Warfarin

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Warfarin
(RS)-Warfarin Structural Formula V1.svg
Warfarin-from-xtal-3D-balls.png
Nome IUPAC
(RS)-4-idrossi-3-(3-ossi-1-fenilbutil)cromo-4-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H16O4
Massa molecolare (u)308,32794
Numero CAS81-81-2
Numero EINECS201-377-6
Codice ATCB01AA03
PubChem6691
DrugBankDB00682
SMILES
CC(=O)CC(C1=CC=CC=C1)C2=C(C3=CC=CC=C3OC2=O)O
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaAnticoagulante - Antagonista della vitamina K
Teratogenicitàcontroindicato per le donne in gravidanza [1]
Modalità di
somministrazione
orale o endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
Legame proteico99,5%
MetabolismoEpatico
Emivita40 ore
EscrezioneRenale 92%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H360d - 372 - 412
Consigli P201 - 273 - 308+313 [2]

Il warfarin (o warfarina, come a volte si trova nella lingua italiana) è un farmaco anticoagulante cumarinico. In molti paesi il warfarin sodico è conosciuto con il nome commerciale di Coumadin. Esso viene utilizzato nelle terapie mediche e, ad alte dosi, trova anche applicazione come topicida.

È comunemente usato per trattare coaguli di sangue come la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare e per prevenire l'ictus nelle persone che hanno fibrillazione atriale, malattie cardiache valvolari o nei soggetti che hanno sostituito la valvola con una valvola meccanica.[3] Viene generalmente assunto per via orale, ma può anche essere usato mediante iniezione venosa. [3]

Scoperta[modifica | modifica wikitesto]

La scoperta di questo farmaco è un caso di serendipità: il warfarin (il cui nome deriva dall'acronimo della Wisconsin Alumni Research Foundation), infatti, venne scoperto casualmente come prodotto della fermentazione di una specie di trifoglio; questo trifoglio si trovava nel foraggio somministrato al bestiame durante l'inverno del 1933 che, a causa della sua particolare rigidità, rendeva pressoché impossibile trovare foraggio fresco per gli allevamenti. Il trifoglio, fermentando, produce dicumarolo, che a causa del suo effetto anticoagulante causò una consistente morìa di capi negli allevamenti del Wisconsin. Venne anche scoperto che una sostanza, denominata vitamina K (da Koagulation), era utilizzabile come antidoto per annullare l'effetto fluidificante del sangue. Tuttavia il timore che il warfarin potesse essere eccessivamente tossico per l'uomo portò, inizialmente, a utilizzarlo solo come topicida. Tuttavia, durante la guerra, un marinaio tentò di suicidarsi ingerendo una cospicua quantità di topicida: un po' di vitamina K fu sufficiente a evitarne la morte, sicché i medici cominciarono a ipotizzarne un uso terapeutico. La comunità medica rimase tuttavia scettica fino a quando il presidente Eisenhower, colpito da trombosi, richiese di essere curato con il farmaco antitrombotico più potente in quel momento: il warfarin, appunto, che (per un colpo di fortuna, viste le scarse conoscenze sulla posologia di questa molecola) riuscì nell'intento di guarire il Presidente — successivamente eletto per un secondo mandato — guadagnandosi così la notorietà.

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Il meccanismo d'azione del warfarin è dovuto alla sua capacità di antagonizzare le funzioni della vitamina K.

Il warfarin inibisce la sintesi della vitamina K dipendente di forme biologicamente attive dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X dipendenti da calcio, nonché i fattori di regolazione proteica C, proteina S e proteina Z.[4][5]

Vari fattori della coagulazione (la protrombina e i fattori VII, IX e X) per poter divenire attivi devono subire delle modificazioni post-traduzionali che consistono nella carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico, al fine di generare l'acido γ-carbossiglutammico. La vitamina K, durante la reazione di carbossilazione, fissa e poi cede la molecola di CO2, viene trasformata in vitamina K epossido che viene poi riconvertita dall'enzima vitamina K epossido reduttasi nella forma precedente. Questo enzima è il bersaglio dell'azione del warfarin, il quale ne determina l'inibizione.

Affinché compaiano gli effetti anticoagulanti del farmaco, è necessario che il pool della vitamina K venga in buona parte trasformato in epossido. Solo allora, infatti, i fattori della coagulazione prodotti non verranno resi attivi e non saranno in grado di esplicare la propria azione. Inoltre alcuni fattori della coagulazione hanno un'emivita di alcuni giorni: si dovrà attendere che vengano naturalmente consumati o degradati per raggiungere un'azione farmacologica completa. È per tali ragioni che gli effetti del farmaco incominciano a comparire dopo 8-12 ore dall'assunzione e raggiungono il massimo effetto dopo 48-72 ore.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Il warfarin viene assunto per bocca e viene assorbito in maniera completa e rapida. Tale processo viene rallentato dalla contemporanea assunzione di cibo ma non ne viene sostanzialmente compromesso. Una volta in circolo, il farmaco si lega all'albumina per il 97%. Il warfarin è in grado di oltrepassare la placenta.

