Neuroblastoma

Neuroblastoma
vista microscopica di una forma di neuroblastoma
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM	(EN) 194.0
ICD-10	(EN) C74.9

Il neuroblastoma (NBL) è un tumore maligno embrionario caratteristico del bambino, che prende origine dal tessuto simpatico, da cui fisiologicamente prendono origine la midollare del surrene ed i gangli del sistema nervoso e simpatico.

Epidemiologia

Fra i vari tumori solidi dell'infanzia è, dopo quelli che interessano il SNC, il più diffuso (8%), con un'incidenza pari 10 casi per milione ogni anno.

Per quanto riguarda la sede più diffusa di manifestazione essa cambia a seconda dell'età del soggetto, mentre per i bambini di età inferiore ad un anno ad esempio è molto diffuso nel torace (33%), negli infanti più grandi la sede di maggiore diffusione è l'addome (55-75%).

Si manifesta a tutte le età, ma la grande maggioranza dei casi si mostrano in età infantile, il 10% dei casi supera l'età supera di 5 anni mentre solo l'1,5% dei pazienti supera i 14 anni al momento della diagnosi.

Eziologia

Le cause di tale manifestazione rimangono ancora sconosciute, studi hanno dimostrato che fra i fattori di rischio prenatali vi sono l'età della madre (se inferiore ai 20 anni) e l'ipertensione sempre del genitore, o l'assunzione, in gravidanza di barbiturici e idralazina. Anche la sindrome alcolica costituisce un pericoloso precedente per lo sviluppo della massa tumorale, invece non è chiaro che ruolo abbia l'esposizione elettromagnetica. Esistono alcuni eventi morbosi come la malattia di Hirschsprung e la neurofibromatosi di tipo I che talvolta sono associate al neuroblastoma.

Ruolo di PGE₂

La prostaglandina E₂ (PGE₂) è un importante fattore di sopravvivenza autocrino e paracrino per le cellule di neuroblastoma in quanto è un'attivatrice della via PI3K/Akt. La cellula ottiene PGE₂ tramite l'azione della prostaglandina E sintasi (PGES) su prostaglandina H₂ la quale a sua volta deriva dalla scissione dell'acido arachidonico da parte di ciclossigenasi 2 (COX-2). PGE₂ agisce legandosi ad uno dei suoi quattro recettori della famiglia dei GPCR, ovvero E1, E2, E3 ed E4. EP1 è associato ad una proteina G trimerica la cui subunità Gsα fa aumentare il Ca²⁺ intracellulare liberandolo dal reticolo endoplasmatico mediante attivazione della via di PIP₂/fosfolipasi C (PLC). EP2 ed EP4 attivano mediante proteina G l'adenilato ciclasi che a sua volta fa aumentare i livelli citoplasmatici del secondo messaggero cAMP. Si sospetta che EP2 possa fungere anche da soppressore tumorale. EP3 funge nella maggior parte dei casi da recettore inibitore di adenilato ciclasi attivando la subunità Giα della proteina G a cui è accoppiato, in un minor numero di casi però si accoppia a Gsα incrementando il Ca²⁺ intracellulare. I livelli intracellulari di cAMP sono fondamentali poiché questo secondo messaggero è un attivatore della fosfolipasi A₂ che scinde fosfolipidi di membrana per ricavarne acido arachidonico, l'acido grasso polinsaturo da cui derivano tutte le prostaglandine compresa PGE₂, ciò significa che aumentati livelli di cAMP incrementano la produzione di PGE₂. cAMP inoltre attiva la proteina chinasi A (PKA), il cui ruolo nelle cellule di neuroblastoma è dibattuto. Nessuno dei quattro recettori di PGE₂ sembra essere preminente in confronto agli altri per la sopravvivenza o la vitalità delle cellule di neuroblastoma. L'importanza di PGE₂ nella segnalazione cellulare di questo tumore ha indotto la ricerca scientifica a sviluppare inibitori di COX-2 (come celecoxib), antagonisti dei recettori di PGE₂ o altri farmaci che agiscono sulla via di segnalazione indotta da PGE₂, in particolare inibitori di Akt, quali agenti chemioterapici, infatti essi aumentano l'apoptosi, incrementano l'efficacia dei chemioterapici citostatici e riducono la crescita tumorale. Malgrado ciò, questi farmaci non abbiano dato risultati in termini di sopravvivenza in altre neoplasie come il carcinoma del colon-retto.

