Ciclo cellulare

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Schema del ciclo cellulare. I = Interfase, M=Mitosi. La durata delle varie fasi non è in proporzione

Il ciclo cellulare, o ciclo di divisione cellulare (CDC), è la serie di eventi che avvengono in una cellula eucariote tra una divisione cellulare e quella successiva. La durata del ciclo cellulare varia col variare della specie, del tipo di cellula e delle condizioni di crescita.

Indice

1 Cenni generali
2 Fasi del ciclo cellulare
3 I punti di controllo
4 Meccanismi molecolari comuni
5 Il ciclo cellulare negli eucarioti superiori
- 5.1 Gateway G1/S
  - 5.1.1 Meccanismo d'azione del retinoblastoma
- 5.2 Gateway G2/M
6 Controllo della proliferazione cellulare
7 Bibliografia
8 Voci correlate
9 Collegamenti esterni

[modifica] Cenni generali

Il ciclo cellulare è un processo geneticamente controllato, costituito da una serie di eventi coordinati e dipendenti tra loro, dai quali dipende la corretta proliferazione delle cellule eucariotiche. Gli eventi molecolari che controllano il ciclo cellulare sono ordinati e direzionali: ogni processo è la diretta conseguenza dell'evento precedente ed è la causa di quello successivo.

Molti geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare sono stati individuati agli inizi degli anni settanta grazie ad uno studio condotto da Lee Hartwell e collaboratori sul lievito Saccharomyces cerevisiae, un microrganismo eucariotico unicellulare che si presta molto bene alle analisi genetiche; grazie a questo lavoro furono isolati e caratterizzati mutanti che presentavano alterazioni nelle diverse fasi del ciclo cellulare (Hartwell, 1974).

Nelle cellule eucariotiche la progressione attraverso le varie fasi del ciclo cellulare risulta essere finemente regolata dalle chinasi ciclina-dipendenti o CDK (Cyclin-dependent Kinases) una famiglia di protein chinasi la cui attività dipende dalla loro associazione con delle subunità proteiche regolative dette cicline; queste ultime sono proteine instabili, sintetizzate e degradate periodicamente, che si accumulano in fasi del ciclo specifiche e che non solo attivano le CDK, ma ne determinano anche la specificità di substrato.

Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt e Paul M. Nurse hanno vinto il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2001 per la loro scoperta del ruolo centrale di queste molecole nel ciclo cellulare. Le scoperte sono state ottenute studiando il ciclo cellulare rispettivamente nel lievito gemmante Saccharomyces cerevisiae, nelle uova del riccio di mare Sphaerechinus granularis ed nel lievito a fissione Schizosaccharomyces pombe

Negli eucarioti multicellulari la necessità di rispondere a una maggiore quantità di stimoli esterni ed interni ha permesso l’evoluzione di molteplici e diverse CDK: i vari complessi CDK - ciclina che si formano durante il ciclo cellulare di tali organismi cambiano sia per quanto riguarda la subunità regolatoria (ciclina) sia per quanto riguarda la subunità catalitica (CDK). In ogni periodo del ciclo cellulare è presente quindi un solo tipo di complesso CDK - ciclina cataliticamente attivo e, a seconda del complesso formatosi, vengono fosforilate molecole bersaglio differenti .

Oltre all’azione regolatoria della ciclina, il complesso CDK - ciclina è anche soggetto all’azione di inibitori in grado di legarsi a tale complesso e di renderne inattiva la subunità catalitica: questa classe di proteine prende il nome di CKI (CDK Inhibitors). Inoltre, determinati siti della subunità catalitica delle CDK risultano essere bersaglio di molte chinasi e fosfatasi che, determinando lo stato di fosforilazione del complesso, ne modulano più finemente la sua attività.

[modifica] Fasi del ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è un evento molto importante, per questo motivo è regolato in tutte le sue dimensioni. Affinché l’informazione genetica venga correttamente trasmessa dalla cellula madre alle cellule figlie, il genoma deve essere prima duplicato durante il periodo di tempo denominato fase S e in seguito i cromosomi devono venire segregati nelle due cellule figlie durante la fase M. La fase M è a sua volta composta da due processi, strettamente collegati: la mitosi, durante la quale i cromosomi della cellula sono divisi tra le due cellule figlie e la citodieresi, che comporta la divisione fisica del citoplasma della cellula. Esiste una fase chiamata G0 (g zero) in cui la cellula ferma il suo ciclo cellulare. Le cellule nervose e quelle muscolari (striate scheletriche) rimangono in questo stadio per tutta la vita dell'organismo.

