Tubercolosi

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.

Le informazioni qui riportate hanno solo un fine illustrativo: non sono riferibili né a prescrizioni né a consigli medici – Leggi le avvertenze
Tubercolosi
A destra si può vedere una caverna tubercolare, a sinistra un infiltrato di Assman-Redker
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano {{{RaraIT}}}
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM (EN) 010, 018
ICD-10 (EN) A15, A19
Sinonimi
TBC
Tisi
Eponimi

La tubercolosi o tisi, in sigla TBC, è una malattia infettiva causata da micobatteri, in particolare dal Mycobacterium tuberculosis, chiamato anche Bacillo di Koch.

Indice

[modifica] Caratteristiche

La tubercolosi attacca comunemente i polmoni (la tubercolosi polmonare, ma può anche interessare il sistema nervoso centrale, il sistema linfatico, l'apparato circolatorio, l'apparato genito-urinario, le ossa, le articolazioni e persino la pelle). Altri micobatteri come il Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti e il Mycobacterium microti possono causare la tubercolosi, ma queste specie di solito non infettano soggetti adulti sani.[1]

Un terzo della popolazione mondiale attuale è infettata dalla TBC, e nuove infezioni avvengono alla velocità di una per secondo.[2] Non tutte le persone infette sviluppano la malattia completa; infezioni asintomatiche latenti sono molto comuni. Nonostante questo, circa una su dieci diventerà malattia attiva, che, se non trattata, uccide più della metà delle sue vittime.

Nel 2004 le statistiche di mortalità e morbosità mostravano 14,6 milioni di casi attivi, 8,9 milioni di casi nuovi e 1,6 milioni di morti, concentrati soprattutto nei paesi in via di sviluppo.[2] Inoltre, un sempre crescente numero di persone nei paesi sviluppati contraggono la tubercolosi poiché il loro sistema immunitario è compromesso da sostanze immunosoppressori, abuso di droga o HIV/AIDS.

L'aumento delle infezioni di HIV e la mancanza di programmi di controllo della TBC hanno permesso la ricomparsa della tubercolosi.[3] L'emergere di ceppi resistenti agli antibiotici ha a sua volta contribuito a questa nuova epidemia, con il 20% dei casi di TBC resistenti ai trattamenti standard e il 2% resistenti a farmaci di seconda linea.[4] L'incidenza di TBC varia notevolmente anche tra stati confinanti, apparentemente a causa delle differenze tra le varie assistenze sanitarie.[5] L'Organizzazione mondiale della sanità ha dichiarato la TBC un'emergenza sanitaria globale nel 1993, e la Stop TB Partnership ha sviluppato un Piano mondiale di lotta alla Tubercolosi che prevede di salvare 14 milioni di vite tra il 2006 e il 2015.[6]

[modifica] Altri nomi

In passato la tubercolosi è stata chiamata mal sottile o consunzione[7], poiché sembrava consumare le persone da dentro, con fuoriuscita di sangue dalla bocca, febbre, pallore e un lungo deperimento. Altri nomi includono phthisis[7] (parola greca per consunzione) e phthisis pulmonalis[7]; scrofula[7] (negli adulti), che colpiva il sistema linfatico e provocava il gonfiore delle ghiandole del collo; tabes mesenterica[7], tubercolosi dell'addome, e lupus vulgaris, tubercolosi della pelle; malattia del deperimento[7]; peste bianca, poiché le vittime avevano un aspetto pallido; male del re, perché era credenza popolare che il tocco di un re potesse curare la scrofula; e morbo di Pott o gobba per la tubercolosi ossea.[8][9] La tubercolosi miliare[7], conosciuta comunemente come TBC disseminata, sopraggiunge quando l'infezione invade il sistema circolatorio, provocando lesioni che hanno l'aspetto di chicchi di miglio ai raggi X.[8][10]

[modifica] Sintomi

Quando la malattia si attiva, il 75% dei casi sono TBC polmonare. I sintomi includono dolori al torace, emottisi, e una tosse di durata maggiore a tre settimane. Sintomi sistemici includono febbre, brividi, sudorazione notturna, perdita di appetito, perdita di peso, pallore, e una tendenza ad affaticarsi molto facilmente.[2]

Nel restante 25% dei casi attivi, l'infezione si diffonde dai polmoni, causando altri tipi di TBC, più comuni in persone immunosoppresse o giovani bambini. Infezioni extrapolmonari includono la pleura, il sistema nervoso centrale nelle meningiti, il sistema linfatico nella scrofula del collo, il sistema genito-urinario nella tubercolosi urogenitale, ed ossa e articolazioni nel morbo di Pott della spina dorsale. Una forma estremamente grave è la TBC disseminata, comunemente nota come tubercolosi miliare. Nonostante la TBC extrapolmonare non sia contagiosa, essa può coesistere con la TBC polmonare, che è contagiosa.[11]

[modifica] Specie batteriche

Per approfondire, vedi la voce Mycobacterium tuberculosis.
Microfotografia effettuata col microscopio elettronico a scansione del Mycobacterium tuberculosis

La causa principale della TBC, il Mycobacterium tuberculosis, è un batterio aerobiotico che si divide ogni 16-20 ore, una velocità estremamente lenta in confronto ad altri batteri, che solitamente si dividono in meno di un'ora.[12] (Uno dei più veloci batteri a replicarsi è un ceppo del batterio Escherichia coli, che si divide circa ogni 20 minuti.) Poiché l'MTB ha una parete cellulare, ma non una membrana esterna, viene classificato come un batterio Gram-positivo. Tuttavia, se viene applicata una colorazione di Gram, l'MTB risulta o Gram-positivo in modo estremamente debole, o non mantiene la colorazione, a causa dell'elevato contenuto di lipidi e acido micolico della sua parete cellulare.[13] L'MTB è un piccolo Bacillus a forma di bastoncello, che può resistere a deboli disinfettanti e sopravvivere in uno stato disidratato per settimane. In natura il batterio può crescere solo all'interno delle cellule di un organismo ospite, ma l'M. tuberculosis può essere coltivato in vitro.[14]

Usando pigmenti istologici su campioni di espettorato, gli scienziati possono identificare l'MTB con un normale microscopio. Poiché l'MTB conserva certi pigmenti dopo essere stato trattato con soluzioni acide, viene classificato come un bacillus acido-alcolico.[13] La tecnica di pigmentazione più comune, la colorazione di Ziehl-Neelsen, tinge i bacilli acido-alcolici di un rosso acceso che risalta chiaramente su sfondo blu. Altri metodi di evidenziare questi bacilli sono la colorazione con auramina-rodamina e il microscopio a fluorescenza.

Il complesso MTB include altri tre micobatteri causa di tubercolosi: M. bovis, M. africanum e M. microti. I primi due causano la malattia in persone immunocompetenti solo in casi rarissimi. Tuttavia, nonostante il M. microti non sia normalmente patogenico, è possibile che la prevalenza di infezioni causate dall'M. microti sia stata sottovalutata.[15]

Altri micobatteri patogenici conosciuti comprendono Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium e M. kansasii. Gli ultimi due fanno parte del gruppo di micobatteri non tubercolari (MOTT, mycobacteria other than tuberculosis). I micobatteri non tubercolari non causano TBC o lebbra, ma provocano malattie polmonari simili alla tubercolosi.[16]

[modifica] Evoluzione

Durante la sua evoluzione, l'MTB ha perso numerose regioni codificanti e non-codificanti del suo genoma, perdite che possono essere utilizzate per distinguere i vari ceppi del batterio. L'implicazione è che i vari ceppi di MTB differiscono geograficamente, quindi le loro differenze genetiche possono essere utilizzate per seguire l'origine e il movimento di ogni ceppo.[17]

[modifica] Trasmissione

Per approfondire, vedi la voce Trasmissione (medicina).