Ruolo dell'Intersectina 1

L'intersectina 1 (ITSN1) è una proteina adattatrice che regola diverse vie di segnalazione cellulare, tra cui la più importante è PI3K/Akt nonché l'endocitosi. ITSN1, oltre ad avere un certo potere trasformante in vitro è sovraespressa nelle cellule di neuroblastoma ed è importante nel processo di tumorigenesi infatti la sua inibizione diminuisce significativamente le possibilità di sopravvivenza di cellule tumorali indipendenti dal contatto e quindi potenzialmente metastatiche, a prescindere dallo stato dell'oncogene n-MYC, il più importante nello sviluppo del neuroblastoma. Data la sua importanza nelle vie di segnalazione cellulare, ITSN1 potrebbe essere un valido target terapeutico.

Ruolo della sialidasi NEU4L

La sovraespressione di sialidasi NEU4L è coinvolta nel comportamento proliferativo e differenziativo delle cellule di neuroblastoma. NEU4L infatti agisce su una delle vie di segnalazione cellulare più importanti coinvolte nella tumorigenesi, quella di Wnt/β-catenina. NEU4L, quando sovraespressa, aumenta i livelli intracellulari di β-catenina non fosforilata (forma attiva) (probabilmente in seguito a modifiche nel livello di sialilazione di alcune glicoproteine) questa a sua volta, slegata dal complesso cui è legata all'interno del citoplasma quando inattiva (formato da APC, GSK3β, CK1, WTX, PP2A e axina) migra nel nucleo e si associa con il fattore di trascrizione TCF e ad altre proteine in un complesso di trascrizione. Tale complesso, la cui attività è aumentata in caso di sovraespressione di NEU4L, attiva geni chiave per il ciclo cellulare e la proliferazione come N-MYC, CCND2 (ciclina D2) e CDC25A. Come risultato, le cellule che possiedono NEU4L sovraespresso mostrano una maggiore velocità nel portarsi dalla fase G₁ alla fase S del ciclo cellulare e di conseguenza un maggiore tasso di proliferazione inoltre presentano un fenotipo particolarmente indifferenziato (anaplasia) che le fa rassomigliare a cellule staminali di neuroblastoma; ciò è probabilmente dovuto ad un'aumentata espressione dei geni NANOG, OCT-4, MYC, CD133 e NES, geni già noti per essere in grado di far regredire una cellula differenziata o non pluripotente (generalmente cellule somatiche adulte) ad una cellula staminale pluripotente (indotta).

Metastasi al midollo osseo

Le metastasi di neuroblastoma al midollo osseo GD2⁺, sottoesprimono molti geni coinvolti nel mantenimento dell'adesione intercellulare e alla matrice, nello sviluppo di vasi sanguigni (angiogenesi) e nella segnalazione tra cellule neoplastiche e matrice rispetto alle cellule del tumore primitivo. Tra i geni sottoespressi figurano CX3CL1, nota come fractalchina, una chemochina neuronale che viene sottoespressa a prescindere dalla prognosi del paziente. La fractalchina potrebbe essere sottoespressa poiché la sua funzione è quella di stimolare la migrazione di linfociti effettori per cui il tumore in questo modo si protegge almeno in parte dalla risposta immunitaria cellulo-mediata. E' stata osservata sottoespressione di fractalchina anche nei neuroblastomi primari con amplificazione di NMYC che risultano più aggressivi. AGT (angiotensinogeno), IGSF1 (corecettore della superfamiglia delle immunoglobuline coinvolto nel signaling dell'inibina) e ATP1A2 (una Na⁺/K⁺ ATPasi) sono invece sottoespressi rispetto agli stessi in tumori primari di pazienti con sopravvivenza superiore ai 5 anni, il che significa che potrebbero essere utilizzati marker di aggressività tumorale.

I geni sovraespressi dalle cellule metastatiche di neuroblastoma sono invece simili a quelli che esprimono molte linee cellulari del midollo osseo. Tra questi figurano CAMP (catelicidina), MPO (mieloperossidasi), MNDA (antigene di differenziamento mieloide) e in un certa percentuale CD37 (una tetraspanina), CD117 (c-kit) e CD177 (proteina di superficie legata al glicofosfatidil-inositolo), espressi dalla linea mielomonocitica, la catena μ, CD19 e BLK espressi dai linfociti B e PPBP (la chemochina CXCL7) espressa da cellule mesenchimali ed ematopoietiche. Questa chemochina è sovraespressa anche nel carcinoma della mammella ed è correlata all'aggressività del tumore. Altri geni sovraespressi comprendono S100A8 e S100A9 che codificano per la calprotectina, una proteina legante calcio e zinco espressa da fagociti e granulociti neutrofili. La calprotectina si trova normalmente nel citoplasma ma quando i livelli intracellulari di Ca²⁺ si innalzano viene trasferita prima sul citoscheletro e poi nella membrana plasmatica, se però è priva del dominio transmembrana viene rilasciata dalla cellula durante l'infiammazione. Sembra che sia in grado di indurre apoptosi in diversi tipi di cellule sequestrando lo zinco, inoltre è un ligando di TLR4, un recettore toll-like espresso sulla superficie cellulare che si attiva in caso di segnali di pericolo interni alla cellula e quindi di stimolare l'immunità innata. Anche la calprotectina, oltre che nelle metastasi di midollo osseo del neuroblastoma, è sovraespressa in altre neoplasie quali carcinoma alla mammella e carcinoma della tiroide. Infine, le metastasi di neuroblastoma, a differenza del tumore primario, esprimono HLA-G, che possiede proprietà tollerogeniche che aiutano il tumore ad evadere la risposta immunitaria divenendo così più aggressivo.