[modifica] I punti di controllo

Il ciclo cellulare è un processo estremamente importante; errori in questo processo potrebbero compromettere la vitalità cellulare. Per tale motivo, nel ciclo cellulare, sono presenti dei punti di controllo o checkpoints, localizzati a livello delle transizioni G1/S e G2/M. Infatti, tra le fasi S ed M ci sono normalmente due periodi di tempo detti "gap": G1 fra la fine della mitosi e l’inizio della fase S e G2 fra il termine della fase S e l’inizio della fase M. In questi periodi di tempo si ha la maggior parte della sintesi proteica con conseguente aumento della massa cellulare e la realizzazione dei controlli che impediscono l’inizio della fase successiva se non è stata completata quella precedente. Le fasi G1 e G2 sono quelle che possono subire la maggior variabilità di durata e in alcuni casi particolari possono anche essere eliminate, contrariamente alle fasi S e M che sono essenziali e che rappresentano due eventi chiave del ciclo cellulare. L'insieme delle fasi G1, S e G2 è collettivamente identificato come interfase. Si dice che le cellule che hanno smesso di dividersi, in modo temporaneo o irreversibile, sono in uno stato di quiescenza (fase G0); le cellule che non vanno più incontro a divisione in modo permanente, in seguito ad invecchiamento o a danni al DNA sono chiamate senescenti. È da osservare che la mitosi produce sempre due cellule geneticamente identiche alle cellula madre e che la maggior parte degli organuli citoplasmatici si distribuisce a caso nelle cellule figlie.

[modifica] Meccanismi molecolari comuni

Uno fra i cicli cellulari più semplice è quello del lievito Saccharomyces cerevisiae, nel quale è presente una sola chinasi ciclina dipendente (CdK) chiamata Cdc28 e due sole classi di cicline: G1 (Cln) e B (Clb). Nella fase G1 del ciclo cellulare è attiva la trascrizione del gene che codifica per una particolare ciclina di fase G1 della Cln3, che sembra agire da sensore della massa cellulare. Infatti quando la cellula raggiunge la sua massa critica, la concentrazione di questa ciclina aumenta, ed associandosi con Cdc28 attiva un complesso programma trascrizionale che comprende fra gli altri i geni codificanti per le cicline Cln1, Cln2, Clb5 e Clb6. Ciò porta alla formazione dei complessi Cln1/2-Cdc28 responsabili della formazione della gemma (la cellula figlia) e della duplicazione del corpo polare del fuso. Anche le cicline Clb5/6 si associano alla CdK formando il complesso Clb5/6-Cdc28 la cui attività chinasica è però bloccata attraversi il legame dell'inibitore Sic1. Quando la concentrazione del complesso Cln1/2-Cdc28 ha raggiunto una soglia critica, questo è in grado di fosforilare Sic1, indirizzandolo verso la degradazione e permettendo l'attivazione dei complessi Clb5/6-Cdc28 sino a quel momento accumulati che a loro volta fosforilano e degradano Sic1, mantenendone bassi i livelli. Questa attivazione è direttamente responsabile dell'inizio della replicazione del DNA a livello delle origini di replicazione, sulle quali è assemblato il complesso pre-replicativo (pre-RC). In seguito all'utilizzo dell'origine di replicazione, il complesso Clb5/6-Cdc28 converte il pre-RC nel post-RC, impedendo che quella stessa origine sia riutilizzata prima della successiva fase S. In tarda fase S si ha la trascrizione dei geni codificanti per le cicline Clb3 e Clb4 ed alla loro associazione con Cdc28, necessaria per l'entrata in mitosi e l'allungamento del fuso mitotico, che in Saccharomyces cerevisiae avviene immediatamente al termine della fase S. In altri organismi, invece, a questo punto si ha la fosforilazione della CdK da parte della chinasi Wee1 (presente anche in lievito), la quale inattiva i complessi Clb-Cdc28 che si vanno via via accumulando. Quando giunge il segnale di "via libera" la fosfatasi Cdc25 interviene eliminando il gruppo fosfato sul complesso Clb-Cdc28, il quale attivandosi porta alla fosforilazione ed inattivazione di Swe1, in un feedback positivo che produce un rapido aumento della forma attiva di Clb-Cdc28, portando all'entrata in mitosi. Il complesso Clb-Cdc28 quindi attiva il complesso promuovente l'anafase (APC) il quale, grazie all'associazione con Cdc20, va ad indurre la degradazione di una serie di proteine fra cui la securina (Pds1). La degradazione di quest'ultima porta alla liberazione della separasi (Esp1) che permette il taglio delle coesine che mantengono legati i cromatidi fratelli, permettendone la migrazione ai poli opposti della cellula. L'associazione dell'APC con la proteina Cdh1 induce inoltre la degradazione di tutte le cicline di tipo B, provocando il crollo dell'attività di Cdc28, con la conseguente uscita dalla mitosi. La perdita di attività di Cdc28, privo di cicline, porta anche al riassemblamento dei complessi pre-RC sulle origini di replicazione, alla possibilità di accumulare nuovamente l'inibitore Sic1, nonché alla trascrizione delle cicline di fase G1 (Cln)... ed un altro ciclo può ricominciare

