Buprenorfina: differenze tra le versioni

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La '''buprenorfina''' è una molecola di sintesi derivata dalla [[tebaina]]. È un [[oppioide]] usato per trattare il [[dolore]] acuto, il dolore cronico e la dipendenza da oppioidi.<ref name=":0">{{Cita web|url=https://www.drugs.com/monograph/buprenorphine-buprenorphine-hydrochloride.html|titolo=Buprenorphine, Buprenorphine Hydrochloride Monograph for Professionals|sito=Drugs.com|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref> Può essere somministrata per via [[sublinguale]], per iniezione o tramite cerotti e impianti.<ref name=":0" /><ref>{{Cita web|url=https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-buprenorphine-implant-treatment-opioid-dependence|titolo=FDA approves first buprenorphine implant for treatment of opioid dependence|sito=FDA|data=2020-03-24|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref> Viene commercializzata con il nome '''Temgesic''', '''Subutex''', '''Suboxone''' e nelle formulazioni transdermiche con il nome '''Transtec e Busette'''. La buprenorfina agisce su diversi tipi di [[recettori oppioidi]] in modi diversi. A seconda del tipo di recettore, può essere un [[agonista]], un agonista parziale o un [[antagonista]].<ref name=":0" /> Gli effetti collaterali includono depressione respiratoria, [[sonnolenza]], [[Malattia di Addison|insufficienza surrenalica]], prolungamento dell'[[intervallo QT]], [[ipotensione]], [[Allergia|reazioni allergiche]], [[stitichezza]] e [[Dipendenza da oppiacei|dipendenza]].<ref name=":0" /><ref>{{Cita web|url=https://www.samhsa.gov/medication-assisted-treatment/medications-counseling-related-conditions/buprenorphine|titolo=Buprenorphine|sito=www.samhsa.gov|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref>
La '''buprenorfina''' è una molecola di sintesi derivata dalla [[tebaina]]. È un [[oppioide]] usato per trattare il [[dolore]] acuto, il dolore cronico e la dipendenza da oppioidi.<ref name=":0">{{Cita web|url=https://www.drugs.com/monograph/buprenorphine-buprenorphine-hydrochloride.html|titolo=Buprenorphine, Buprenorphine Hydrochloride Monograph for Professionals|sito=Drugs.com|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref> Può essere somministrata per via [[sublinguale]], per iniezione o tramite cerotti e impianti.<ref name=":0" /><ref>{{Cita web|url=https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-buprenorphine-implant-treatment-opioid-dependence|titolo=FDA approves first buprenorphine implant for treatment of opioid dependence|sito=FDA|data=2020-03-24|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref> Viene commercializzata con il nome '''Temgesic''', '''Subutex''', '''Suboxone''' e nelle formulazioni transdermiche con il nome '''Transtec e Busette'''. La buprenorfina agisce su diversi tipi di [[recettori oppioidi]] in modi diversi. A seconda del tipo di recettore, può essere un [[agonista]], un agonista parziale o un [[antagonista]].<ref name=":0" /> Gli effetti collaterali includono depressione respiratoria, [[sonnolenza]], [[Malattia di Addison|insufficienza surrenalica]], prolungamento dell'[[intervallo QT]], [[ipotensione]], [[Allergia|reazioni allergiche]], [[stitichezza]] e [[Dipendenza da oppiacei|dipendenza]].<ref name=":0" /><ref name=":4">{{Cita web|url=https://www.samhsa.gov/medication-assisted-treatment/medications-counseling-related-conditions/buprenorphine|titolo=Buprenorphine|sito=www.samhsa.gov|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref>


La buprenorfina è stata brevettata nel 1965 e approvata per uso medico negli Stati Uniti nel 1981.<ref name=":0" /><ref>{{Cita libro|cognome=IUPAC|nome2=János|cognome2=Fischer|nome3=C. Robin|cognome3=Ganellin|titolo=Analogue-based Drug Discovery|url=https://books.google.com/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA528|accesso=2020-11-10|data=2006-12-13|editore=John Wiley & Sons|lingua=en|ISBN=978-3-527-60749-5}}</ref>
La buprenorfina è stata brevettata nel 1965 e approvata per uso medico negli Stati Uniti nel 1981.<ref name=":0" /><ref>{{Cita libro|cognome=IUPAC|nome2=János|cognome2=Fischer|nome3=C. Robin|cognome3=Ganellin|titolo=Analogue-based Drug Discovery|url=https://books.google.com/books?id=FjKfqkaKkAAC&pg=PA528|accesso=2020-11-10|data=2006-12-13|editore=John Wiley & Sons|lingua=en|ISBN=978-3-527-60749-5}}</ref>
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* Terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico.
* Terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico.


