RE-LY, ROCKET-AF and ARISTOTLE Trials., in J Med Econ, marzo 2012, DOI:10.3111/13696998.2012.680555, PMID 22449118.
- ^ PHARMASTAR :: Nice, ok ad apixaban nella fibrillazione atriale non valvolare, su pharmastar.it. URL consultato il 27 gennaio 2013.
- ^ AIFA, Comunicazione relativa ai nuovi anticoagulanti orali Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto® Importante informativa sui fattori di rischio di sanguinamento – (PDF), su agenziafarmaco.gov.it, Agenzia Italiana del farmaco, 11 settembre 2013. URL consultato il 30 settembre 2013.
Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]
Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Apixaban
Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]
- Bristol-Myers Squibb Italia, su bms.it (archiviato dall'url originale il 15 settembre 2011).
- Bristol-Myers Squibb, su bms.com (archiviato dall'url originale il 28 gennaio 2013).
- bmsa.com.au (PDF).
- Bristol-Myers Squibb, su bms.com (archiviato dall'url originale il 28 gennaio 2013).