Sintomatologia

Fra i sintomi e i segni clinici evidenziati si mostrano astenia, febbre, calo ponderale, ma anche forme artritiche che possono essere in relazione ad una diffusione metastatica del tumore originale. Una forte diarrea invece è correlata al coinvolgimento di una secrezione anomala del peptide vaso-attivo intestinale VIP.

Tipologia

A seconda della sede di origine ritroviamo:

• Neuroblastoma a insorgenza addominale
• Neuroblastoma a insorgenza toracica, spesso insorge in maniera asintomatica
• Neuroblastoma a insorgenza pelvica
• Neuroblastoma cervico-facciale, tale forma comporta sovente la formazione la sindrome di Bernard-Horner, una forma più comune negli adulti.

Esami

• Ecografia addominale, è l'esame di prima istanza perché consente di individuare la massa addominale senza uso di radiazioni
• Tomografia computerizzata, l'esame che più degli altri riesce a fornire indicazioni utili ad una diagnosi
• Risonanza magnetica, di ultimo utilizzo per comprendere se siano presenti invasioni del midollo osseo, è considerata attualmente superiore alla Tomografia Computerizzata (Compendio di Radiologia Passariello-Simonetti 2006)in quanto non usa radiazioni ionizzanti, cui i bambini sono molto sensibili.

Per quanto riguarda lo sviluppo metastatico del neuroblastoma esistono altri esami per ottenere un quadro più immediato e preciso e qui vi rientrano esami come biopsia ossea, radiografie e scintigrafia ossea.

Stadiazione

Lo sviluppo del neuroblastoma può essere definito in vari stadi

• Stadio 1, confinato nella sola zona originaria, la prima fase
• Stadio 2a
• Stadio 2b
• Stadio 3, l'asportazione completa non è più possibile
• Stadio 4, con infezione sviluppata ad altri organi
• Stadio 4S, forma caratteristica per i bambini con meno di un anno di vita.

Terapia

Per combattere la progressione della neoplasia si sta valutando la possibilità di intervenire alle prime forme di stadiazione della massa aggressiva, per riuscire ad agire tempestivamente studiosi giapponesi hanno elaborato, nel ventesimo secolo, un programma che si basava sulle analisi costanti delle catecolamine; tali esami vengono chiamati screening urinari. Tali studi sono poi stati ripresi da altri paesi, alcuni anche europei. Diversa dal concetto di prevenzione è l'idea di effettuare esami cosiddetti prenatali, ovvero effettuati al nascituro quando è ancora nel grembo materno, molto utili per un intervento rapido.

La terapia del neuroblastoma si basa sulla categoria di rischio del paziente.

• I pazienti con tipologia a basso rischio possono essere curati con interventi chirurgici oppure, in rari casi, il tumore può regredire spontaneamente.

• I pazienti con tipologia a rischio intermedio vengono sottoposti a cicli di chemioterapia ed eventualmente possono essere operati.

• I pazienti con tipologia ad alto rischio vengono sottoposti a chemioterapia, radioterapia, trapianto di midollo osseo o di cellule staminali ematopoietiche o immunoterapia a base di citochine come IL-2 e GM-CSF.

Chemioterapia e Immunoterapia

La chemioterapia standard per la cura del neuroblastoma si basa su combinazioni di composti a base di platino (cisplatino, carboplatino), agenti alchilanti (ciclofosfamide, ifosfamide, melphalan), inibitori della topoisomerasi I (irinotecan, topotecan) inibitori della topoisomerasi II (etoposide), antracicline (doxorubicina) e alcaloidi della pervinca (vincristina).

Chemioterapia ed Immunoterapia sperimentale

Sono in studio diversi approcci chemioterapeutici o immunoterapeutici per il neuroblastoma, alcuni in trial clinico.

• L'utilizzo di 5-aza-2-deossicitidina (decitabina) induce in linee cellulari di neuroblastoma una variabile demetilazione del DNA, rendendo più sensibile la neoplasia alla chemioterapia standard (cisplatino + etoposide + doxorubicina), con conseguente aumento dell'apoptosi delle cellule neoplastiche dimostrato dall'accrescimento del clivaggio di caspasi 8 e caspasi 9. Il farmaco va a demetilare in particolare i geni coinvolti nella captazione e nel metabolismo della stessa 5-aza-2-deossicitidina tra i quali i trasportatori nucleosidici ENT1 e ENT2, la deossicitidina chinasi DCK, che è un attivatore del farmaco, e CDA, citidina deaminasi, un inattivatore del farmaco.

