Fluspirilene

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Fluspirilene
Nome IUPAC
8-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC29H31F2N3O
Massa molecolare (u)475,573
Numero CAS1841-19-6
Numero EINECS217-418-6
Codice ATCN05AG01
PubChem3396
DrugBankDB04842
SMILES
C1CN(CCC12C(=O)NCN2C3=CC=CC=C3)CCCC(C4=CC=C(C=C4)F)C5=CC=C(C=C5)F
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione188-190 °C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		intramuscolare
Dati farmacocinetici
Legame proteico97%
MetabolismoDealchilazione
EscrezioneUrine
Indicazioni di sicurezza
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Il fluspirilene (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla R 6218) è un antipsicotico difenilbutilpiperidinico, a lunga durata d'azione.[1][2] Il farmaco ha azione simile a quella di altri derivati difenilbutilpiperidinici (ad esempio penfluridolo o pimozide) e proprietà simili a quelle delle fenotiazine.

Chimica[modifica | modifica wikitesto]

Fluspirilene può essere sintetizzato a partire da benzil-piperidone e anilina

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Fluspirilene è dotato di importanti effetti antiallucinatori, antideliranti e antiautistici. In corso di trattamento con il composto migliorano il comportamento generale, le attività ed il contatto sociale. Somministrato per via intramuscolare profonda, il fluspirilene ha un'azione molto prolungata nel tempo (dai 5 ai 15 giorni). Tale lunga durata viene attribuita a un lento assorbimento dal sito di iniezione, che si associa ad una bassa percentuale di eliminazione dal cervello.
Similmente ad altri neurolettici, il meccanismo di azione del farmaco si basa sulla inibizione selettiva dei recettori della dopamina D2 in particolare nei neuroni dopaminergici delle zone sottocorticale del cervello.[3]

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo iniezione intramuscolare di una sospensione acquosa microcristallina, fluspirilene viene assorbito lentamente. Livelli ematici dosabili compaiono quattro ore dopo l'iniezione.
Nell'organismo fluspirilene viene rapidamente metabolizzato in un derivato N-dealchilato attivo, l'acido 4,4-bis(4-fluorofenil) butirrico, che viene successivamente escreto nelle urine. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 97% circa. L'emivita plasmatica del fluspirilene risulta approssimativamente di tre settimane. Meno del 50% del farmaco viene eliminato nel giro di 7 giorni.[4]

Tossicologia[modifica | modifica wikitesto]

Nel topo la DL50 per intramuscolo è pari a 146 ± 14 mg/kg peso corporeo.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il fluspirilene è indicato nel trattamento di patologie di natura psicotica: schizofrenie,[5][6][7] depressioni di tipo paranoico o fobico-maniacale con comportamento iperirritabile. Nei soggetti ansiosi il farmaco si è dimostrato efficace come trattamento di lunga durata,[8] ma gravato da frequenti disturbi di tipo distonico.[9]

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Tra gli effetti avversi che si verificano con maggiore frequenza si segnalano i sintomi di tipo extrapiramidale: tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta.[9][10][11][12]
In alcuni soggetti in trattamento protratto nel tempo può verificarsi una discinesia tardiva. Questa sindrome si caratterizza principalmente per i movimenti ritmici involontari della lingua, del viso, della bocca o della mandibola.
Fluspirilene è stato associato alla possibilità di sviluppo della sindrome neurolettica maligna: una sindrome idiosincratica caratterizzata da ipertermia (un segno in genere precoce), rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, alterazioni cognitive e della coscienza.
Altri effetti avversi comprendono disturbi neurologici (insonnia, cefalea, vertigini, sonnolenza, agitazione psicomotoria, ansia, alterazione dell'elettroencefalogramma (EEG), attività epilettiforme e convulsioni)[13] ed endocrini: iperprolattinemia cui può associarsi galattorrea, ginecomastia e oligomenorrea oppure amenorrea.

Nel sito di iniezione sono stati segnalati noduli sottocutanei che tendono a formarsi, in particolare, nei pazienti trattati con dosi elevate e per lunghi periodi tempo. Questi noduli tendono a scomparire quando si cessa il trattamento. Tuttavia in letteratura medica sono segnalati casi di necrosi tossica secondaria alle iniezioni intramuscolari.[14][15][16]

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il composto è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale accertata verso il principio attivo oppure ai derivati difenilbutilpiperidici o uno degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato nelle situazioni di depressione del sistema nervoso centrale (ad esempio negli stati comatosi), nella sindrome depressiva, e nella malattia di Parkinson.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

Nel trattamento della schizofrenia il fluspirilene si somministra per via intramuscolare profonda in dosi iniziali di 2 mg alla settimana da aumentare, se necessario, di 2 mg ogni sette giorni, fino alla comparsa di una risposta adeguata.
La dose di mantenimento è generalmente compresa tra 2 e 8 mg alla settimana. La dose massima è di 20 mg alla settimana. Nei soggetti anziani vanno somministrati dosaggi ridotti.

