Toll-like receptor

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Dominio extracellulare caratteristico di un Toll-Like Receptor

I Toll-Like Receptors TLR (in italiano Recettori di tipo Toll) sono una famiglia di recettori espressi da molti tipi cellulari. Fanno parte dei cosiddetti recettori che riconoscono profili molecolari (PRR, Pattern Recognition Receptors), una classe di recettori in grado di riconoscere determinate strutture tipiche di patogeni e microbi ed implicati nella difesa dell'organismo, nel particolare, dell'immunità innata.

Il nome deriva dall'analogia strutturale con il gene Toll ("notevole" in tedesco)[1] identificato in Drosophila da Christiane Nüsslein-Volhard nel 1985.[2]

Struttura[modifica | modifica sorgente]

Nell'uomo esistono nove TLR funzionanti nominati TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8 e TLR9. Dal punto di vista strutturale sono tutti delle glicoproteine integrali con una struttura extracellulare a semicerchio contenente residui di leucina e caratteristici motivi di cisteina responsabili del legame. Nella porzione citoplasmatica sono presenti delle code che contengono il dominio TIR (Toll-IL-1 Receptors) deputato all'attivazione cellulare. Nel dettaglio, sono presenti 16-28 moduli ricci di leucina composti da 20-30 amminoacidi che presentano un motivo conservato: LxxLxLxxN dove L sta per leucina, N per asparagina e x per un amminoacido qualsiasi. I TLR possono anche dimerizzare o eterodimerizzare aumentando così la specificità per altri profili molecolari. Un esempio è la risposta verso i peptidoglicani che è mediata da dimeri di TLR2 e TLR6. Alcuni TLR possono aver bisogno di molecole accessorie per agire come MD2 o CD14.

Funzione[modifica | modifica sorgente]

Cascata di segnale dei recettori di tipo Toll. Le linee grigie rappresentano delle interazioni sconosciute

I Toll-Like Receptors sono deputati al riconoscimento di una grande varietà di molecole espresse dai patogeni ma non dalle cellule dell'organismo. I TLR possono essere presenti sia sulle membrane extracellulari che intracellulari e sono specializzati nel riconoscere profili molecolari distinti. I legame con quest'ultimi attiva i recettori scatenando una risposta di tipo infiammatorio.

TLR sulle superfici cellulari[modifica | modifica sorgente]

Dei 9 TLR, sono cinque quelli presenti sulla membrana cellulare e deputati a riconoscere profili patogeni nell'ambiente extracellulare: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR6. TLR2 riconosce l'acido lipoteico e insieme al TLR6 i peptidoglicani;, mentre TLR4 riconosce specialmente il lipopolisaccaride legato ad LBP (LPS Binding Protein) legata a MD2, sfruttando così queste molecole accessorie.

Nei topi è presente anche il TLR11 capace, come il TLR5, di riconoscere proteine intere. È espresso su macrofagi, cellule dendritiche e negli epiteli epatici, renali e vescicali[3].

TLR sulle membrane intracellulari[modifica | modifica sorgente]

I restanti 4 TLR, TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 sono invece recettori presenti nelle membrane intracellulari, come reticolo endoplasmatico ed endosomi. Il loro principale ruolo è il riconoscimento di ligandi formati da acidi nucleici tipici dei microbi: RNA a doppia catena riconosciuti dal TLR3, CpG non metilate e DNA a singola o doppia elica dal TLR9, RNA a singola catena per i TLR7 e TLR8. Sebbene l'RNA a singola catena e il DNA a doppia catena siano presenti anche nelle cellule eucariotiche, i Toll-Like Receptors sono in grado di distinguere fra self e non self in basa alla posizione di tali molecole: gli acidi nucleici dell'organismo non sono mai presenti negli endosomi se non in casi di cellule danneggiate che possono comunque portare a pericolo per il tessuto.

Dettagli di trasduzione del segnale[modifica | modifica sorgente]

Le cascate di segnale dipendono dalla tipologia del recettore e possono coinvolgere numerosi mediatori tra cui le MAP-chinasi e il fattore infiammatorio NF-κB[4].

Tabella riassuntiva[modifica | modifica sorgente]

Recettore Ligando(i) Sede ligando Secondo messaggero Sede recettore Tipo cellulare
TLR 1 politriacil-lipopetidi Batteri MyD88/MAL Superficie cellulare
TLR 2 poliglicolipidi Batteri MyD88/MAL Superficie cellulare
  • Monociti/macrofagi
  • Cellule dendritiche mieloidi
  • Mastociti
polilipopeptidi Batteri
polilipoproteine Batteri
acido lipoteicoico Batteri
peptidoglicano Batteri Gram-positivi
HSP70 Cellule dell'ospite
zimosano Funghi
Vari altri
TLR 3 RNA a doppia elica (dsRNA), poli I:C Virus TRIF Endosomi
  • Cellule dendritiche
  • Linfociti B
TLR 4 lipopolisaccaride (LPS) Batteri Gram-negativi MyD88/MAL/TRIF/TRAM Superficie cellulare
varie heat shock proteins Batteri e cellule dell'ospite
fibrinogeno Cellule dell'ospite
residui di eparan-solfato Cellule dell'ospite
residui di acido ialuronico Cellule dell'ospite
Vari altri
TLR 5 flagellina Batteri MyD88 Superficie cellulare
  • Monociti/Macrofagi
  • Alcuni ceppi di cellule dendritiche
  • Epitelio intestinale
TLR 6 polidiacyl-lipopeptidi Mycoplasma MyD88/MAL Superficie cellulare
  • Monociti/macrofagi
  • Mastociti
  • Linfociti B
TLR 7 imidazochinolina Piccoli composti sintetici MyD88 Organelli intracellulari
loxoribina (un analogo della guanosina)
bropirimina
RNA a singola elica Virus
TLR 8 piccoli composti sintetici; RNA a singola elica Batteri / Virus MyD88 Organelli intracellulari
  • Monociti/Macrofagi
  • Alcuni ceppi di cellule dendritiche
  • Mastociti
TLR 9 DNA con CpG non metilate Batteri MyD88 Endosomi
  • Monociti/Macrofagi
  • Cellule dendritiche plasmacitoidi
  • Linfociti B
TLR 10 sconosciuto sconosciuta sconosciuto Superficie cellulare
  • Monociti/Macrofagi
  • Linfociti B
TLR 11
(presente solo nei topi)
Profilina Batteri uropatogeni MyD88 Superficie cellulare

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Significati del termine toll in tedesco
  2. ^ G.K. Hansson, K. Edfeldt, Toll to be paid at the gateway to the vessel wall in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 25, n. 6, 2005, pp. 1085–1087. DOI:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47, PMID 15923538.
  3. ^ Murphy, Janeway's Immunobiology, Garland Science, 2012; pagina 87
  4. ^ T. Kawai, A. Shizuo, The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors in Nature Immunology, vol. 11, n. 5, 2010.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Shlomchik, Immunobiologia (3ª edizione italiana sulla 6ª inglese), Padova, Piccin, 2007. ISBN 88-299-1814-8.
  • Kenneth Murphy, Janeway's Immunobiology, London/New York, Garland Science, 2012. ISBN 978-0-8153-4243-4.
  • Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillari, Immunologia cellulare e molecolare, Milano, ELSEVIER, 2012. ISBN 9788821432705.