=== Disturbo da uso di oppioidi ===
=== Dipendenza da oppioidi ===
La buprenorfina è usata per trattare la dipendenza da oppioidi,<ref name=":0" /><ref>{{Cita libro|cognome=Renner, John A., Jr., 1938-|cognome2=Levounis, Petros,|cognome3=LaRose, Anna T., 1979-|titolo=Office-based buprenorphine treatment of opioid use disorder|url=https://www.worldcat.org/oclc/1002302926|accesso=2020-11-10|edizione=Second edition|OCLC=1002302926|ISBN=978-1-61537-170-9}}</ref> Ha un efficacia simile a quella del [[metadone]]; entrambi i farmaci sono considerati sicuri per le donne in [[gravidanza]] con disturbo da uso di oppioidi,<ref name=":1">{{Cita web|url=https://www.samhsa.gov/medication-assisted-treatment/medications-counseling-related-conditions/buprenorphine|titolo=Buprenorphine|sito=www.samhsa.gov|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref><ref name=":2">{{Cita libro|cognome=Renner, John A., Jr., 1938-|cognome2=Levounis, Petros,|cognome3=LaRose, Anna T., 1979-|titolo=Office-based buprenorphine treatment of opioid use disorder|url=https://www.worldcat.org/oclc/1002302926|accesso=2020-11-10|edizione=Second edition|OCLC=1002302926|ISBN=978-1-61537-170-9}}</ref> sebbene alcuni studi suggeriscano che il metadone ha maggiori probabilità di causare la [[sindrome di astinenza neonatale]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lara S.|cognome=Lemon|nome2=Steve N.|cognome2=Caritis|nome3=Raman|cognome3=Venkataramanan|data=2018-3|titolo=Methadone versus buprenorphine for opioid use dependence and risk of neonatal abstinence syndrome|rivista=Epidemiology (Cambridge, Mass.)|volume=29|numero=2|pp=261–268|accesso=2020-11-10|doi=10.1097/EDE.0000000000000780|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5792296/}}</ref>
La buprenorfina è usata per trattare la dipendenza da oppioidi,<ref name=":0" /><ref>{{Cita libro|cognome=Renner, John A., Jr., 1938-|cognome2=Levounis, Petros,|cognome3=LaRose, Anna T., 1979-|titolo=Office-based buprenorphine treatment of opioid use disorder|url=https://www.worldcat.org/oclc/1002302926|accesso=2020-11-10|edizione=Second edition|OCLC=1002302926|ISBN=978-1-61537-170-9}}</ref> Ha un efficacia simile a quella del [[metadone]]; entrambi i farmaci sono considerati sicuri per le donne in [[gravidanza]] con disturbo da uso di oppioidi,<ref name=":1">{{Cita web|url=https://www.samhsa.gov/medication-assisted-treatment/medications-counseling-related-conditions/buprenorphine|titolo=Buprenorphine|sito=www.samhsa.gov|lingua=en|accesso=2020-11-10}}</ref><ref name=":2">{{Cita libro|cognome=Renner, John A., Jr., 1938-|cognome2=Levounis, Petros,|cognome3=LaRose, Anna T., 1979-|titolo=Office-based buprenorphine treatment of opioid use disorder|url=https://www.worldcat.org/oclc/1002302926|accesso=2020-11-10|edizione=Second edition|OCLC=1002302926|ISBN=978-1-61537-170-9}}</ref> sebbene alcuni studi suggeriscano che il metadone ha maggiori probabilità di causare la [[sindrome di astinenza neonatale]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lara S.|cognome=Lemon|nome2=Steve N.|cognome2=Caritis|nome3=Raman|cognome3=Venkataramanan|data=2018-3|titolo=Methadone versus buprenorphine for opioid use dependence and risk of neonatal abstinence syndrome|rivista=Epidemiology (Cambridge, Mass.)|volume=29|numero=2|pp=261–268|accesso=2020-11-10|doi=10.1097/EDE.0000000000000780|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5792296/}}</ref>


La bupenorfina viene somministrata in associazione con il [[naloxone]], un [[farmaco]] di sintesi antagonista degli oppioidi.<ref name=":0" /><ref name=":2" /> Il trattamento viene cominciato quando il paziente ha interrotto la somministrazione di oppioidi e inizia a sperimentare sintomi di astinenza, perché altrimenti la buprenorfina può spiazzare velocemente gli oppioidi legati ai recettori acuendo i sintomi dell'astinenza stessa. La dose di buprenorfina viene scalata fino a quando i sintomi migliorano.<ref name=":1" /><ref name=":2" />
Nella terapia di disintossicazione e mantenimento della tossicodipendenza da oppiacei la somministrazione avviene con compresse sublinguali. La durata degli effetti anti-astinenziali è di circa 24 ore, il che ne consente la mono-somministrazione quotidiana. La bupenorfina viene somministrata in associazione con il [[naloxone]], un [[farmaco]] di sintesi antagonista degli oppioidi.<ref name=":0" /><ref name=":2" /> Il trattamento viene cominciato quando il paziente ha interrotto la somministrazione di oppioidi e inizia a sperimentare sintomi di astinenza, perché altrimenti la buprenorfina può spiazzare velocemente gli oppioidi legati ai recettori dando via a una crisi di astinenza severa. La dose di buprenorfina viene scalata fino a quando i sintomi migliorano.<ref name=":1" /><ref name=":2" />