Quando persone che soffrono di TBC polmonare attiva tossiscono, starnutiscono, parlano o sputano, espellono goccioline di aerosol da 0.5 a 5 µm di diametro. Un singolo starnuto, per esempio, può rilasciare fino a 40.000 particelle.[18] Ognuna di queste gocce può trasmettere la malattia, poiché la dose infettiva di tubercolosi è molto piccola e l'inalazione di solamente un singolo batterio può creare una nuova infezione.[19] In caso di TBC renale il batterio può trasmettersi attraverso le urine.


Persone con contatti prolungati, frequenti o intensi sono a particolare rischio di infezione, con una percentuale del 22% circa di contagio. Una persona con tubercolosi attiva ma non trattata può infettare 10-15 persone all'anno.[2] Altri soggetti a rischio includono persone che vivono in aree in cui la TBC è molto diffusa, persone che si iniettano sostanze utilizzando aghi non disifettati, residenti ed impiegati in luoghi di raduno ad alto rischio, pazienti immunocompromessi da malattie come HIV e AIDS, persone che prendono farmaci immunosoppressori e personale di assistenza sanitaria che trattano pazienti di questo tipo.[20]

La trasmissione può avvenire solamente da persone con TBC attiva. La possibilità di infezione tra due soggetti dipende dal numero di particelle infette emesse dal portatore, dall'efficacia del sistema di ventilazione, dalla durata di esposizione e dalla virulenza del ceppo di MTB.[11] La catena di trasmissione può quindi essere interrotta isolando pazienti con la malattia attiva e iniziando un'efficace cura anti-tubercolare. Dopo due settimane di trattamento, le persone con tubercolosi attiva non resistente cessano di essere contagiosi. Se qualcuno viene infettato, saranno necessari almeno 21 giorni, o 3-4 settimane prima che questo possa trasmettere la propria malattia agli altri.[21] La TBC può essere trasmessa anche dall'ingestione di carne o latte bovino se il bestiame è infetto da tubercolosi. Il responsabile di questa infezione è il Mycobacterium bovis.

[modifica] Patogenesi

Mycobacterium tuberculosis (colorato di rosso) nell'espettorato.

Circa il 90% delle persone infette dal Mycobacterium tuberculosis ha un'infezione TBC asintomatica (chiamata anche LTBI, da latent tuberculsis infection), e solamente il 10% di possibilità nella vita che un'infezione latente si sviluppi in TBC. Tuttavia, se non trattata, il tasso di mortalità dei casi attivi di TBC e superiore al 50%.[22]

L'infezione tubercolare inizia quando i micobatteri raggiungono gli alveoli polmonari, dove attaccano e si replicano all'interno dei macrofagi alveolari.[23] Il sito primario di infezione nei polmoni è chiamato focolaio di Ghon. I batteri vengono raccolti dalle cellule dendritiche, che non permettono la loro replicazione ma che possono trasportare i bacilli ai linfonodi mediastinali locali. L'ulteriore diffusione attraverso il flusso sanguigno si dirige verso i tessuti e gli organi più distanti, dove lesioni secondarie di TBC si possono sviluppare negli apici polmonari, nei linfonodi periferici, nei reni, nel cervello e nelle ossa.[24] Ogni parte del corpo può essere influenzata dalla malattia, che tuttavia raramente colpisce il cuore, i muscoli scheletrici, il pancreas e la tiroide.[25]

La tubercolosi è classificata come una delle condizioni infiammatorie granulomatose. Macrofagi, linfociti T, linfociti B e fibroblasti sono le cellule aggredite che formano il granuloma, con i linfociti che circondano i macrofagi infetti. Il granuloma non solo impedisce la diffusione dei micobatteri, ma fornisce un ambiente locale per la comunicazione delle cellule del sistema immunitario. Dentro al granuloma, i linfociti T (CD4+) producono citochine come l'interferone gamma, che provoca la distruzione da parte dei macrofagi dei batteri con cui sono infetti.[26] I linfociti T (CD8+) possono anche uccidere direttamente le cellule infette.[23]

Significativamente, i batteri non vengono sempre eliminati all'interno del granuloma, ma possono diventare dormienti, e svilupparsi in infezione latente. Un'altra caratteristica dei granulomi della tubercolosi umana è lo sviluppo di necrosi, cioè della morte delle cellule, al centro dei tubercoli = tubercolomi. Ad occhio nudo la necrosi ha l'aspetto di formaggio bianco, ed è stata quindi chiamata necrosi caseosa.[27]

Se i batteri della TBC riescono ad accedere al flusso sanguigno da un'area di tessuto danneggiato, si diffondono nell'organismo e creano molti focolai di infezione, tutti con l'aspetto di piccoli tubercoli bianchi nei tessuti. Questa grave forma di tubercolosi è molto diffusa nei bambini e negli anziani, ed è chiamata tubercolosi miliare. I pazienti con la TBC disseminata hanno una mortalità del 20% circa, persino con un trattamento intensivo.[28]

In molti pazienti l'infezione cresce e diminuisce. La distruzione dei tessuti e la necrosi è bilanciata dalla guarigione e dalla fibrosi[27] I tessuti affetti vengono rimpiazzati da cicatrici e le cavità riempite di materiale necrotico bianco. Nella malattia attiva parte del materiale necrotico si unisce all'aria passante per i bronchi, e questo viene tossito. Esso contiene batteri attivi, e quindi può diffondere l'infezione. Un trattamento con antibiotici appropriati uccide i batteri e permette la guarigione. Durante questa, le aree affette vengono lentamente rimpiazzate da tessuto cicatriziale.

[modifica] Diagnosi

Per approfondire, vedi la voce Mycobacterium tuberculosis#Profilo diagnostico.
Test cutaneo alla tubercolina di Mantoux

La tubercolosi può essere una malattia difficile da diagnosticare, soprattutto a causa della difficoltà di coltivare questo organismo a lenta crescita in laboratorio (4-12 settimane in coltura arricchita). Una completa valutazione medica della TBC deve comprendere anche la storia medica del paziente, una lastra a raggi X del torace, e un esame medico. La radiologia della tubercolosi è utilizzata nella diagnosi della TBC. Questa può includere test cutanei alla tubercolina, test serologici, strisci microbiologici e colture di batteri. L'interpretazione dei test cutanei alla tubercolina dipendono dai fattori di rischio della persona per l'infezione e la progressione della TBC, come l'esposizione ad altri casi di TBC e l'immunosoppressione.[11]

Attualmente l'infezione latente viene diagnosticata in una persona non immunizzata con il test cutaneo, che provoca una reazione ritardata di tipo ipersensitivo ad un estratto di M. tuberculosis. Gli immunizzati alla TBC o quelli con una infezione terminata in precedenza risponderanno al test cutaneo con una ipersensività ritardata identica a coloro che hanno attualmente l'infezione attiva, quindi il test deve essere utilizzato con cautela, specialmente sulle persone provenienti da paesi dove l'immunizzazione alla TBC è diffusa.[29] Nuovi test per la TBC vengono sviluppati per offrire la speranza di test più economici, veloci e accurati. Questi test utilizzano il rilevamento della reazione a catena della polimerasi di DNA batterico e campioni di anticorpi per rilevare il rilascio di interferone gamma in risposta ai micobatteri.[30] Questi test non sono affetti dall'immunizzazione, e quindi generano meno falsi positivi.[31] Diagnosi sempre più rapide ed economiche sono particolarmente importanti nei paesi in via di sviluppo, dove la possibilità di test costosi limita la diagnosi, e quindi la possibile cura, ad un numero estremamente limitato di persone.