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

I soggetti anziani sono particolarmente suscettibili nello sviluppare effetti extrapiramidali.
Nei pazienti con insufficienza epatica è necessario prestare particolare attenzione durante il trattamento.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ JH. van Epen, Experience with fluspirilene (R 6218), a long-acting neuroleptic., in Psychiatr Neurol Neurochir, vol. 73, n. 4, pp. 277-84, PMID 5478771.
  2. ^ LA. Onkenhout, W. Scheffer; W. Amery, Clinical study of an injectable long-acting neuroleptic agent: fluspirilene (R 6218)., in Psychiatr Neurol Neurochir, vol. 73, n. 4, pp. 285-91, PMID 5478772.
  3. ^ PA. Janssen, CJ. Niemegeers; KH. Schellekens; FM. Lenaerts; FJ. Verbruggen; JM. van Nueten; RH. Marsboom; VV. Hérin; WK. Schaper, The pharmacology of fluspirilene (R 6218), a potent, long-acting and injectable neuroleptic drug., in Arzneimittelforschung, vol. 20, n. 11, Nov 1970, pp. 1689-98, PMID 4992598.
  4. ^ JP. Heykants, The excretion and metabolism of the long-acting neuroleptic drug fluspirilene in the rat., in Life Sci, vol. 8, n. 19, Ott 1969, pp. 1029-39, PMID 5351017.
  5. ^ G. Chouinard, TA. Ban; HE. Lehmann; JV. Ananth, Fluspirilene in the treatment of chronic schizophrenic patients., in Curr Ther Res Clin Exp, vol. 12, n. 9, Set 1970, pp. 604-8, PMID 4989692.
  6. ^ G. Chouinard, L. Annable; S. Steinberg, A controlled clinical trial of fluspirilene, a long-acting injectable neuroleptic, in schizophrenic patients with acute exacerbation., in J Clin Psychopharmacol, vol. 6, n. 1, Feb 1986, pp. 21-6, PMID 3512622.
  7. ^ J. Svestka, K. Náhunek; J. Hádlík; A. Rodová, Clinical experience with fluspirilene in psychoses., in Act Nerv Super (Praha), vol. 13, n. 3, 1971, pp. 173-4, PMID 5113825.
  8. ^ A. Giannelli, F. Zarattini, [New long-acting treatment of anxiety and its different forms of somatization: low-dose fluspirilene]., in Minerva Med, vol. 74, n. 13, Mar 1983, pp. 727-33, PMID 6835561.
  9. ^ a b J. Kappler, C. Menges; A. Ferbert; H. Ebel, [Severe late dystonia after neuroleptic anxiolysis with fluspirilene]., in Nervenarzt, vol. 65, n. 1, Gen 1994, pp. 66-8, PMID 8145878.
  10. ^ M. Rittmann, [Severe late dystonia after neuroleptic anxiolysis with fluspirilene]., in Nervenarzt, vol. 65, n. 9, Set 1994, p. 647, PMID 7991014.
  11. ^ M. Rittmann, I. Steegmanns-Schwarz, [Severe late dystonia due to fluspirilen]., in Dtsch Med Wochenschr, vol. 116, n. 42, Ott 1991, p. 1613, PMID 1682121.
  12. ^ M. Stones, DC. Kennie; JD. Fulton, Dystonic dysphagia associated with fluspirilene., in BMJ, vol. 301, n. 6753, Set 1990, pp. 668-9, PMID 2224229.
  13. ^ SJ. Wang, KT. Lu; PW. Gean, Inhibition of synaptic transmission and epileptiform activity in central neurones by fluspirilene., in Br J Pharmacol, vol. 120, n. 6, Mar 1997, pp. 1114-8, DOI:10.1038/sj.bjp.0701008, PMID 9134224.
  14. ^ RG. McCreadie, WE. Kiernan; RM. Venner; RB. Denholm, Probable toxic necrosis after prolonged fluspirilene administration., in Br Med J, vol. 1, n. 6162, Feb 1979, pp. 523-4, PMID 444867.
  15. ^ RA. Brumback, RD. Staton, Fluspirilene neuroleptic depot injections and indurations., in Can J Psychiatry, vol. 29, n. 2, Mar 1984, pp. 184-5, PMID 6722713.
  16. ^ HM. McGee, MV. Seeman; JH. Deck, Fluspirilene neuroleptic depot injections and indurations., in Can J Psychiatry, vol. 28, n. 5, Ago 1983, pp. 379-81, PMID 6627197.

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