Il warfarin si presenta come due enantiomeri (S e R), di cui il primo presenta un'attività anticoagulante maggiore del secondo. I due enantiomeri vengono metabolizzati da due diversi citocromi: il CYP2C9 si occupa del S-warfarin, il CYP3A4 si occupa di quello R. Tali isoenzimi determinano la produzione di metaboliti inattivi che vengono coniugati con acido glucuronico a livello epatico ed eliminati nelle feci e nelle urine.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

In un adulto sano, il quantitativo iniziale di warfarin da somministrare si aggira sui 10 mg/die per 2 giorni. In caso di aumento del tempo di protrombina, di scompenso cardiaco, di alterazioni delle transaminasi, sottoposto a nutrizione parenterale o di peso inferiore al normale, la dose di induzione dovrebbe essere inferiore ai 10 mg/die. La successiva dose di mantenimento viene scelta in base all'INR (International Normalized Ratio) della persona e si aggira sui 3–9 mg/die.

Il warfarin viene utilizzato nei seguenti stati patologici:

In corso di trattamento con il warfarin è essenziale controllare periodicamente l'INR, per poter eventualmente modificare il dosaggio somministrato e mantenere i valori di INR nel range terapeutico. La British Society for Haematology consiglia dei valori ottimali di INR da raggiungere nelle diverse situazioni:

  • per la profilassi della trombosi venosa l'INR dovrebbe essere di 2-2,5;
  • per il trattamento della trombosi venosa, dell'embolia polmonare, della fibrillazione atriale, in caso di cardioversione, malattia reumatica, infarto miocardico l'INR dovrebbe essere di 2,5;
  • per la profilassi di trombosi venose o embolie polmonari ricorrenti e in caso di presenza di valvole cardiache meccaniche l'INR dovrebbe essere di 3,5.


Effetti avversi[modifica | modifica wikitesto]

Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di emorragie, dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere vitamina K per os. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, sangue o plasma congelato.

Il warfarin può risultare teratogeno per cui è sconsigliabile l'uso in gravidanza, specie nel primo trimestre: la sindrome fetale da warfarin (dismorfismo da warfarin, o embriopatia da warfarin) è una malattia causata proprio dalla somministrazione di warfarin durante la gravidanza. A ciò si aggiunga il fatto che, oltrepassando la barriera placentare, il farmaco può determinare la comparsa di emorragie placentari o fetali soprattutto durante il parto o nelle ultime settimane di gestazione. Ciò può creare grossi problemi decisionali in donne gravide che abbisognano di una terapia anticoagulante.

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Farmaci che hanno un'affinità più elevata del warfarin con l'albumina (come i sulfamidici) possono spiazzarlo e far aumentare la sua attività. Altre sostanze, invece, possono stimolare o inibire il metabolismo del farmaco, aumentandone o diminuendone l'azione.

Poiché il warfarin è un antagonista competitivo della vitamina K, presente principalmente in frutta e verdura e nel fegato, si sconsiglia l'assunzione di alimenti e integratori contenenti vitamina K per evitare una diminuzione dell'azione anticoagulante.

La necrosi cutanea indotta da Warfarin è una condizione in cui si verifica la necrosi cutanea della cute e del tessuto sottocutaneo a causa della carenza di proteina C acquisita dopo il trattamento con anticoagulanti anti-vitamina K come il Warfarin. [6]

Stereochimica[modifica | modifica wikitesto]

Warfarin contiene uno stereocentro e consiste di due enantiomeri. Questo è un racemo, cioè una miscela 1:1 delle forme (R) e (S):[7]

Enantiomero di warfarin
(R)-Warfarin Structural Formula V1.svg
CAS-Nummer: 5543-58-8
(S)-Warfarin Structural Formula V1.svg
CAS-Nummer: 5543-57-7

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento"
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 06.11.2012
  3. ^ a b Warfarin, su drugs.com.
  4. ^ Ansell J, Hirsh, "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists:, in American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition), 2008.
  5. ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial", in Intern. Med., (August 2002).
  6. ^ Warfarin-Induced Skin Necrosis, su ncbi.nlm.nih.gov.
  7. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • B.G. Katzung, Farmacologia Generale e Clinica, Quarta edizione italiana; Piccin, Padova
  • Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, Farmacologia. Seconda edizione italiana, Zanichelli Editore, Bologna

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]