[modifica] Progressione

La progressione dall'infezione tubercolosa alla malattia avviene quando i bacilli della TBC prevalgono sulle difese del sistema immunitario e iniziano a moltiplicarsi. Nella TBC primaria (1-5% dei casi) questo avviene poco dopo l'infezione. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, si verifica un'infezione latente che non ha sintomi chiari. Questi batteri dormienti possono produrre tubercolosi nel 2-23% dei casi latenti, spesso diversi anni dopo l'infezione.[32] Il rischio di riattivazione aumenta con l'immunosoppressione, causata da fattori come l'HIV. In pazienti infettati sia da M. tuberculosis che da HIV, il rischio di riattivazione aumenta del 10% all'anno.[22]

Altre condizioni che aumentano il rischio comprendono l'assunzione di droghe, in particolare quelle introvenose; una recente infezione di TBC o una storia medica di TBC inadeguatamente trattata; diabete mellito; silicosi; terapie prolungate di corticosteroidi ed altre terapie immunosoppressive; cancro alla testa e al collo; malattie ematologiche e reticoloendoteliali come la leucemia e la morbo di Hodgkin; malattie terminali ai reni; bypass intestinale o gastrectomia; sindromi da malassorbimento croniche; peso corporeo ridotto.[11]

Studi gemelli degli anni '50 mostravano che il percorso dell'infezione tubercolare era altamente dipendente dalla genetica. A quell'epoca infatti era molto raro che uno dei gemelli identici sopravvivesse e l'altro morisse: entrambi subivano lo stesso destino.[33]

Alcuni farmaci, inclusi quelle per l'artrite reumatoide che agiscono bloccando il fattore di necrosi tumorale (una citochina causa d'infiammazione sistemica), incrementano il rischio di attivare un'infezione latente a causa dell'importanza di questa citochina nella difesa immunitaria contro la TBC..[34]

[modifica] Trattamento

Per approfondire, vedi la voce Trattamento della tubercolosi.

Il trattamento per la TBC utilizza gli antibiotici per uccidere i batteri. I due antibiotici più utilizzati sono la rifampicina e l'isoniazide. Tuttavia, invece del breve periodo di cure di antibiotici tipicamente utilizzato per altre infezioni batteriche, la TBC necessita di periodi molto più lunghi (dai 6 ai 12 mesi) per eliminare completamente i micobatteri dall'organismo.[11] Il trattamento per la TBC latente utilizza solitamente un singolo antibiotico, mentre la TBC attiva viene curata in modo più efficace con la combinazione di diversi antibiotici, per ridurre la possibilità che i batteri sviluppino una resistenza agli antibiotici.[35] Persone con infezioni latenti vengono curate per prevenire la possibile evoluzione della TBC nella sua forma attiva. Tuttavia, il trattamento utilizzante la Rifampina e la Pyrazinamide non è senza rischi. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno fornito agli operatori sanitari delle raccomandazioni contro l'utilizzo di rifampina e pyrazinamide per il trattamento dell'infezione tubercolosa latente, a causa dell'alto numero di ospedalizzazioni e decessi da danni al fegato associati con l'utilizzo combinato di questi due farmaci.[36]

La tubercolosi resistente ai farmaci si trasmette allo stesso modo della normale TBC. La resistenza primaria avviene nelle persone che sono infette da un ceppo resistente di TBC. Un paziente con TBC normale sviluppa una resistenza secondaria (o resistenza acquisita) durante la terapia contro la TBC a causa del trattamento inadeguato, del non mantenimento delle cure prescritte o dell'utilizzo di medicine di bassa qualità. [35] La TBC resistente ai farmaci è un problema in molti paesi in via di sviluppo, poiché il trattamento è più prolungato e richiede farmaci più costosi. La tubercolosi multiresistente (MDR-TB) è definita come TBC resistente ai due medicinali più efficaci di prima linea: la rifampicina e l'isoniazide. La tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci (XDR-TB) è immune anche a tre o più dei farmaci di seconda linea.[4]

Nei tempi antichi i trattamenti disponibili si concentravano particolarmente sui parametri dietetici. Plinio il Vecchio descrisse diversi metodi nella sua Naturalis Historia: il fegato di lupo preso in vino povero, il lardo di una scrofa nutrita con erba, o la carne di asina con il brodo.[37] Nonostante questi metodi particolari non siano stati testati scientificamente, è stato dimostrato che topi di laboratorio nutriti con una dieta al 2% di proteine soffrivano di mortalità ben più alta di topi con una dieta al 20% di proteine a cui era stata somministrata la stessa dose di batteri, e che il progresso verso la morte delle cavie poteva essere invertito restaurando una dieta normale.[38] Inoltre, le statistiche degli immigrati di South London rivelano un incremento di 8,5 volte del rischio di tubercolosi nei latto-vegetariani (prevalentemente Indiani e Asiatici, cioè persone che si nutrono solamente di vegetali e derivati caseari, che soffrono frequentemente di carenza di proteine, rispetto a quelli con simile storia culturale ma che mangiavano carne e pesce quotidianamente.[39]

[modifica] Prevenzione

La prevenzione e controllo della TBC ha due approcci paralleli. Nel primo, le persone con la TBC e le persone a loro vicine vengono identificate e trattate. L'identificazione delle infezioni spesso implica l'esame dei gruppi ad alto rischio per la TBC. Nel secondo approccio, i bambini vengono vaccinati per proteggerli dalla TBC. Sfortunatamente nessun vaccino disponibile provvede una protezione affidabile per gli adulti. Tuttavia, nelle aree tropicali dove i livelli di altre specie di micobatteri sono elevati, l'esposizione a micobatteri non tubercolari da' una parziale protezione alla TBC.[40]

[modifica] Vaccini

Molte nazioni utilizzano il Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) come parte dei loro programmi di controllo della TBC, specialmente per i bambini. Questo è il primo vaccino per la TBC e fu sviluppato dall'Istituto Pasteur in Francia tra il 1905 e il 1921.[41] Tuttavia le vaccinazioni di massa con il BCG non iniziarono fino a dopo la seconda guerra mondiale.[42] L'efficacia protettiva del BCG per prevenire forme gravi di TBC (ad esempio la meningite) nei bambini è maggiore dell'80%; la sua efficacia protettiva per prevenire TBC polmonare negli adolescenti e negli adulti varia dallo 0 all'80%[43]

In Sudafrica, il paese con la più alta concentrazione di TBC, il vaccino viene dato a tutti i bambini sotto i tre anni.[44] Tuttavia il BCG è meno efficace in aree dove i micobatteri sono meno prevalenti, quindi il BCG non viene distribuito all'intera popolazione di queste nazioni. Negli Stati Uniti ad esempio, il vaccino BCG non è raccomandato tranne che per persone con specifiche caratteristiche:[11]

  • Bambini con risultati del test cutaneo negativi che sono continuamente esposti a pazienti non trattati o trattati con inefficacia, o che saranno continuamente esposti a TBC multiresistente.
  • Operatori di assistenza sanitaria considerati individualmente che lavorano in luoghi in cui è stata riscontrata un'alta percentuale di pazienti con TBC multiresistente, in cui la trasmissione della TBC multiresistente è probabile o dove il controllo contro la TBC non è risultato efficace.