=== Dolore cronico ===
=== Dolore cronico ===
La bupenorfina viene somministrata sotto forma di [[cerotto transdermico]] per il trattamento del [[dolore cronico]].<ref name=":0" /> Questi cerotti non sono indicati in caso di dolore acuto, dolore di breve durata o dolore post operatorio, e non sono raccomandati per il trattamento della dipendenza da oppioidi.<ref>{{Cita web|url=http://app.purduepharma.com/xmlpublishing/pi.aspx?id=b&medguide=1|titolo=These highlights do not include all the information needed to use BUTRANS® safely and effectively. See full prescribing information for BUTRANS.BUTRANS® (buprenorphine) transdermal system  CIIIInitial U.S. Approval: 1981|sito=app.purduepharma.com|accesso=2020-11-10}}</ref> Se usata come cerotto transdermico, la potenza della buprenorfina è pari a 100-115 volte quella della [[morfina]].<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Joyce|cognome=Cote|nome2=Lori|cognome2=Montgomery|data=2014-07|titolo=Sublingual buprenorphine as an analgesic in chronic pain: a systematic review|rivista=Pain Medicine (Malden, Mass.)|volume=15|numero=7|pp=1171–1178|accesso=2020-11-10|doi=10.1111/pme.12386|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24995716}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ish K|cognome=Khanna|nome2=Sivaram|cognome2=Pillarisetti|data=2015-12-04|titolo=Buprenorphine – an attractive opioid with underutilized potential in treatment of chronic pain|rivista=Journal of Pain Research|volume=8|pp=859–870|accesso=2020-11-10|doi=10.2147/JPR.S85951|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4675640/}}</ref> Quando usata per via sublinguale, la potenza della buprenorfina è circa 40-70 volte quella della morfina.<ref name=":3" /><ref>{{Cita web|url=https://web.archive.org/web/20061102144614/http://www.dea.gov/pubs/abuse/4-narc.htm|titolo=Drugs of Abuse Publication, Chapter 4|sito=web.archive.org|data=2006-11-02|accesso=2020-11-10}}</ref>
La bupenorfina viene somministrata sotto forma di [[cerotto transdermico]] per il trattamento del [[dolore cronico]].<ref name=":0" /> Questi cerotti non sono indicati in caso di dolore acuto, dolore di breve durata o dolore post operatorio, e non sono raccomandati per il trattamento della dipendenza da oppioidi.<ref>{{Cita web|url=http://app.purduepharma.com/xmlpublishing/pi.aspx?id=b&medguide=1|titolo=These highlights do not include all the information needed to use BUTRANS® safely and effectively. See full prescribing information for BUTRANS.BUTRANS® (buprenorphine) transdermal system  CIIIInitial U.S. Approval: 1981|sito=app.purduepharma.com|accesso=2020-11-10}}</ref> Se usata come cerotto transdermico, la potenza della buprenorfina è pari a 100-115 volte quella della [[morfina]].<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Joyce|cognome=Cote|nome2=Lori|cognome2=Montgomery|data=2014-07|titolo=Sublingual buprenorphine as an analgesic in chronic pain: a systematic review|rivista=Pain Medicine (Malden, Mass.)|volume=15|numero=7|pp=1171–1178|accesso=2020-11-10|doi=10.1111/pme.12386|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24995716}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ish K|cognome=Khanna|nome2=Sivaram|cognome2=Pillarisetti|data=2015-12-04|titolo=Buprenorphine – an attractive opioid with underutilized potential in treatment of chronic pain|rivista=Journal of Pain Research|volume=8|pp=859–870|accesso=2020-11-10|doi=10.2147/JPR.S85951|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4675640/}}</ref> Quando usata per via sublinguale, la potenza della buprenorfina è circa 40-70 volte quella della morfina.<ref name=":3" /><ref>{{Cita web|url=https://web.archive.org/web/20061102144614/http://www.dea.gov/pubs/abuse/4-narc.htm|titolo=Drugs of Abuse Publication, Chapter 4|sito=web.archive.org|data=2006-11-02|accesso=2020-11-10}}</ref> Pur essendo più potente della [[morfina]], la sua efficacia analgesica è più bassa, perchè è un agonista parziale dei [[Recettori μ-oppioidi|recettori μ]]. La durata dell'analgesia della buprenorfina dopo somministrazione sublinguale, intramuscolare, sottocutanea o endovenosa varia dalle 6 alle 8 ore circa, se la somministrazione avviene tramite cerotti transdermici l'analgesia si mantiene per circa 96 ore, quindi il cerotto va cambiato generalmente ogni quattro giorni. Aumentando la dose non aumenta l'analgesia ma viene prolungata solo la durata d'azione; da 6-8 ore con le compresse a un massimo di 4 giorni nei cerotti transdermici.


=== Medicina veterinaria ===
==Composizione==
La bupernorfina viene usata a livello veterinario per il trattamento del dolore in cani e gatti.<ref>{{Cita libro|cognome=Adams, H. Richard.|cognome2=Papich, Mark G.|titolo=Veterinary Pharmacology and Therapeutics.|url=https://www.worldcat.org/oclc/959873672|accesso=2020-11-11|edizione=9th ed|data=2013|editore=Wiley|OCLC=959873672|ISBN=978-1-118-68590-7}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Paulo Vinicius|cognome=Steagall|nome2=Hélène Louise Marcelle|cognome2=Ruel|nome3=Tomoyo|cognome3=Yasuda|data=2020-05-24|titolo=Pharmacokinetics and analgesic effects of intravenous, intramuscular or subcutaneous buprenorphine in dogs undergoing ovariohysterectomy: a randomized, prospective, masked, clinical trial|rivista=BMC veterinary research|volume=16|numero=1|pp=154|accesso=2020-11-11|doi=10.1186/s12917-020-02364-w|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32448336}}</ref>
Pur essendo dalle 5 fino alle 50 volte più potente della [[morfina]], la sua efficacia analgesica rimane sempre più bassa di quest'ultima, in quanto possiede proprietà di agonista parziale dei recettori μ, pur aumentando la dose (che varia dai 0,2 mg fino a 32 mg in compresse) non aumenta l'analgesia ma viene prolungata solo la durata d'azione da 6-8 ore con le compresse a un massimo di 4 giorni nei cerotti transdermici utilizzati per il dolore cronico severo.
La molecola è estratta dalla tebaina, l'alcaloide più tossico dell'[[oppio]] estratto del ''[[Papaver somniferum]]''. La buprenorfina si differenzia dagli altri oppiacei per la presenza di un'azione agonista parziale sui recettori mu e antagonista sui recettori k, per questo motivo risulta essere sicura ed efficace nel trattamento a lungo termine della tossicodipendenza da oppiacei e, come richiamato prima, nel dolore cronico da moderato a severo.


==Posologia==
==Posologia==
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È presente da poco in commercio la formulazione generica (equivalente) delle compresse sublinguali di buprenorfina da 2 mg e da 8 mg.
È presente da poco in commercio la formulazione generica (equivalente) delle compresse sublinguali di buprenorfina da 2 mg e da 8 mg.