[modifica] Il ciclo cellulare negli eucarioti superiori

[modifica] Gateway G1/S

In questo punto, interviene il complesso cicline-CDK, il cui compito è quello di determinare la iperfosforilazione ed attivazione della proteina p105RB codificata dal gene RB1 (la cui mutazione può causare un tumore dell'età pediatrica, il retinoblastoma (RB)). Le cicline implicate in questo evento sono soprattutto le classi D1, D2, D3, della ciclina-D, la quale viene prodotta durante la fase G1, ma nella fase S non è più possibile ritrovarla. La ciclina-D, si lega alla CDK4, il complesso risultante, determina la iperfosforilazione del RB ed il rilascio del fattore di trascrizione E2F. Successivamente alla sua attivazione, il fattore di trascrizione E2F viene rilasciato e favorisce l'entrata della cellula nel ciclo cellulare. Inoltre, alcuni fattori di crescita come il TGF-β e la p53, favoriscono l'aumento delle concentrazioni di p16, la quale blocca le CDK ed il ciclo cellulare. Altri fattori di crescita come il PDGF e l'FGF, favoriscono l'attivazione delle CDK.

[modifica] Meccanismo d'azione del retinoblastoma

Il gene RB1 è un oncosoppressore localizzato sul cromosoma 13. La proteina p105RB da esso codificata, può essere o nella forma iperfosforilata (inattiva) o ipofosforilata (attiva). La forma attiva è caratterizzata dal fatto che p105RB mantiene complessato nella sua struttura il fattore di trascrizione E2F, pertanto, il ciclo cellulare è inibito. Mentre, la forma inattiva è caratterizzata dal fatto che non mantiene complessato nella sua struttura il fattore di trascrizione E2F, pertanto, il ciclo cellulare è favorito. Nelle forme mutate del RB, il fattore di trascrizione E2F è sempre libero, pertanto il ciclo cellulare non è controllato.

[modifica] Gateway G2/M

Il fattore di trascrizione E2F, precedentemente rilasciato dal RB, favorisce la formazione del complesso ciclina-A-CDK2 che agisce sia a livello della mitosi che della profase, nella quale il complesso ciclina-B-CDK1 favorisce la degradazione dell'involucro nucleare e consente l'avvio della mitosi. Inoltre questi ultimi due complessi, comportano la separazione dei centromeri e l'addossamento dei cromosomi. Successivamente, la cellula va incontro a divisione.

[modifica] Controllo della proliferazione cellulare

Negli organismi pluricellulari le cellule, normalmente in uno stato quiescente, decidono di entrare in un nuovo ciclo cellulare in risposta ad eventi biochimici fra i quali ci sono ad esempio, la ricezione attraverso il meccanismo di trasduzione del segnale di fattori di crescita sintetizzati da altre cellule.