Il BCG protegge parzialmente contro alcune forme gravi di TBC pediatrica, ma si è dimostrato inefficace contro la TBC polmonare adulta, che compone la maggior parte dei casi mondiali. Attualmente ci sono più casi di TBC sul pianeta di quanti ce ne siano stati in qualunque altra epoca storica, e molti concordano nell'urgenza dello sviluppo di un nuovo vaccino più efficace, che prevenga tutte le forme di TBC, compresi i ceppi resistenti, in ogni fascia d'età, e tra le persone affette da HIV.[45]

Diversi vaccini per prevenire le infezioni di TBC sono in corso di sviluppo. Il primo vaccino ricombinante è entrato nella fase di studio clinico negli Stati Uniti nel 2004, sponsorizzato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).[46] Uno studio del 2005 ha mostrato che un vaccino genetico per la TBC somministrato con una chemioterapia convenzionale può accelerare la scomparsa dei batteri e proteggere da una successiva infezione nei topi; potrebbero volerci 4-5 anni prima che sia disponibile per gli esseri umani.[47] un vaccino molto promettente per la TBC, l'MVA85A, è attualmente allo studio di fase II in Sudafrica da un gruppo della Oxford University,[48] ed è basato su di un vaccinia virus geneticamente modificato. Molte altre strategie vengono utilizzate per sviluppare nuovi vaccini. Per incoraggiare ulteriori ricerche, i ricercatori stanno promuovendo nuovi modelli economici di sviluppo dei vaccini, compresi premi, incentivi sulle tasse e Advanced market Commitment.[49][50]

La Fondazione Bill & Melinda Gates è una forte supportatrice per lo sviluppo di un nuovo vaccino per la TBC. Recentemente ha annunciato una donazione di 200 milioni di dollari alla Areas Global TB Vaccine Foundation per la sperimentazione clinica di sei candidati per il vaccino TBC attualmente in cantiere.[51]

[modifica] Epidemiologia

Numero annuale di casi riportati di TBC. Dati forniti dall'OMS.[52]
Incidenza mondiale della TBC. Casi ogni 100.000 persone; Rosso = >300, arancio = 200–300; giallo = 100–200; verde 50–100; blu = <50; grigio = n/a. Dati forniti dall'OMS, 2006.[52]

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, circa due miliardi di persone, cioè un terzo della popolazione mondiale, sono stati esposti al patogeno della tubercolosi.[53] Annualmente 8 milioni di persone si ammalano di tubercolosi, e 2 milioni muoiono a causa della malattia in tutto il mondo.[54] Nel 2004, circa 14,6 milioni di persone avevano la TBC attiva, con 9 milioni di nuovi casi. Il tasso di incidenza annuale varia da 356 ogni 100.000 abitanti in Africa a 41 ogni 100.000 abitanti in America.[2] La tubercolosi è l'infezione più grave del mondo per numero di morti di donne in età riproduttiva e la causa di morte principale nelle persone affette da HIV o AIDS.[55]

Nel 2005, il paese con l'incidenza più elevata di TBC era lo Swaziland, con 1262 casi ogni 100.000 persone. L'India ha il più elevato numero di infezioni, con oltre 1,8 milioni di casi.[56]Nei paesi sviluppati la tubercolosi è molto meno diffusa, ed è principalmente una malattia urbana. nel Regno Unito, l'incidenza di TBC varia da 40 ogni 100.000 persone infette a Londra a meno di 5 ogni 100.000 persone nel Sudovest rurale dell'Inghilterra;[57] la media nazionale è 13 ogni 100.000 abitanti. Il tasso più alto nell'Europa occidentale è in Portogallo (42 ogni 100.000) e Spagna (20 ogni 100.000). Queste incidenze vanno confrontate con i 113 abitanti infetti ogni 100.000 in Cina e i 64 ogni 100.000 in Brasile. Negli Stati Uniti l'incidenza media era di 4,9 abitanti ogni 100.000 nel 2004.[54]

L'incidenza della TBC varia con l'età. in Africa, la TBC colpisce prevalentemente gli adolescenti e i giovani adulti.[58] Tuttavia, nei paesi dove la TBC è passata da alta a bassa incidenza, come negli Stati Uniti, la TBC è prevalentemente una malattia delle persone anziane.[59]

Ci sono vari fattori noti che rendono le persone più suscettibili all'infezione tubercolare: nel mondo la causa maggiore è l'HIV. La co-infezione con l'HIV della tubercolosi è un problema soprattutto nell'Africa subsahariana, a causa dell'alto numero di persone infette da HIV di queste nazioni.[52][60] Fumare oltre 20 sigarette al giorno incrementa il rischio di TBC da due a quattro volte.[61][62] Il diabete mellito è anch'esso un fattore di rischio importante e in costante crescita di importanza nei paesi sviluppati.[63]

[modifica] Storia

Il decadimento tubercolare è stato trovato nella spina dorsale delle mummie egizie. Nell'immagine: mummia egizia del British Museum.

La tubercolosi è stata presente negli umani sin dall'antichità. La prima scoperta certa del Mycobacterium tuberculosis è nei resti di un bisonte di circa 18.000 anni fa.[64] Tuttavia se la tubercolosi abbia avuto origine nel bestiame e sia mutato trasmettendosi agli umani, o se sia derivato da un antenato comune non è ancora chiaro.[65] Resti scheletrici mostrano che gli uomini preistorici avevano la tubercolosi già nel 4000 A.C., e tracce di decadimento dovuto alla TBC sono state ritrovate nella spina dorsale di alcune mummie del 3000-2400 A.C. [66] Phthisis è un termine greco per indicare la tubercolosi, dal quale sarebbe poi derivato il termine odierno Tisi; attorno al 460 A.C., Ippocrate aveva identificato la tisi come la più diffusa malattia di tutti i tempi, causa di febbre ed emottisi, quasi sempre fatale.[67]Studi genetici suggeriscono che la TBC fosse presente in Sudamerica da circa 2000 anni.[68] In Sudamerica, la prima prova della presenza di tubercolosi è associata alla cultura delle Paracas (dal 750 A.C. al 100 D.C. circa).[69]

[modifica] Superstizione

Prima della Rivoluzione Industriale, la tubercolosi era talvolta associata al vampirismo. Quando un membro di una famiglia ne moriva, gli altri membri avrebbero iniziato ad ammalarsi lentamente. La gente credeva che questo fosse causato dalla vittima originale, che succhiava la vita dagli altri membri della famiglia. Inoltre, persone che avevano la TBC mostravano sintomi simili a quelli che le persone reputavano essere tratti vampirici. Le persone che soffrono di tubercolosi hanno spesso occhi arrossati e gonfi (che a sua volta causa sensibilità alla luce intensa), un colorito pallido e tossiscono sangue, suggerendo che l'unico metodo per ripristinare questa perdita di sangue era succhiarlo da altri.[70] Un'altra credenza popolare attribuiva la TBC all'essere costretti, di notte, ad attendere alle feste delle fate, così che la vittima veniva consumata dalla mancanza di sonno; questa credenza era molto diffusa quando si trovava un grosso collegamento tra le fate e i morti.[71] Allo stesso modo, ma meno comunemente, la tubercolosi era attribuita all'essere cavalcati dalle streghe; trasformati in cavalli dalle streghe per portarle ai loro raduni, le vittime subivano di nuovo la mancanza di sonno.[71]