== Effetti collaterali ==
==Meccanismo d'azione==
Le reazioni avverse più comuni sono simili a quelle degli altri oppioidi e includono: nausea e vomito, sonnolenza, [[Vertigine|vertigini]], mal di testa, perdita di memoria, inibizione cognitiva e neurale, [[sudorazione]], prurito, secchezza delle fauci, restringimento delle pupille ([[miosi]]), [[ipotensione ortostatica]], difficoltà di [[eiaculazione]], diminuzione della [[libido]] e [[ritenzione urinaria]]. La stitichezza e gli effetti sul [[Sistema nervoso centrale|SNC]] si osservano meno frequentemente rispetto alla morfina.<ref>{{Cita libro|cognome=Budd, Keith.|cognome2=Raffa, Robert B.|titolo=Buprenorphine - the unique opiod analgesic : pharmacology and clinical application|url=https://www.worldcat.org/oclc/63275153|accesso=2020-11-11|data=2005|editore=Georg Thieme|OCLC=63275153|ISBN=1-58890-432-6}}</ref>

=== Effetti respiratori ===
L'effetto indesiderato più grave associato alla buprenorfina è la depressione respiratoria.<ref name=":0" /> Si verifica più spesso in caso di assunzione di [[benzodiazepine]] , alcool o in pazienti con malattie polmonari.<ref name=":0" /> Gli antagonisti degli oppioidi, come il [[naloxone]], non sono del tutto efficaci per eliminare questo effetto.<ref name=":0" /> La depressione respiratoria è meno forte rispetto agli altri oppioidi, sopratutto in caso di uso prolungato.<ref name=":4" />

=== Dipendenza da buprenorfina ===
Il trattamento con buprenorfina può causare [[dipendenza psicologica]] o [[Dipendenza fisica|fisica]]. Per gestire la dipendenza dal farmaco si può ricorrere a un uso continuato, oppure si passa alla somministrazione dell'associazione buprenorfina / naloxone. Infine, sotto controllo medico, si può ricorrere alla sospensione del farmaco, scalando la dose.<ref name=":4" />

Se la Buprenorfina viene somministrata endovena, risulta più efficace dell'eroina, dando anche minori effetti sgradevoli (non causa perdita di lucidità). Tale attività può essere sfruttata dai tossicodipendenti, per questo motivo viene commercializzata in preparati che contengono anche [[Naloxone]], un antagonista dei [[recettori oppioidi]] che impedisce che la buprenorfina dia gli effetti psicotropi attesi dal tossicomane.

== Farmacologia ==

=== Farmacodinamica ===
La buprenorfina come tutti i composti morfinici entra in azione oltrepassando la barriera ematoencefalica e agendo su specifici recettori oppioidi, come la [[morfina]].
La buprenorfina come tutti i composti morfinici entra in azione oltrepassando la barriera ematoencefalica e agendo su specifici recettori oppioidi, come la [[morfina]].
Al contrario della morfina, la buprenorfina possiede proprietà di agonista parziale dei recettori μ e antagonista dei recettori κ per gli oppioidi, per questo motivo non è associabile ad altri oppiacei agonisti completi come [[morfina]], [[codeina]], [[ossicodone]] o altri agonisti puri, in funzione del ridotto effetto analgesico che si presenta tramite il blocco competitivo dei recettori.
Al contrario della morfina, la buprenorfina possiede proprietà di agonista parziale dei recettori μ e antagonista dei recettori κ per gli oppioidi, per questo motivo non è associabile ad altri oppiacei agonisti completi come [[morfina]], [[codeina]], [[ossicodone]] o altri agonisti puri, in funzione del ridotto effetto analgesico che si presenta tramite il blocco competitivo dei recettori. Se la buprenorfina viene somministrata a pazienti in terapia prolungata e/o tolleranti agli oppiacei agonisti puri, si comporta come antagonista come il [[naloxone]] e può precipitare in una sindrome di astinenza talvolta severa.

Se la buprenorfina viene somministrata a pazienti in terapia prolungata e/o tolleranti agli oppiacei agonisti puri, si comporta come antagonista come il [[naloxone]] e può precipitare in una sindrome di astinenza talvolta severa.
==== Modulatore del recettore degli oppioidi ====
La durata dell'analgesia della buprenorfina dopo somministrazione sublinguale, intramuscolare, sottocutanea o endovenosa varia dalle 6 alle 8 ore circa, se la somministrazione avviene tramite cerotti transdermici l'analgesia si mantiene per circa 96 ore, quindi il cerotto va cambiato generalmente ogni quattro giorni.
La buprenorfina possiede la seguente attività farmacologica:<ref>{{Cita pubblicazione|nome=T V|cognome=Khroyan|nome2=J|cognome2=Wu|nome3=W E|cognome3=Polgar|data=2015-1|titolo=BU08073 a buprenorphine analogue with partial agonist activity at μ-receptors in vitro but long-lasting opioid antagonist activity in vivo in mice|rivista=British Journal of Pharmacology|volume=172|numero=2|pp=668–680|accesso=2020-11-11|doi=10.1111/bph.12796|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4292977/}}</ref>
Nella terapia di disintossicazione e mantenimento della tossicodipendenza da oppiacei la somministrazione avviene con compresse sublinguali. La durata degli effetti anti-astinenziali è di circa 24 ore, il che ne consente la mono-somministrazione quotidiana.

