Penicillina

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Formula chimica della penicillina
Modello tridimensionale della molecola (benzilpenicillina)

Le penicilline sono antibiotici beta-lattamici isolati da prodotti del metabolismo di alcune specie di Penicillium, in particolare Penicillium notatum oggi noto come Penicillium chrysogenum.

Le penicilline sono attive contro la maggior parte dei batteri gram positivi come gli stafilococchi e gli streptococchi, contro le spirochete (Treponema pallidum e Leptospira), contro gonococchi e meningococchi. Nonostante le penicilline siano antibiotici battericidi, a causa dell'intenso uso che se ne è fatto e alla produzione di particolari enzimi (penicillinasi o β-lattamasi) da parte dei batteri, spesso si incorre in fenomeni di resistenza batterica. Le penicilline naturali sono inattive nei confronti del batterio della tubercolosi e dei batteri Gram negativi. Le penicilline semi-sintetiche, prodotte da colture biologiche di Penicillium, hanno in comune un sistema beta-lattamico-diazolico e hanno un ampio spettro di azione, anche contro alcuni batteri gram negativi.

Le penicilline sono disponibili sotto diverse preparazioni farmaceutiche: preparazioni somministrabili per via orale (sotto forma di capsule, compresse, sciroppi, polvere solubile, gocce), per via parenterale (sospensioni sterili liofilizzate in flaconi da ricostituire e somministrare poi per via sottocutanea, intramuscolare, endovenosa) ma anche supposte e ovuli, ecc., preparazioni somministrabili per via topica, come creme, pomate, unguenti, colliri, pomate oftalmiche.

Alexander Fleming, nel 1928, era rimasto assente dal suo laboratorio per una breve vacanza e stava lavorando su alcuni ceppi di batteri, coltivati in una capsula di coltura. Al ritorno dalla vacanza, Fleming notò che in una capsula c'era un alone chiaro inusuale: in quella zona i batteri non erano cresciuti. Al centro dell'area più chiara, c'era una muffa che aveva contaminato le colture. Fleming pensò che la muffa fosse la causa della morte dei batteri. Le prime sperimentazioni della penicillina sull'uomo non ebbero grandi risultati; bisognava renderla più efficace. Con lo scoppio della seconda guerra mondiale cresceva infatti la richiesta di un antibiotico per le truppe ed i civili colpiti dalle infezioni. Si pensò di far arrivare campioni di muffe Penicillum, partendo dal presupposto che alcune producevano penicillina ed altre meno, per trovare quella capace di produrre la maggior quantità di antibiotico. La muffa migliore fu scoperta da Mary Hunt su un melone comprato in un supermercato. Tale muffa, battezzata "muffa-Mary", aumentò di oltre dieci volte le capacità produttive e lanciò definitivamente la produzione su larga scala della penicillina.

Le penicillina è un estratto dei funghi Penicillium notatum e Penicillium chrysogenum. Sono estratti beta-lattamici che contengono cioè un anello beta-lattamico (deriva dalla condensazione di una funzione carbossilica con l'ammina sul Cβ). La base è l'acido 6-amino penicillanico. L'anello beta-lattamico è condensato con un anello tiazolidinico (è a 5 termini con S e N) e prende nome di nucleo penam.

I gruppi funzionali principali sono:

  • carbossile in posizione 3
  • 2 metili in posizione 2
  • gruppo amminico in posizione 6 acilato con acidi di tipo diverso, responsabili delle diverse caratteristiche delle penicilline.

Ci sono tre C asimmetrici:

  • C3 che ha configurazione assoluta S e lega il carbossile
  • C5 e C6 che hanno configurazione assoluta R, hanno ognuno un H in cis tra loro.

Il radicale R è responsabile della sensibilità all'idrolisi da parte delle β-lattamasi, del legame con le proteine carriers, e al legame con le proteine batteriche PBPs che trasportano la penicillina all'interno della cellula.

C'è un'analogia strutturale con il dipeptide D-Ala-D-Ala (anche per la lunghezza del legame) che è il substrato della transpeptidasi. L'anello β-lattamico è molto tensionato e quindi molto reattivo; quello a cinque termini è leggermente ripiegato (più reattivo): il nucleofilo O(-) serinico della transpeptidasi attacca il C carbonilico del β-lattamico per l'analogia e la reattività; si forma l'estere serinico che non è più idrolizzabile perché c'è grande ingombro sterico. È quasi una inibizione irreversibile che porta alla morte batterica.

A causa della presenza del legame ammidico, queste molecole vengono facilmente idrolizzate sia da acidi anche deboli sia da basi; è importante quindi controllare l'ambiente di conservazione per evitare perdita di attività.

Classificazione[modifica | modifica sorgente]

Isoxacilline

Attive solo su Gram positivi, somministrabili per via orale, hanno un elevato legame farmaco-proteina (97%) ma un'emivita breve.

Aminopenicilline

Sono Gastro-resistenti perciò somministrabili anche per via orale; attive sia su Gram positivi che Gram negativi (con l'eccezione di Pseudomonas, Proteus e Klebsiella); hanno un basso legame farmaco-proteico (10%) e siccome sono sensibili alle β-lattamasi vengono date in associazione all'acido clavulanico e altri inibitori delle β-lattamasi.

Carbossipenicilline

Sono attive anche sui Gram negativi (per es. Pseudomonas aeruginosa); hanno uno scarso assorbimento per via orale che migliora se vengono esterificate, utili principalmente per patologie locali. Possono però dare disfunzione piastrinica.

Ureidopenicilline

Sono le ultime penicilline sintetizzate godono di un ampio spettro d'azione anche sui Gram negativi in particolare su Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella.

Storia[modifica | modifica sorgente]

La scoperta della penicillina viene attribuita allo scozzese Alexander Fleming nel 1929, che per essa vinse il premio Nobel per la medicina nel 1945. Fleming nel 1929 osservò che in una piastra di coltura contaminata da una muffa, la crescita batterica era inibita; così nacque la penicillina G capostipite di tutta la famiglia, usata ora solo come profarmaco per sintetizzare le nuove penicilline. La penicillina G era attiva solo su Gram positivi e per effettuare iniezioni endovenose doveva essere salificata (penicillina G sodica o potassica) ma ciò la rendeva estremamente caustica e dolorosa. Risulta doveroso ricordare che il medico Vincenzo Tiberio già nel 1895 pubblicò all'Università di Napoli uno studio sugli effetti di questa muffa che egli notò in un pozzo vicino la sua casa di Arzano.[1] Data l'elevata idrosolubilità della molecola si distribuiva male nell'organismo e occorreva una somministrazione ogni 4 ore. Si pensò a una forma più oleosa per iniezioni, così venne esterificata prima con la procaina e in seguito con la benzatina (degli anestetici locali) che permettevano di aumentare gli intervalli di somministrazione fino a 48 ore, poiché necessitavano di esterasi dei tessuti per staccarsi dalla penicillina. Infine venne modificata direttamente la molecola portando alla scoperta della penicillina V o fenossimetilpenicillina somministrabile anche per via orale ma ancora inefficace su Gram negativi e inibita dalle penicillasi.

È solo dal 1941, comunque, che la penicillina viene utilizzata contro infezioni batteriche. Nel 1943 l'industria americana, spinta dalla necessità di curare i feriti nel corso della Seconda guerra mondiale, ne iniziò la produzione a livello industriale, rivoluzionando il mondo della medicina e creando una nuova era per la moderna farmacoterapia.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Gli antibiotici? Una scoperta italiana, almanacco.rm.cnr.it.

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