La TBC venne romanticizzata nel diciannovesimo secolo. Molte persone credevano che la tubercolosi causasse sensazioni di euforia definite come "Spes phtisica", o "speranza del consunto". Si pensava che le vittime di TBC che erano artisti avessero scoppi di creatività mentre la malattia progrediva.[72] Agli inizi del ventesimo secolo, alcuni credevano che la tubercolosi fosse causata dalla masturbazione.[73]

[modifica] Studio e trattamento

Lo studio della tubercolosi risale a Il canone della medicina scritto da Avicenna nel X secolo. Fu il primo medico a identificare la tubercolosi polmonare come una malattia infettiva, il primo a riconoscerne l'associazione col diabete ed il primo a suggerire che si potesse diffondere attraverso il contatto con il suolo e l'acqua.[74][75] Sviluppò inoltre il metodo della quarantena per limitare la diffusione della tubercolosi.[76]

Nonostante fosse già stabilito dal Dottor Richard Morton nel 1689 che la forma polmonare era associata con dei tubercoli,[77][78] a causa della varietà dei suoi sintomi, la TBC non venne identificata come una singola malattia fino al 1820 circa, e non venne chiamata tubercolosi fino al 1839 da Johann Lukas Schönlein[79] Durante gli anni 1838-1845, il Dottor John Croghan, proprietario della Mammoth Cave, portò un gruppo di infetti di tubercolosi nella caverna sperando di curarli dalla malattia con la sua temperatura costante e la purezza dell'aria: morirono tutti entro un anno.[80] Il primo sanatorio per la TBC aprì nel 1859 a Görbersdorf, in Germania (oggi chiamata Sokołowsko e compresa nel territorio polacco), di proprietà di Hermann Brehmer.[81]

Riguardo a questa dichiarazione, il Times del 15 gennaio 1859 mette a pagina 5 una pubblicità in cui si cercavano fondi per il Bournemouth Sanatorium per la Consunzione, facendo riferimento al bilancio dell'anno precedente e offrendo un resoconto annuale ai possibili donatori, implicando che l'esistenza di questo sanatorio risalirebbe perlomeno al 1858.

Il batterio che causa la tubercolosi, Mycobacterium tuberculosis, venne identificato e descritto il 24 marzo 1882 da Robert Koch. Questo ricevette il Premio Nobel per la medicina nel 1905 per questa scoperta.[82] Koch non credeva che la tubercolosi bovina (del bestiame) e quella umana fossero simili, il che ritardò il riconoscimento del latte infetto come fonte di infezione. Più tardi questa fonte venne eliminata dal processo di pastorizzazione. Koch annunciò un estratto in glicerina del batterio della tubercolosi come "rimedio" per la TBC nel 1890, chiamandolo tubercolina. Non era efficace, ma venne adottato in seguito come test per la tubercolosi pre-sintomatica.[83]

Il primo vero successo nell'immunizzazione contro la tubercolosi venne sviluppato da un ceppo attenuato di tubercolosi bovina da Albert Calmette e Camille Guérin nel 1906. Era chiamato "BCG" (Bacillo Calmette-Guérin). Il vaccino BCG venne utilizzato per la prima volta sugli umani nel 1921 in Francia,[41] ma solo dopo la seconda guerra mondiale ricevette un ampio consenso negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Germania.[42]

La tubercolosi, o "consunzione" come veniva comunemente chiamata, causò la maggior preoccupazione pubblica nel XIX e inizi del XX secolo come malattia endemica del ceto povero. Nel 1815, una morte su quattro in Inghilterra era causata dalla consunzione; entro il 1918 una morte su sei in Francia era ancora causata dalla TBC. Nel XX secolo la tubercolosi ha ucciso circa 100 milioni di persone.[84] Dopo la certezza nel 1880 che la malattia era contagiosa, la TBC venne resa in Gran Bretagna una malattia "ad obbligo di notifica", cioè una malattia che deve essere portata a conoscenza delle autorità competenti; vennero diffuse campagne contro lo sputare in luoghi pubblici, e gli infetti vennero "incoraggiati" ad entrare in sanatori che ricordavano prigioni; i sanatori per le classi medio-alte offrivano eccellenti cure e una costante osservazione medica.[81] Qualunque fossero i supposti benefici dell'aria fresca e del lavoro manuale nei sanatori, persino sotto le migliori condizioni, il 50% delle persone entrate morirono entro cinque anni (1916).[81]

Le campagne pubblicitarie provarono a fermare la diffusione della tubercolosi.

La promozione di francobolli natalizi iniziò in Danimarca durante il 1904 come mezzo per raccogliere fondi per programmi contro la tubercolosi. Essa si estese agli Stati Uniti e al Canada nel 1907-1908 per aiutare l'Associazione Nazionale della Tubercolosi (rinominata in seguito Associazione Americana dei Polmoni).

Negli Stati Uniti la preoccupazione della diffusione della tubercolosi giocò un ruolo nel movimento per proibire lo sputare in pubblico, ad eccezione che nelle sputacchiere.

In Europa le morti da TBC crollarono da 500 ogni 100.000 casi nel 1850 a 50 ogni 100.000 casi nel 1950. Miglioramenti nella salute pubblica ridussero la tubercolosi ancor prima dell'arrivo degli antibiotici, anche se la malattia rimase una considerevole minaccia alla salute pubblica, tanto che quando il Medical Research Council (consiglio medico della ricerca) venne formato nel Regno Unito nel 1913, il suo scopo principale era la ricerca sulla tubercolosi.[85]

Non fu che dopo il 1946, con lo sviluppo dell'antibiotico streptomicina, che un trattamento efficace e una cura divennero possibili. Prima dell'introduzione di questa medicina, l'unico trattamento oltre ai sanatori erano gli interventi chirurgici, compreso la tecnica del pneumotorace, in cui si faceva collassare un polmone infetto per farlo "riposare" e permettere la guarigione delle lesioni, e che risultò di minimo benificio, tanto che venne interrotta a partire dal 1950.[86] L'emergere di TBC multiresistente ha introdotto di nuovo l'operazione chirurgica come parte del trattamento per queste infezioni. La rimozione delle cavità del torace riduce il numero di batteri nei polmoni, ed incrementa l'esposizione dei restanti batteri al flusso sanguigno, provocando in teoria un incremento dell'efficacia della chemioterapia.[87]

La speranza che la malattia potesse essere definitivamente sconfitta è stata schiacciata dall'insorgenza di ceppi resistenti agli antibiotici negli anni '80. Per esempio, i casi nella Gran Bretagna di tubercolosi, attorno ai 117.000 nel 1913, erano crollati a circa 5.000 nel 1987, ma sono risaliti, raggiungendo i 6.300 casi nel 2000 e i 7.600 casi nel 2005.[88] A causa dell'eliminazione delle strutture di salute pubblica a New York e all'emergere dell'HIV, un ritorno della malattia è avvenuto negli anni '80.[89] Il numero di coloro che non riescono a completare il ciclo di farmaci è elevato. New York ha avuto a che fare con più di 20.000 pazienti TBC "non necessari" con ceppi multiresistenti (resistenti, perlomeno, a entrambe Rifampicina e Isoniazide). Il risorgere della tubercolosi ha causato la dichiarazione dello stato di emergenza globale della salute pubblica da parte della Organizzazione Mondiale della Sanità nel 1993.[90]

[modifica] Infezione di altri animali

Per approfondire, vedi la voce Mycobacterium bovis.