* [[Recettori μ-oppioidi|Recettore μ-oppioide]] (MOR): agonista parziale. Si lega con alta affinità, ma attiva solo parzialmente il recettore. Questa proprietà consente alla buprenorfina di agire in modo simile agli agonisti oppioidi completi a dosi inferiori, raggiungendo un massimale / plateau a dosi più elevate dopo di che non vi è ulteriore aumento degli effetti tipici degli oppioidi (terapeutici o ricreativi).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Petra H.|cognome=Wirtz|nome2=Johannes|cognome2=Siegrist|nome3=Anna|cognome3=Schuhmacher|data=2013-07-30|titolo=The association between overcommitment to work and depressive symptoms is moderated by the polymorphic region of the 5-HTT gene|rivista=Psychiatry Research|volume=208|numero=2|pp=199–200|accesso=2020-11-11|doi=10.1016/j.psychres.2013.01.028|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23462387}}</ref> Questo comportamento è responsabile della capacità della buprenorfina di bloccare la maggior parte degli agonisti del MOR e del fenomeno dell'astinenza rapida quando utilizzata in persone dipendenti da oppioidi.
* [[Recettori κ-oppioidi|Recettore κ-oppioide]] (KOR): antagonista.<ref name=":5">{{Cita libro|cognome=Benzon, Honorio T.,|cognome2=Raja, Srinivasa,|cognome3=Liu, Spencer S.,|titolo=Essentials of pain medicine|url=https://www.worldcat.org/oclc/1012894215|accesso=2020-11-11|edizione=Fourth edition|OCLC=1012894215|ISBN=978-0-323-40196-8}}</ref>
* [[Recettori oppioidi|Recettore δ-oppioide]] (DOR): antagonista.<ref name=":5" />
* Recettore della nocicettina (NOP, ORL-1): debole affinità. Agonista parziale molto debole.

=== Farmacocinetica ===
La buprenorfina viene [[Metabolismo|metabolizzata]] dal fegato tramite il [[Taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]] ([[isoenzima]] del [[citocromo P450]]) in norbuprenorfina (da ''N'' -dealchilazione).

La [[Glucuronide|glucuronidazione]] della buprenorfina viene eseguita da UGT1A1 e UGT2B7, mentre quella della norbuprenorfina da UGT1A1 e UGT1A3. Questi glucuronidi vengono eliminati attraverso l'escrezione nella [[bile]]. I glucuronidi della buprenorfina e della norbuprenorfina sono biologicamente attivi.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sarah M.|cognome=Brown|nome2=Michael|cognome2=Holtzman|nome3=Thomas|cognome3=Kim|data=2011-12|titolo=Buprenorphine metabolites, buprenorphine-3-glucuronide and norbuprenorphine-3-glucuronide, are biologically active|rivista=Anesthesiology|volume=115|numero=6|pp=1251–1260|accesso=2020-11-11|doi=10.1097/ALN.0b013e318238fea0|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3560935/}}</ref>

L'[[Emivita (farmacologia)|emivita]] di eliminazione della buprenorfina è compresa tra 20 e 73 ore (media 37 ore). Visto che l'eliminazione è principalmente epatica, non vi è il rischio di accumulo nelle persone con [[insufficienza renale]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=David E.|cognome=Moody|nome2=Wenfang B.|cognome2=Fang|nome3=Shen-Nan|cognome3=Lin|data=2009-12|titolo=Effect of rifampin and nelfinavir on the metabolism of methadone and buprenorphine in primary cultures of human hepatocytes|rivista=Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals|volume=37|numero=12|pp=2323–2329|accesso=2020-11-11|doi=10.1124/dmd.109.028605|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19773542}}</ref>

Uno dei principali metaboliti attivi della buprenorfina è la norbuprenorfina, che, a differenza della buprenorfina stessa, è un agonista completo di MOR, DOR e ORL-1 e un agonista parziale del KOR.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=M.|cognome=Aniszewska|nome2=B.|cognome2=Kowalik-Mikołajewska|nome3=S.|cognome3=Dobosz|data=2001|titolo=[Hepatitis C--epidemiology, diagnosis and treatment in children]|rivista=Przeglad Epidemiologiczny|volume=55|numero=4|pp=503–510|accesso=2020-11-11|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11921738}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=P.|cognome=Huang|nome2=G. B.|cognome2=Kehner|nome3=A.|cognome3=Cowan|data=2001-05|titolo=Comparison of pharmacological activities of buprenorphine and norbuprenorphine: norbuprenorphine is a potent opioid agonist|rivista=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|volume=297|numero=2|pp=688–695|accesso=2020-11-11|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11303059}}</ref> Rispetto alla buprenorfina, la norbuprenorfina ha una potenza [[Farmaco antalgico|antinocicettiva]] estremamente ridotta (1/50 di quella della buprenorfina), ma deprime notevolmente la respirazione (10 volte più della buprenorfina).<ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=Sarah M.|cognome=Brown|nome2=Scott D.|cognome2=Campbell|nome3=Amanda|cognome3=Crafford|data=2012-10|titolo=P-glycoprotein is a major determinant of norbuprenorphine brain exposure and antinociception|rivista=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|volume=343|numero=1|pp=53–61|accesso=2020-11-11|doi=10.1124/jpet.112.193433|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22739506}}</ref> Ciò può essere spiegato dalla scarsa penetrazione cerebrale della norbuprenorfina dovuta all'elevata affinità del composto per la [[P-glicoproteina]].<ref name=":6" /> La buprenorfina e il suo metaboliti glucuronidei invece vengono trasportati in modo trascurabile dalla glicoproteina P.<ref name=":6" />

== Chimica ==
La buprenorfina è un analogo semisintetico della [[tebaina]],<ref>{{Cita pubblicazione|nome=R. C.|cognome=Heel|nome2=R. N.|cognome2=Brogden|nome3=T. M.|cognome3=Speight|data=1979-02|titolo=Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy|rivista=Drugs|volume=17|numero=2|pp=81–110|accesso=2020-11-11|doi=10.2165/00003495-197917020-00001|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/378645}}</ref> un alcaloide dell'[[oppio]], estratto del ''[[Papaver somniferum]]''.

