Warfarin
| Warfarin | |
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| Nome IUPAC | |
| (RS)-4-idrossi-3-(3-ossi-1-fenilbutil)cromo-4-one | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C19H16O4 |
| Massa molecolare (u) | 308,32794 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 201-377-6 |
| Codice ATC | B01 |
| PubChem | 6691 |
| DrugBank | DB00682 |
| SMILES | CC(=O)CC(C1=CC=CC=C1)C2=C(C3=CC=CC=C3OC2=O)O |
| Proprietà termochimiche | |
| Categoria farmacoterapeutica | Anticoagulante - Antagonista della vitamina K |
| Teratogenicità | controindicato per le donne in gravidanza [1] |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 100% |
| Legame proteico | 99,5% |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 40 ore |
| Escrezione | Renale 92% |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| pericolo | |
| Frasi H | 360d - 372 - 412 |
| Consigli P | 201 - 273 - 308+313 [2] |
Il warfarin (o warfarina), come a volte si trova nella lingua italiana) è un farmaco anticoagulante cumarinico. In molti paesi il warfarin sodico è conosciuto con il nome commerciale di Coumadin. Esso viene utilizzato nelle terapie mediche e, ad alte dosi, trova anche applicazione come topicida.
È comunemente usato per trattare coaguli di sangue come la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare e per prevenire l'ictus nelle persone che hanno fibrillazione atriale, malattie cardiache valvolari o nei soggetti che hanno sostituito la valvola con una valvola meccanica.[3] Viene generalmente assunto per via orale, ma può anche essere usato mediante iniezione venosa. [3]
Indice
Scoperta[modifica | modifica wikitesto]
La scoperta di questo farmaco è un caso di serendipità: il warfarin (il cui nome deriva dall'acronimo della Wisconsin Alumni Research Foundation), infatti, venne scoperto casualmente come prodotto della fermentazione di una specie di trifoglio; questo trifoglio si trovava nel foraggio somministrato al bestiame durante l'inverno del 1933 che, a causa della sua particolare rigidità, rendeva pressoché impossibile trovare foraggio fresco per gli allevamenti. Il trifoglio, fermentando, produce dicumarolo, che a causa del suo effetto anticoagulante causò una consistente morìa di capi negli allevamenti del Wisconsin. Venne anche scoperto che una sostanza, denominata vitamina K (da Koagulation), era utilizzabile come antidoto per annullare l'effetto fluidificante del sangue. Tuttavia il timore che il warfarin potesse essere eccessivamente tossico per l'uomo portò, inizialmente, ad utilizzarlo solo come topicida. Tuttavia, durante la guerra, un marinaio tentò di suicidarsi ingerendo una cospicua quantità di topicida: un po' di vitamina K fu sufficiente ad evitarne la morte, sicché i medici cominciarono ad ipotizzarne un uso terapeutico. La comunità medica rimase tuttavia scettica fino a quando il presidente Eisenhower, colpito da trombosi, richiese di essere curato con il farmaco antitrombotico più potente in quel momento: il warfarin, appunto, che (per un colpo di fortuna, viste le scarse conoscenze sulla posologia di questa molecola) riuscì nell'intento di guarire il Presidente — successivamente eletto per un secondo mandato — guadagnandosi così la notorietà.
Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]
Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]
Il meccanismo d'azione del warfarin è dovuto alla sua capacità di antagonizzare le funzioni della vitamina K.
Il warfarin inibisce la sintesi della vitamina K dipendente di forme biologicamente attive dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X dipendenti da calcio, nonché i fattori di regolazione proteica C, proteina S e proteina Z.[4][5]
Vari fattori della coagulazione (la protrombina ed i fattori VII, IX e X) per poter divenire attivi devono subire delle modificazioni post-traduzionali che consistono nella carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico, al fine di generare l'acido γ-carbossiglutammico. La vitamina K , durante la reazione di carbossilazione , fissa e poi cede la molecola di CO2, viene trasformata in vitamina K epossido che viene poi riconvertita dall'enzima vitamina K epossido reduttasi nella forma precedente . Questo enzima è il bersaglio dell'azione del warfarin, il quale ne determina l'inibizione.
Affinché compaiano gli effetti anticoagulanti del farmaco, è necessario che il pool della vitamina K venga in buona parte trasformato in epossido. Solo allora, infatti, i fattori della coagulazione prodotti non verranno resi attivi e non saranno in grado di esplicare la propria azione. Inoltre alcuni fattori della coagulazione hanno un'emivita di alcuni giorni: si dovrà attendere che vengano naturalmente consumati o degradati per raggiungere un'azione farmacologica completa. È per tali ragioni che gli effetti del farmaco iniziano a comparire dopo 8-12 ore dall'assunzione e raggiungono il massimo effetto dopo 48-72 ore.
Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]
Il warfarin viene assunto per bocca e viene assorbito in maniera completa e rapida. Tale processo viene rallentato dalla contemporanea assunzione di cibo ma non ne viene sostanzialmente compromesso. Una volta in circolo, il farmaco si lega all'albumina per il 97%. Il warfarin è in grado di oltrepassare la placenta.
Il warfarin si presenta come due enantiomeri (S ed R), di cui il primo presenta un'attività anticoagulante maggiore del secondo. I due enantiomeri vengono metabolizzati da due diversi citocromi: il CYP2C9 si occupa del S-warfarin, il CYP3A4 si occupa di quello R. Tali isoenzimi determinano la produzione di metaboliti inattivi che vengono coniugati con acido glucuronico a livello epatico ed eliminati nelle feci e nelle urine.
Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]
In un adulto sano, il quantitativo iniziale di warfarin da somministrare si aggira sui 10 mg/die per 2 giorni. In caso di aumento del tempo di protrombina, di scompenso cardiaco, di alterazioni delle transaminasi, sottoposto a nutrizione parenterale o di peso inferiore al normale, la dose di induzione dovrebbe essere inferiore ai 10 mg/die. La successiva dose di mantenimento viene scelta in base all'INR (International Normalized Ratio) della persona e si aggira sui 3–9 mg/die.
Il warfarin viene utilizzato nei seguenti stati patologici:
- profilassi della formazione di emboli in corso di fibrillazione atriale o nella cardiopatia reumatica;
- profilassi della formazione di emboli dopo impianti di protesi valvolari cardiache meccaniche;
- trattamento e profilassi della trombosi venosa e dell'embolia polmonare;
- attacchi ischemici transitori.
In corso di trattamento con il warfarin è essenziale controllare periodicamente l'INR, per poter eventualmente modificare il dosaggio somministrato e mantenere i valori di INR nel range terapeutico. La British Society for Haematology consiglia dei valori ottimali di INR da raggiungere nelle diverse situazioni:
- per la profilassi della trombosi venosa l'INR dovrebbe essere di 2-2,5;
- per il trattamento della trombosi venosa, dell'embolia polmonare, della fibrillazione atriale, in caso di cardioversione, malattia reumatica, infarto miocardico l'INR dovrebbe essere di 2,5;
- per la profilassi di trombosi venose o embolie polmonari ricorrenti ed in caso di presenza di valvole cardiache meccaniche l'INR dovrebbe essere di 3,5.
Effetti avversi[modifica | modifica wikitesto]
Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di emorragie, dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere vitamina K per bocca. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, sangue o plasma congelato.
Il warfarin può risultare teratogeno per cui è sconsigliabile l'uso in gravidanza, specie nel primo trimestre: la sindrome fetale da warfarin (dismorfismo da warfarin, o embriopatia da warfarin) è una malattia causata proprio dalla somministrazione di warfarin durante la gravidanza. A ciò si aggiunga il fatto che, oltrepassando la barriera placentare, il farmaco può determinare la comparsa di emorragie placentari o fetali soprattutto durante il parto o nelle ultime settimane di gestazione. Ciò può creare grossi problemi decisionali in donne gravide che abbisognano di una terapia anticoagulante.
Interazioni[modifica | modifica wikitesto]
Farmaci che hanno un'affinità più elevata del warfarin con l'albumina (come i sulfamidici) possono spiazzarlo e far aumentare la sua attività. Altre sostanze, invece, possono stimolare o inibire il metabolismo del farmaco, aumentandone o diminuendone l'azione.
Poiché il warfarin è un antagonista competitivo della vitamina K, presente principalmente in frutta e verdura e nel fegato, si sconsiglia l'assunzione di alimenti e integratori contenenti vitamina K per evitare una diminuzione dell'azione anticoagulante.
La necrosi cutanea indotta da Warfarin è una condizione in cui si verifica la necrosi cutanea della cute e del tessuto sottocutaneo a causa della carenza di proteina C acquisita dopo il trattamento con anticoagulanti anti-vitamina K come il Warfarin. [6]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento"
- ^ Sigma Aldrich; rev. del 06.11.2012
- ^ a b Warfarin, drugs.com.
- ^ Ansell J, Hirsh, "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists:, in American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition), 2008.
- ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial", in Intern. Med., (August 2002).
- ^ Warfarin-Induced Skin Necrosis, ncbi.nlm.nih.gov.
Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]
- B.G. Katzung, Farmacologia Generale e Clinica, Quarta edizione italiana; Piccin, Padova
- Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, Farmacologia. Seconda edizione italiana, Zanichelli Editore, Bologna
Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]
Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]
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Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]
- Interazioni con il warfarin, farmacovigilanza.org.
- Interazioni con il warfarin, farmacovigilanza.org.
- Interazioni tra warfarin ed alimenti od erbe medicinali, farmacovigilanza.org.
- Anticoagulanti orali, guidausofarmaci.it.