La tubercolosi può essere portata da altri mammiferi; specie addomesticate, come cani e gatti, sono in genere immuni dalla tubercolosi, ma gli animali selvatici possono esserne portatori. In alcuni luoghi le norme mirate a prevenire il diffondersi della TBC limitano il possesso di animali esotici; ad esempio, lo stato della California proibisce il possesso dei gerbilli.[91]

La TBC nel bestiame è causata dal Mycobacterium bovis. Uno sforzo per eliminare la tubercolosi bovina dal bestiame e dai branchi di cervi della Nuova Zelanda è in corso. È stato scoperto infatti che le infezioni del bestiame è più probabile nelle aree in cui le specie vettore come l'opossum volpino australiano entrano in cotatto con il bestiame ai confini delle fattorie.[92] Controllare i vettori attraverso l'eradicamento dell'opossum e monitorare il livello di malattia nel bestiame attraverso una regolare sorveglianza è l'approccio a due direzioni per eliminare la malattia dalla Nuova Zelanda.

In Irlanda e nel Regno Unito, una specie vettore per la diffusione della tubercolosi è stata identificata nel tasso. Come risposta, i governi sono stati messi sotto pressione da alcune fazioni, in particolare dagli allevatori, per creare una campagna attiva di eradicazione dei tassi in alcune aree con lo scopo di ridurre l'incidenza della TBC bovina. L'effettività della parziale eliminazione dell'animale sull'incidenza della TBC nel bestiame è incerta, visto che sia sostenitori che detrattori citano i loro studi per supportare le loro posizioni.[93][94][95] Per esempio, uno studio di un gruppo indipendente sul parziale abbattimento ha riportato il 18 giugno 2007 che la sua efficacia era improbabile e avrebbe fatto solamente una "lieve differenza" nella diffusione della TBC, e che "l'abbattimento dei tassi non può contribuire significativamente al controllo futuro della TBC del bestiame"; al contrario, un altro rapporto concludeva che questa politica avrebbe avuto un significativo impatto.[96] Il 4 luglio 2008 il governo inglese ha deliberato contro una proposta per la selezione e l'abbattimento dei tassi.[97]