È abbastanza solubile in acqua sottoforma di sale [[cloridrato]].<ref name=":7">{{Cita web|url=https://about.medicinescomplete.com/|titolo=Digital Medicines Information Suite|sito=MedicinesComplete|lingua=en-GB|accesso=2020-11-11}}</ref> Si degrada alla luce.<ref name=":7" />


== Storia ==
Una caratteristica importante della Buprenorfina è che se viene somministrata endovena, risulta più efficace dell'eroina, dando anche minori effetti sgradevoli (non causa perdita di lucidità). Tale attività è sfruttata da numerosi tossicodipendenti, ma per impedire tale azione, viene data in preparati che contengono anche [[Naloxone]], il quale non è attivo ''[[Somministrazione orale|per os]]'', ma lo è endovena, ed essendo un antagonista dei [[recettori oppioidi]], impedisce che la buprenorfina dia gli effetti psicotropi attesi dal tossicomane (meccanismo di controllo).Un soggetto di 80kg,che consumi 24mg di buprenorfina al dì,per un periodo superiore ai 3/6 mesi,non basteranno 30 giorni per superare una crisi di astinenza acuta.Potendo portare ad una crisi cardiaca e morte in pochi giorni.Per capirci,8mg presi un giorno,dopo 24 ore non si avrà astinenza;8mg presi per 1 o più mesi,l’emivita durerà 15/20 giorni.Per questo si raccomanda una terapia a scalare lenta e regolare per non arrivare ai problemi sopra indicati.
I ricercatori della Reckitt & Colman (ora [[Reckitt Benckiser]]) hanno passato 10 anni a tentare di sintetizzare un composto oppioide "con struttura sostanzialmente più complessa della morfina che poteva mantenere gli effetti desiderabili eliminando gli effetti collaterali indesiderati". Nel 1969, ricercatori Reckitt sintetizzarono la RX6029 che dimostrò capacità di ridurre la dipendenza negli animali da esperimento. La RX6029 venne rinominata buprenorfina e iniziò i test sugli esseri umani nel 1971.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Nancy D.|cognome=Campbell|nome2=Anne M.|cognome2=Lovell|data=2012-02|titolo=The history of the development of buprenorphine as an addiction therapeutic|rivista=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=1248|pp=124–139|accesso=2020-11-11|doi=10.1111/j.1749-6632.2011.06352.x|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22256949}}</ref>  Nel 1978, la buprenorfina fu lanciata per la prima volta nel Regno Unito per il trattamento del dolore intenso sottoforma di inizione; la formulazione sublinguale venne rilasciata nel 1982.


==Note==
==Note==

Versione delle 12:36, 11 nov 2020

Buprenorfina
Nome IUPAC
(2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-
9α-ciclopropilmetil-4,5-epossi-
6,14-etano-3-idrossi-
6-metossimorfinan-7-il]-
3,3-dimetilbutan-2-olo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC29H41NO4
Massa molecolare (u)467,64
Numero CAS52485-79-7
Numero EINECS257-950-6
PubChem644073
DrugBankDBDB00921
SMILES
CC(C)(C)C(C)(C1CC23CCC1(C4C25CCN(C3CC6=C5C(=C(C=C6)O)O4)CC7CC7)OC)O
Indicazioni di sicurezza
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La buprenorfina è una molecola di sintesi derivata dalla tebaina. È un oppioide usato per trattare il dolore acuto, il dolore cronico e la dipendenza da oppioidi.[1] Può essere somministrata per via sublinguale, per iniezione o tramite cerotti e impianti.[1][2] Viene commercializzata con il nome Temgesic, Subutex, Suboxone e nelle formulazioni transdermiche con il nome Transtec e Busette. La buprenorfina agisce su diversi tipi di recettori oppioidi in modi diversi. A seconda del tipo di recettore, può essere un agonista, un agonista parziale o un antagonista.[1] Gli effetti collaterali includono depressione respiratoria, sonnolenza, insufficienza surrenalica, prolungamento dell'intervallo QT, ipotensione, reazioni allergiche, stitichezza e dipendenza.[1][3]

La buprenorfina è stata brevettata nel 1965 e approvata per uso medico negli Stati Uniti nel 1981.[1][4]

Usi

Indicazioni registrate:

  • Trattamento del dolore oncologico di intensità da moderata a severa e del dolore cronico severo che non risponde agli analgesici non oppioidi.[5]
  • Terapia sostitutiva nella dipendenza da oppiacei, all'interno di un trattamento medico, sociale e psicologico.

Dipendenza da oppioidi

La buprenorfina è usata per trattare la dipendenza da oppioidi,[1][6] Ha un efficacia simile a quella del metadone; entrambi i farmaci sono considerati sicuri per le donne in gravidanza con disturbo da uso di oppioidi,[7][8] sebbene alcuni studi suggeriscano che il metadone ha maggiori probabilità di causare la sindrome di astinenza neonatale.[9]

Nella terapia di disintossicazione e mantenimento della tossicodipendenza da oppiacei la somministrazione avviene con compresse sublinguali. La durata degli effetti anti-astinenziali è di circa 24 ore, il che ne consente la mono-somministrazione quotidiana. La bupenorfina viene somministrata in associazione con il naloxone, un farmaco di sintesi antagonista degli oppioidi.[1][8] Il trattamento viene cominciato quando il paziente ha interrotto la somministrazione di oppioidi e inizia a sperimentare sintomi di astinenza, perché altrimenti la buprenorfina può spiazzare velocemente gli oppioidi legati ai recettori dando via a una crisi di astinenza severa. La dose di buprenorfina viene scalata fino a quando i sintomi migliorano.[7][8]

Dolore cronico

La bupenorfina viene somministrata sotto forma di cerotto transdermico per il trattamento del dolore cronico.[1] Questi cerotti non sono indicati in caso di dolore acuto, dolore di breve durata o dolore post operatorio, e non sono raccomandati per il trattamento della dipendenza da oppioidi.[10] Se usata come cerotto transdermico, la potenza della buprenorfina è pari a 100-115 volte quella della morfina.[11][12] Quando usata per via sublinguale, la potenza della buprenorfina è circa 40-70 volte quella della morfina.[11][13] Pur essendo più potente della morfina, la sua efficacia analgesica è più bassa, perchè è un agonista parziale dei recettori μ. La durata dell'analgesia della buprenorfina dopo somministrazione sublinguale, intramuscolare, sottocutanea o endovenosa varia dalle 6 alle 8 ore circa, se la somministrazione avviene tramite cerotti transdermici l'analgesia si mantiene per circa 96 ore, quindi il cerotto va cambiato generalmente ogni quattro giorni. Aumentando la dose non aumenta l'analgesia ma viene prolungata solo la durata d'azione; da 6-8 ore con le compresse a un massimo di 4 giorni nei cerotti transdermici.