• Il sorafenib, un inibitore multichinasico (VEGFR, PDGFR, Raf), ha dimostrato di poter down-regolare la NADH deidrogenasi e far perdere il potenziale transmembrana mitocondriale a cellule di neuroblastoma oltre a modificare l'espressione di 193 proteine diverse. Gli effetti sui complessi enzimatici della catena respiratoria non hanno comportato sovraespressione di molecole pro-apoptotiche o anti-apoptotiche come Bcl-2 o caspasi.

• Sono stati sviluppati anticorpi anti-ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) da utilizzare come agenti terapeutici in combinazione con un inibitore di Met/ALK come crizotinib. ALK, un recettore transmembrana tirosin-chinasico, è spesso mutato con conseguente attivazione costitutiva per autofosforilazione nelle cellule di neuroblastoma. Gli anticorpi anti-ALK sono in grado di sensibilizzare le cellule di questo tumore che presentino ALK wild-type o mutato al crizotinib, inibendo così la crescita tumorale e aumentando la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.

• L'acido betulinico, estratto dalla corteccia della betulla e da molti altri vegetali, in vitro è citotossico per cellule di neuroblastoma, melanoma, medulloblastoma e sarcoma di Ewing. Non sono ben compresi i suoi meccanismi d'azione ma induce apoptosi ed altera la membrana mitocondriale. Questo potenziale agente terapeutico ha però una scarsa idrosolubilità, problema che però si sta superando con la sintesi di suoi derivati maggiormente idrosolubili e ancora più efficaci.

• L'honokiol, un polifenolo presente nelle foglie, nella corteccia e nei coni di Magnolia grandiflora, induce apoptosi nelle cellule di neuroblastoma (oltre che in molte altre neoplasie) mediante sovraespressione della proteina pro-apoptotica Bax e la sua traslocazione dal citoplasma ai mitocondri, inoltre, sebbene modifichi il potenziale di membrana mitocondriale, aumenta il rilascio dal mitocondrio di citocromo c, molecola fondamentale per l'attivazione della via intrinseca dell'apoptosi. L'honokiol inibisce la fosforilazione di Akt, della MAP chinasi p44/42 e della tirosin-chinasi Src, tutte coinvolte nella proliferazione tumorale e partecipa alla modulazione delle vie di segnalazione di VEGF, COX-2 e MCL1, tre molecole coinvolte nell'infiammazione e nell'angiogenesi le prime due e nell'inibizione dell'apoptosi la terza. L'honokiol potenza gli effetti citotossici di etoposide e doxorubicina. E' in grado di indurre apoptosi modulando la via estrinseca mediata da TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand). L'honokiol è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.

• Una dieta molto ricca in acidi grassi polinsaturi come gli omega-3 (ω₃) o gli omega-6 (ω₆) inibisce significativamente la crescita tumorale del neuroblastoma. Gli effetti antiproliferativi sono ancora maggiori qualora questa sia abbinata ad un inibitore ad ampio spettro delle tirosine chinasi come il sunitinib. Questi acidi grassi polinsaturi, inoltre, sono un pessimo substrato per l'azione della fosfolipasi A₂ ed in questo modo contribuiscono a ridurre la produzione di prostaglandine e a modulare la risposta infiammatoria diminuendo il numero di cellule infiammatorie. Gli omega-3 ad alte dosi modificano inoltre la funzione mitocondriale con effetti ascrivibili a danno mitocondriale.

• La curcumina incapsulata in liposomi, è un soppressore dell'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB e della proliferazione di linee cellulari di neuroblastoma in vitro. In vivo, sembra poter limitare significativamente la crescita tumorale promuovendo l'apoptosi. Inoltre la curcumina, sempre agendo su NF-κB riduce l'angiogenesi abbassando i livelli di VEGF e la densità dei vasi sanguigni alimentanti la neoplasia. Malgrado abbia effetti collaterali modesti ad alte dosi (nausea e diarrea) è tuttavia in corso un dibattito circa la sicurezza della curcumina che in precedenza ha mostrato potenzialità ambigue, sia pro-ossidanti che antiossidanti, sia antitumorali che cancerogene.

Bibliografia

• Gianni Bonadonna; Gioacchino Robustelli Della Cuna, Pinuccia Valgussa, Medicina oncologica (8ª edizione), Milano, Elsevier Masson, 2007. ISBN 978-88-214-2814-2

Voci correlate

• Apoptosi
• Chemioterapia
• Ghiandola surrenale
• Sindrome di Pepper
• Sistema nervoso simpatico
• Tumore

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Collegamenti esterni

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