[modifica] Note

  1. ^ M.C. Raviglione, R.J. O'Brien; ed al., Tuberculosis in Harrison's Principles of Internal Medicine, 16a ed. McGraw-Hill Professional, 2004. 953–66 DOI:10.1036/0071402357. ISBN 0-07-140235-7
  2. ^ a b c d e World Health Organization (WHO). Tuberculosis Fact sheet N°104 - Global and regional incidence. March 2006, Retrieved on 6 October 2006.
  3. ^ Iademarco MF, Castro KG (2003). Epidemiology of tuberculosis . Seminars in respiratory infections 18 (4): 225–40. DOI:10.1017/S0950268801005532.
  4. ^ a b (2006) Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs—worldwide, 2000–2004 . MMWR Morb Mortal Wkly Rep 55 (11): 301–5.
  5. ^ Sobero R, Peabody J (2006). Tuberculosis control in Bolivia, Chile, Colombia and Peru: why does incidence vary so much between neighbors? . Int J Tuberc Lung Dis 10 (11): 1292–5.
  6. ^ World Health Organization (WHO). Stop TB Partnership. Retrieved on 3 October 2006.
  7. ^ a b c d e f g Luigi Parola, Della tubercolosi in genere e della tisi in specie. (.pdf) Favale [1849], 702 URL consultato il 2008-07-09.
  8. ^ a b Tuberculosis Encyclopedia Britannica, 11th ed.
  9. ^ Rudy's List of Archaic Medical Terms English Glossary of Archaic Medical Terms, Diseases and Causes of Death. Accessed 9 October 2006
  10. ^ Disseminated tuberculosis NIH Medical Encyclopedia. Accessed 9 October 2006
  11. ^ a b c d e f Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Division of Tuberculosis Elimination. Core Curriculum on Tuberculosis: What the Clinician Should Know. 4th edition (2000). Updated August 2003.
  12. ^ Cox R (2004). Quantitative relationships for specific growth rates and macromolecular compositions of Mycobacterium tuberculosis, Streptomyces coelicolor A3(2) and Escherichia coli B/r: an integrative theoretical approach . Microbiology 150 (Pt 5): 1413–26. DOI:10.1099/mic.0.26560-0.
  13. ^ a b Madison B (2001). Application of stains in clinical microbiology . Biotech Histochem 76 (3): 119–25. DOI:10.1080/714028138.
  14. ^ Parish T, Stoker N (1999). Mycobacteria: bugs and bugbears (two steps forward and one step back) . Mol Biotechnol 13 (3): 191–200. DOI:10.1385/MB:13:3:191.
  15. ^ Niemann S, Richter E, Dalügge-Tamm H, Schlesinger H, Graupner D, Königstein B, Gurath G, Greinert U, Rüsch-Gerdes S (2000). Two cases of Mycobacterium microti derived tuberculosis in HIV-negative immunocompetent patients . Emerg Infect Dis 6 (5): 539–42.
  16. ^ (1997) Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. This official statement of the American Thoracic Society was approved by the Board of Directors, March 1997. Medical Section of the American Lung Association . Am J Respir Crit Care Med 156 (2 Pt 2): S1–25.
  17. ^ Rao K, Kauser F, Srinivas S, Zanetti S, Sechi L, Ahmed N, Hasnain S (2005). Analysis of genomic downsizing on the basis of region-of-difference polymorphism profiling of Mycobacterium tuberculosis patient isolates reveals geographic partitioning . J Clin Microbiol 43 (12): 5978–82. DOI:10.1128/JCM.43.12.5978-5982.2005.
  18. ^ Cole E, Cook C (1998). Characterization of infectious aerosols in health care facilities: an aid to effective engineering controls and preventive strategies . Am J Infect Control 26 (4): 453–64. DOI:10.1016/S0196-6553(98)70046-X.
  19. ^ Nicas M, Nazaroff WW, Hubbard A (2005). Toward understanding the risk of secondary airborne infection: emission of respirable pathogens . J Occup Environ Hyg 2 (3): 143–54. DOI:10.1080/15459620590918466.
  20. ^ Griffith D, Kerr C (1996). Tuberculosis: disease of the past, disease of the present . J Perianesth Nurs 11 (4): 240–5. DOI:10.1016/S1089-9472(96)80023-2.
  21. ^ Causes of Tuberculosis. Mayo Clinic, 2006-12-21. URL consultato il 2007-10-19.
  22. ^ a b Onyebujoh, Phillip and Rook, Graham A. W. World Health Organization Disease Watch: Focus: Tuberculosis. December 2004. Accessed 7 October 2006.
  23. ^ a b Houben E, Nguyen L, Pieters J (2006). Interaction of pathogenic mycobacteria with the host immune system . Curr Opin Microbiol 9 (1): 76–85. DOI:10.1016/j.mib.2005.12.014.
  24. ^ Herrmann J, Lagrange P (2005). Dendritic cells and Mycobacterium tuberculosis: which is the Trojan horse? . Pathol Biol (Paris) 53 (1): 35–40.
  25. ^ Agarwal R, Malhotra P, Awasthi A, Kakkar N, Gupta D (2005). Tuberculous dilated cardiomyopathy: an under-recognized entity? . BMC Infect Dis 5 (1): 29. DOI:10.1186/1471-2334-5-29.
  26. ^ Kaufmann S (2002). Protection against tuberculosis: cytokines, T cells, and macrophages . Ann Rheum Dis 61 Suppl 2: ii54–8.
  27. ^ a b Grosset J (2003). Mycobacterium tuberculosis in the extracellular compartment: an underestimated adversary . Antimicrob Agents Chemother 47 (3): 833–6. DOI:10.1128/AAC.47.3.833-836.2003.
  28. ^ Kim J, Park Y, Kim Y, Kang S, Shin J, Park I, Choi B (2003). Miliary tuberculosis and acute respiratory distress syndrome . Int J Tuberc Lung Dis 7 (4): 359–64.
  29. ^ Rothel J, Andersen P (2005). Diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection: is the demise of the Mantoux test imminent? . Expert Rev Anti Infect Ther 3 (6): 981–93. DOI:10.1586/14787210.3.6.981.
  30. ^ Nahid P, Pai M, Hopewell P (2006). Advances in the diagnosis and treatment of tuberculosis . Proc Am Thorac Soc 3 (1): 103–10. DOI:10.1513/pats.200511-119JH.
  31. ^ Pai M, Zwerling A, Menzies D (June 2008). Systematic Review: T-Cell-Based Assays for the Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection: An Update . Ann. Intern. Med. 149 (3): 1-9.
  32. ^ Parrish N, Dick J, Bishai W (1998). Mechanisms of latency in Mycobacterium tuberculosis . Trends Microbiol 6 (3): 107–12. DOI:10.1016/S0966-842X(98)01216-5.
  33. ^ New Scientist, 16 June 2007 [1]
  34. ^ Mutlu G, Mutlu E, Bellmeyer A, Rubinstein I (2006). Pulmonary adverse events of anti-tumor necrosis factor-alpha antibody therapy . Am J Med 119 (8): 639–46. DOI:10.1016/j.amjmed.2006.01.015.
  35. ^ a b O'Brien R (1994). Drug-resistant tuberculosis: etiology, management and prevention . Semin Respir Infect 9 (2): 104–12.
  36. ^ (2003) Update: adverse event data and revised American Thoracic Society/CDC recommendations against the use of rifampin and pyrazinamide for treatment of latent tuberculosis infection—United States, 2003 . MMWR Morb Mortal Wkly Rep 52 (31): 735–9.
  37. ^ Pliny the Elder, Natural History, quoted at Naphtali Lewis, Meyer Reinhold. Roman Civilization
  38. ^ John Chan, Yu Tian, Kathryn E. Tanakadagger, Ming S. Tsang, Keming Yu, Padmini Salgame, Dinah Carroll, Yvonne Kress, Rachel Teitelbaum, and Barry R. Bloom (1996-12-10). Effects of protein calorie malnutrition on tuberculosis in mice . Proc Natl Acad Sci U S A 93 (25): 14857–61. DOI:10.1073/pnas.93.25.14857.
  39. ^ Strachan DP, Powell KJ, Thaker A, Millard FJ, Maxwell JD (1995-02). Vegetarian diet as a risk factor for tuberculosis in immigrant south London Asians . Thorax 50 (2): 175–80.
  40. ^ Fine P, Floyd S, Stanford J, Nkhosa P, Kasunga A, Chaguluka S, Warndorff D, Jenkins P, Yates M, Ponnighaus J (2001). Environmental mycobacteria in northern Malawi: implications for the epidemiology of tuberculosis and leprosy . Epidemiol Infect 126 (3): 379–87. DOI:10.1017/S0950268801005532.
  41. ^ a b Bonah C (2005). The 'experimental stable' of the BCG vaccine: safety, efficacy, proof, and standards, 1921–1933 . Stud Hist Philos Biol Biomed Sci 36 (4): 696–721. DOI:10.1016/j.shpsc.2005.09.003.
  42. ^ a b Comstock G (1994). The International Tuberculosis Campaign: a pioneering venture in mass vaccination and research . Clin Infect Dis 19 (3): 528–40.
  43. ^ Bannon M (1999). BCG and tuberculosis . Arch Dis Child 80 (1): 80–3.
  44. ^ WHO/UNICEF Review of National Immunization Coverage 1980–2005: South Africa (PDF). World Health Organization (August 2006). Retrieved on 2007-06-08.
  45. ^ Sadoff, Jerry. Advances in Tuberculosis Vaccine Strategies. Nature Reviews Microbiology. Vol. 4. June 2006.
  46. ^ National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).First U.S. Tuberculosis Vaccine Trial in 60 Years Begins. National Institutes of Health News 26 January 2004. Retrieved on 19 October 2007.
  47. ^ Ha S, Jeon B, Youn J, Kim S, Cho S, Sung Y (2005). Protective effect of DNA vaccine during chemotherapy on reactivation and reinfection of Mycobacterium tuberculosis . Gene Ther 12 (7): 634–8. DOI:10.1038/sj.gt.3302465.