Medicina veterinaria

La bupernorfina viene usata a livello veterinario per il trattamento del dolore in cani e gatti.[14][15]

Posologia

Nel trattamento del dolore solitamente si somministra una dose da 0,2 mg a 0,4 mg per via sublinguale o 0,3 mg per via intramuscolare o endovenosa ogni 6/8 ore circa, nel trattamento della dipendenza da oppiacei la dose deve essere calcolata in base ai milligrammi di metadone assunti, 8 mg di buprenorfina corrispondono circa a 30 mg di metadone, la dose massima consentita in Italia è di 32 mg al giorno.

I dosaggi disponibili in Italia sono:

  • compresse sublinguali da 0,2 mg, 2 mg e 8 mg.
  • cerotti transdermici da 35 µg/ora, 52,5 µg/ora e 70 µg/ora.
  • compresse sublinguali associate a buprenorfina/naloxone da 2 mg/0,5 mg e 8 mg/2 mg.

È presente da poco in commercio la formulazione generica (equivalente) delle compresse sublinguali di buprenorfina da 2 mg e da 8 mg.

Effetti collaterali

Le reazioni avverse più comuni sono simili a quelle degli altri oppioidi e includono: nausea e vomito, sonnolenza, vertigini, mal di testa, perdita di memoria, inibizione cognitiva e neurale, sudorazione, prurito, secchezza delle fauci, restringimento delle pupille (miosi), ipotensione ortostatica, difficoltà di eiaculazione, diminuzione della libido e ritenzione urinaria. La stitichezza e gli effetti sul SNC si osservano meno frequentemente rispetto alla morfina.[16]

Effetti respiratori

L'effetto indesiderato più grave associato alla buprenorfina è la depressione respiratoria.[1] Si verifica più spesso in caso di assunzione di benzodiazepine , alcool o in pazienti con malattie polmonari.[1] Gli antagonisti degli oppioidi, come il naloxone, non sono del tutto efficaci per eliminare questo effetto.[1] La depressione respiratoria è meno forte rispetto agli altri oppioidi, sopratutto in caso di uso prolungato.[3]

Dipendenza da buprenorfina

Il trattamento con buprenorfina può causare dipendenza psicologica o fisica. Per gestire la dipendenza dal farmaco si può ricorrere a un uso continuato, oppure si passa alla somministrazione dell'associazione buprenorfina / naloxone. Infine, sotto controllo medico, si può ricorrere alla sospensione del farmaco, scalando la dose.[3]

Se la Buprenorfina viene somministrata endovena, risulta più efficace dell'eroina, dando anche minori effetti sgradevoli (non causa perdita di lucidità). Tale attività può essere sfruttata dai tossicodipendenti, per questo motivo viene commercializzata in preparati che contengono anche Naloxone, un antagonista dei recettori oppioidi che impedisce che la buprenorfina dia gli effetti psicotropi attesi dal tossicomane.

Farmacologia

Farmacodinamica

La buprenorfina come tutti i composti morfinici entra in azione oltrepassando la barriera ematoencefalica e agendo su specifici recettori oppioidi, come la morfina. Al contrario della morfina, la buprenorfina possiede proprietà di agonista parziale dei recettori μ e antagonista dei recettori κ per gli oppioidi, per questo motivo non è associabile ad altri oppiacei agonisti completi come morfina, codeina, ossicodone o altri agonisti puri, in funzione del ridotto effetto analgesico che si presenta tramite il blocco competitivo dei recettori. Se la buprenorfina viene somministrata a pazienti in terapia prolungata e/o tolleranti agli oppiacei agonisti puri, si comporta come antagonista come il naloxone e può precipitare in una sindrome di astinenza talvolta severa.

Modulatore del recettore degli oppioidi

La buprenorfina possiede la seguente attività farmacologica:[17]

  • Recettore μ-oppioide (MOR): agonista parziale. Si lega con alta affinità, ma attiva solo parzialmente il recettore. Questa proprietà consente alla buprenorfina di agire in modo simile agli agonisti oppioidi completi a dosi inferiori, raggiungendo un massimale / plateau a dosi più elevate dopo di che non vi è ulteriore aumento degli effetti tipici degli oppioidi (terapeutici o ricreativi).[18] Questo comportamento è responsabile della capacità della buprenorfina di bloccare la maggior parte degli agonisti del MOR e del fenomeno dell'astinenza rapida quando utilizzata in persone dipendenti da oppioidi.
  • Recettore κ-oppioide (KOR): antagonista.[19]
  • Recettore δ-oppioide (DOR): antagonista.[19]
  • Recettore della nocicettina (NOP, ORL-1): debole affinità. Agonista parziale molto debole.

Farmacocinetica

La buprenorfina viene metabolizzata dal fegato tramite il CYP3A4 (isoenzima del citocromo P450) in norbuprenorfina (da N -dealchilazione).