  48. ^ Ibanga H, Brookes R, Hill P, Owiafe P, Fletcher H, Lienhardt C, Hill A, Adegbola R, McShane H (2006). Early clinical trials with a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in tuberculosis-endemic countries: issues in study design . Lancet Infect Dis 6 (8): 522–8. DOI:10.1016/S1473-3099(06)70552-7.
  49. ^ Webber, David and Kremer, Michael. Stimulating Industrial R&D for Neglected Infectious Diseases: Economic Perspectives (PDF). Bulletin of the World Health Organization 79(8), 2001, pp. 693–801.
  50. ^ Barder, Owen; Kremer, Michael; Williams, Heidi. "Advance Market Commitments: A Policy to Stimulate Investment in Vaccines for Neglected Diseases," The Economists' Voice, Vol. 3 (2006) Issue 3.
  51. ^ Aeras Receives New Grant from the Gates Foundation
  52. ^ a b c World Health Organization (WHO). Global tuberculosis control - surveillance, planning, financing WHO Report 2006. Retrieved on 13 October 2006.
  53. ^ National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). [2] 26 October 2005. Retrieved on 3 October 2006. "According to the World Health Organization (WHO), nearly 2 billion people, one-third of the world's population, have TB."
  54. ^ a b Centers for Disease Control. Fact Sheet: Tuberculosis in the United States. 17 March 2005, Retrieved on 6 October 2006.
  55. ^ Stop TB Partnership. London tuberculosis rates now at Third World proportions. PR Newswire Europe Ltd. 4 December 2002. Retrieved on 3 October 2006.
  56. ^ Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2007. Geneva, World Health Organization (WHO/HTM/TB/2007.376)
  57. ^ Notification rates of tuberculosis: by NHS Regional Office area, 1990-2001: Regional Trends 37 Office for National Statistics Retrieved on 13 October 2006.
  58. ^ World Health Organization (WHO). Global Tuberculosis Control Report, 2006 - Annex 1 Profiles of high-burden countries. (PDF) Retrieved on 13 October 2006.
  59. ^ Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2005 Surveillance Slide Set. (September 12, 2006) Retrieved on 13 October 2006.
  60. ^ Chaisson RE, Martinson NA (2008). Tuberculosis in Africa—combating an HIV-driven crisis . N Engl J Med 358 (11): 1089–1092. DOI:10.1056/NEJMp0800809.
  61. ^ Davies PDO, Yew WW, Ganguly D, et al. (2006). Smoking and tuberculosis: the epidemiological association and pathogenesis . Trans R Soc Trop Med Hyg 100 pages=291–8. DOI:10.1016/j.trstmh.2005.06.034.
  62. ^ Jha P, Jacob B, Gajalakshmi V, et al. (2008). A nationally representative case–control study of smoking and death in India . N Engl J Med 358 (11): 1137–1147. DOI:10.1056/NEJMsa0707719.
  63. ^ Restrepo BI (2007). Convergence of the tuberculosis and diabetes epidemics: renewal of old acquaintances . Clin Infect Dis 45: 436–8. DOI:10.1086/519939.
  64. ^ Rothschild B, Martin L, Lev G, Bercovier H, Bar-Gal G, Greenblatt C, Donoghue H, Spigelman M, Brittain D (2001). Mycobacterium tuberculosis complex DNA from an extinct bison dated 17,000 years before the present . Clin Infect Dis 33 (3): 305–11. DOI:10.1086/321886.
  65. ^ Pearce-Duvet J (2006). The origin of human pathogens: evaluating the role of agriculture and domestic animals in the evolution of human disease . Biol Rev Camb Philos Soc 81 (3): 369–82. DOI:10.1017/S1464793106007020.
  66. ^ Zink A, Sola C, Reischl U, Grabner W, Rastogi N, Wolf H, Nerlich A (2003). Characterization of Mycobacterium tuberculosis complex DNAs from Egyptian mummies by spoligotyping . J Clin Microbiol 41 (1): 359–67. DOI:10.1128/JCM.41.1.359-367.2003.
  67. ^ Hippocrates. Aphorisms. Accessed 7 October 2006.
  68. ^ Konomi N, Lebwohl E, Mowbray K, Tattersall I, Zhang D (2002). Detection of mycobacterial DNA in Andean mummies . J Clin Microbiol 40 (12): 4738–40. DOI:10.1128/JCM.40.12.4738-4740.2002.
  69. ^ "South America: Prehistoric Findings". Memorias do Instituto Oswaldo Cruz, Vol. 98 (Suppl.I) January 2003. Retrieved on 2007-02-08.
  70. ^ Sledzik P, Bellantoni N (1994). Brief communication: bioarcheological and biocultural evidence for the New England vampire folk belief . Am J Phys Anthropol 94 (2): 269–74. DOI:10.1002/ajpa.1330940210.
  71. ^ a b Katharine Briggs, An Encyclopedia of Fairies "Consumption" (Pantheon Books, 1976) p. 80. ISBN 0-394-73467-X
  72. ^ Lawlor, Clark. "Transatlantic Consumptions: Disease, Fame and Literary Nationalism in the Davidson Sisters, Southey, and Poe". Studies in the Literary Imagination, Fall 2003. Available at findarticles.com. Retrieved on 2007-06-08.
  73. ^ Laumann, Edward O. (1994) The Social Organization of Sexuality: Sexual Practices in the United States University of Chicago Press p 80, ISBN 0-226-47020-2
  74. ^ Y. A. Al-Sharrah (2003), "The Arab Tradition of Medical Education and its Relationship with the European Tradition", Prospects 33 (4), Springer.
  75. ^ George Sarton, Introduction to the History of Science.
    (cf. Dr. A. Zahoor and Dr. Z. Haq (1997). Quotations From Famous Historians of Science, Cyberistan.)
  76. ^ David W. Tschanz, MSPH, PhD (August 2003). "Arab Roots of European Medicine", Heart Views 4 (2).
  77. ^ Who Named It? Léon Charles Albert Calmette. Retrieved on 6 October 2006.
  78. ^ Trail R (1970). Richard Morton (1637–1698) . Med Hist 14 (2): 166–74.
  79. ^ Zur Pathogenie der Impetigines. Auszug aus einer brieflichen Mitteilung an den Herausgeber. [Müller’s] Archiv für Anatomie, Physiologie und wissenschaftliche Medicin. 1839, page 82.
  80. ^ Kentucky: Mammoth Cave long on history. CNN. 27 February 2004. Accessed 8 October 2006.
  81. ^ a b c McCarthy OR (2001). The key to the sanatoria . J R Soc Med 94 (8): 413–7.
  82. ^ Nobel Foundation. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905. Accessed 7 October 2006.
  83. ^ Waddington K (2004). To stamp out "so terrible a malady": bovine tuberculosis and tuberculin testing in Britain, 1890–1939 . Med Hist 48 (1): 29–48.
  84. ^ Torrey EF and Yolken RH. 2005. Their bugs are worse than their bite. Washington Post, April 3, p. B01.
  85. ^ Medical Research Council (UK). MRC's contribution to Tuberculosis research. Accessed 2 July 2007.
  86. ^ Wolfart W (1990). Surgical treatment of tuberculosis and its modifications—collapse therapy and resection treatment and their present-day sequelae . Offentl Gesundheitswes 52 (8–9): 506–11.
  87. ^ Lalloo U, Naidoo R, Ambaram A (2006). Recent advances in the medical and surgical treatment of multi-drug resistant tuberculosis . Curr Opin Pulm Med 12 (3): 179–85. DOI:10.1097/01.mcp.0000219266.27439.52.
  88. ^ Tuberculosis – Respiratory and Non-respiratory Notifications, England and Wales, 1913-2005. Health Protection Agency Centre for Infections, 21 March 2007. URL consultato il 2007-08-01.
  89. ^ Paolo W, Nosanchuk J (2004). Tuberculosis in New York city: recent lessons and a look ahead . Lancet Infect Dis 4 (5): 287–93. DOI:10.1016/S1473-3099(04)01004-7.
  90. ^ World Health Organization (WHO). Frequently asked questions about TB and HIV. Retrieved 6 October 2006.
  91. ^ 14 CA ADC § 671 Barclays official California code of regulations; Title 14. Natural resources; Division 1. Fish and game commission – Department of fish and game; Subdivision 3. General regulations; Chapter 3. Miscellaneous.
  92. ^ Tweddle N, Livingstone P (1994). Bovine tuberculosis control and eradication programs in Australia and New Zealand . Vet Microbiol 40 (1–2): 23–39. DOI:10.1016/0378-1135(94)90044-2.
  93. ^ The Department of Agriculture & Food (Ireland). Disease Eradication Schemes - Bovine Tuberculosis and Brucellosis. Retrieved on 8 May 2006.
  94. ^ Cassidy, Martin. Badgers targeted over bovine TB. BBC News 2 December 2004. Retrieved on 8 May 2006.
  95. ^ National Federation of Badger Groups (Ireland). Cattle blamed for massive increase in bovine TB. Retrieved on 8 May 2006.
  96. ^ Badgers and cattle TB: the final report of the Independent Scientific Group on Cattle TB. House of Commons Environment, Food and Rural Affairs Committee. URL consultato il 2008-07-04.
  97. ^ Farmers' anger on cull rejection. BBC News, 4 July 2008. URL consultato il 2008-07-04.

[modifica] Bibliografia

[modifica] Collegamenti esterni

[modifica] Voci correlate

[modifica] Altri progetti

Estratto da "http://it.wikipedia.org/wiki/Tubercolosi"
Strumenti personali