La glucuronidazione della buprenorfina viene eseguita da UGT1A1 e UGT2B7, mentre quella della norbuprenorfina da UGT1A1 e UGT1A3. Questi glucuronidi vengono eliminati attraverso l'escrezione nella bile. I glucuronidi della buprenorfina e della norbuprenorfina sono biologicamente attivi.[20]

L'emivita di eliminazione della buprenorfina è compresa tra 20 e 73 ore (media 37 ore). Visto che l'eliminazione è principalmente epatica, non vi è il rischio di accumulo nelle persone con insufficienza renale.[21]

Uno dei principali metaboliti attivi della buprenorfina è la norbuprenorfina, che, a differenza della buprenorfina stessa, è un agonista completo di MOR, DOR e ORL-1 e un agonista parziale del KOR.[22][23] Rispetto alla buprenorfina, la norbuprenorfina ha una potenza antinocicettiva estremamente ridotta (1/50 di quella della buprenorfina), ma deprime notevolmente la respirazione (10 volte più della buprenorfina).[24] Ciò può essere spiegato dalla scarsa penetrazione cerebrale della norbuprenorfina dovuta all'elevata affinità del composto per la P-glicoproteina.[24] La buprenorfina e il suo metaboliti glucuronidei invece vengono trasportati in modo trascurabile dalla glicoproteina P.[24]

Chimica

La buprenorfina è un analogo semisintetico della tebaina,[25] un alcaloide dell'oppio, estratto del Papaver somniferum.

È abbastanza solubile in acqua sottoforma di sale cloridrato.[26] Si degrada alla luce.[26]

Storia

I ricercatori della Reckitt & Colman (ora Reckitt Benckiser) hanno passato 10 anni a tentare di sintetizzare un composto oppioide "con struttura sostanzialmente più complessa della morfina che poteva mantenere gli effetti desiderabili eliminando gli effetti collaterali indesiderati". Nel 1969, ricercatori Reckitt sintetizzarono la RX6029 che dimostrò capacità di ridurre la dipendenza negli animali da esperimento. La RX6029 venne rinominata buprenorfina e iniziò i test sugli esseri umani nel 1971.[27]  Nel 1978, la buprenorfina fu lanciata per la prima volta nel Regno Unito per il trattamento del dolore intenso sottoforma di inizione; la formulazione sublinguale venne rilasciata nel 1982.

Note

  1. ^ a b c d e f g h i j k (EN) Buprenorphine, Buprenorphine Hydrochloride Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 10 novembre 2020.
  2. ^ (EN) FDA approves first buprenorphine implant for treatment of opioid dependence, su FDA, 24 marzo 2020. URL consultato il 10 novembre 2020.
  3. ^ a b c (EN) Buprenorphine, su www.samhsa.gov. URL consultato il 10 novembre 2020.
  4. ^ (EN) IUPAC, János Fischer e C. Robin Ganellin, Analogue-based Drug Discovery, John Wiley & Sons, 13 dicembre 2006, ISBN 978-3-527-60749-5. URL consultato il 10 novembre 2020.
  5. ^ www.informazionisuifarmaci.it Archiviato il 28 dicembre 2013 in Internet Archive.
  6. ^ Renner, John A., Jr., 1938-, Levounis, Petros, e LaRose, Anna T., 1979-, Office-based buprenorphine treatment of opioid use disorder, Second edition, ISBN 978-1-61537-170-9, OCLC 1002302926. URL consultato il 10 novembre 2020.
  7. ^ a b (EN) Buprenorphine, su www.samhsa.gov. URL consultato il 10 novembre 2020.
  8. ^ a b c Renner, John A., Jr., 1938-, Levounis, Petros, e LaRose, Anna T., 1979-, Office-based buprenorphine treatment of opioid use disorder, Second edition, ISBN 978-1-61537-170-9, OCLC 1002302926. URL consultato il 10 novembre 2020.
  9. ^ Lara S. Lemon, Steve N. Caritis e Raman Venkataramanan, Methadone versus buprenorphine for opioid use dependence and risk of neonatal abstinence syndrome, in Epidemiology (Cambridge, Mass.), vol. 29, n. 2, 2018-3, pp. 261–268, DOI:10.1097/EDE.0000000000000780. URL consultato il 10 novembre 2020.
  10. ^ These highlights do not include all the information needed to use BUTRANS® safely and effectively. See full prescribing information for BUTRANS.BUTRANS® (buprenorphine) transdermal system  CIIIInitial U.S. Approval: 1981, su app.purduepharma.com. URL consultato il 10 novembre 2020.
  11. ^ a b Joyce Cote e Lori Montgomery, Sublingual buprenorphine as an analgesic in chronic pain: a systematic review, in Pain Medicine (Malden, Mass.), vol. 15, n. 7, 2014-07, pp. 1171–1178, DOI:10.1111/pme.12386. URL consultato il 10 novembre 2020.
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  21. ^ David E. Moody, Wenfang B. Fang e Shen-Nan Lin, Effect of rifampin and nelfinavir on the metabolism of methadone and buprenorphine in primary cultures of human hepatocytes, in Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 37, n. 12, 2009-12, pp. 2323–2329, DOI:10.1124/dmd.109.028605. URL consultato l'11 novembre 2020.
  22. ^ M. Aniszewska, B. Kowalik-Mikołajewska e S. Dobosz, [Hepatitis C--epidemiology, diagnosis and treatment in children], in Przeglad Epidemiologiczny, vol. 55, n. 4, 2001, pp. 503–510. URL consultato l'11 novembre 2020.
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  24. ^ a b c Sarah M. Brown, Scott D. Campbell e Amanda Crafford, P-glycoprotein is a major determinant of norbuprenorphine brain exposure and antinociception, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 343, n. 1, 2012-10, pp. 53–61, DOI:10.1124/jpet.112.193433. URL consultato l'11 novembre 2020.
  25. ^ R. C. Heel, R. N. Brogden e T. M. Speight, Buprenorphine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy, in Drugs, vol. 17, n. 2, 1979-02, pp. 81–110, DOI:10.2165/00003495-197917020-00001. URL consultato l'11 novembre 2020.
  26. ^ a b (EN) Digital Medicines Information Suite, su MedicinesComplete. URL consultato l'11 novembre 2020.
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