Doxorubicina

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Doxorubicina
Doxorubicin.svg
Nome IUPAC
(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C27H29NO11
Massa molecolare (u) 543.52 g/mol
Numero CAS [23214-92-8]
Codice ATC L01DB01
PubChem 31703 CID 31703
DrugBank DB00997
Dati farmacocinetici
Emivita 12-18 ore
Escrezione biliare e fecale
Indicazioni di sicurezza

La doxorubicina (conosciuta anche con il nome di adriamicina) è un antibiotico antineoplastico della famiglia delle antracicline, dotato di un ampio spettro antitumorale.[1][2] Il farmaco si lega al DNA cellulare inibendo la sintesi degli acidi nucleici e la mitosi e provocando aberrazioni cromosomiche.
La doxorubicina non è fase-specifica, ma è attiva soprattutto nella fase S del ciclo cellulare.
In vitro le cellule più sensibili alla doxorubicina sono quelle cardiache, quelle dei sarcomi e dei melanomi, i fibroblasti muscolari e cutanei normali.
Altrettanto sensibili, anche se in modo variabile, sono il midollo osseo, la mucosa orale e gastrointestinale e i bulbi piliferi, cioè le cellule in rapida proliferazione.
La doxorubicina presenta anche attività antibatterica e immunosoppressiva.[3]

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

La doxorubicina agisce come agente intercalante, ovvero il farmaco si inserisce fra le basi del DNA e ne blocca la sintesi e la trascrizione.[4]
Inoltre determina anche una inibizione enzimatica: inibisce infatti l'attività dell'enzima topoisomerasi di tipo II.
Entrambi i meccanismi portano a rotture nella genomica del DNA.[5][6][4]

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

La doxorubicina è instabile a pH acido e non viene assorbita dal tratto gastrointestinale.
Irrita i tessuti con i quali entra in contatto e quindi deve essere necessariamente somministrata per via endovenosa.
Il farmaco si distribuisce ampiamente nel plasma e nei tessuti. Già a distanza di soli 30 secondi dopo l'iniezione endovenosa, essa è presente nel fegato, polmone, cuore e rene.
La doxorubicina non attraversa la barriera ematoencefalica. Nel latte materno è presente anche come doxorubicinolo (metabolita principale).
La doxorubicina viene metabolizzata nel fegato e in altri tessuti dal sistema enzimatico aldo-cheto reduttasi con formazione di doxorubicinolo (metabolita attivo), doxorubicinone, agliconi e coniugati.
La doxorubicina viene escreta principalmente per via biliare. Il 10-20% di una dose è escreto nelle feci entro 24 ore dalla somministrazione, e il 40-50% entro 7 giorni.
Il 4-5% di una dose viene escreta nelle urine entro 5 giorni. Per 1-2 giorni dopo la somministrazione, il farmaco impartisce una colorazione rossa alle urine.[7]

Tossicità[modifica | modifica wikitesto]

Nel topo la DL50 è di 21,1 mg/kg per endovena.[8]

Indicazioni terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

La doxorubicina è impiegata, spesso in associazione con altri agenti antitumorali, nel trattamento di leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloblastica acuta, linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin, sarcomi ossei e dei tessuti molli, neuroblastoma, tumore di Wilms e neoplasie maligne di vescica,[9][10][11] mammella,[12][13] polmone, ovaio, tiroide, stomaco. Non sembrano rispondere o rispondono in maniera insoddisfacente alla terapia con doxorubicina i tumori cerebrali, il carcinoma renale, il prostata,[14] il melanoma maligno e il carcinoma del colon.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

La doxorubicina cloridrato va somministrata esclusivamente per via endovenosa.
Durante l'iniezione bisogna evitare lo stravaso della soluzione nei tessuti circostanti al vena per evitare gli effetti irritanti della sostanza.

La velocità di iniezione dipende sia dalle dimensioni della vena che dalla dose.
Se nel paziente compaiono strisce di eritema locale lungo tutta la vena iniettata o vampate al viso è possibile che la velocità di iniezione sia troppo rapida.
La doxorubicina cloridrato viene somministrata in dosi di 60-75 mg/m2 di superficie corporea o di 1,2-2,4 mg/kg come dose singola ogni tre settimane. In alternativa è possibile somministrare 20-30 mg/m2 al giorno per tre giorni consecutivi ogni 3-4 settimane.
Le dosi vengono solitamente ridotte se la doxorubicina viene associata ad altri antineoplastici.

In caso di disfunzione epatica moderata (bilirubinemia compresa tra 12 e 30 µg/ml) le dosi dovrebbero essere dimezzate, mentre in caso di grave insufficienza epatica (bilirubinemia superiore a 30 µg/ml) si dovrebbe somministrare una dose pari ad un quarto di quella usuale.
La dose cumulativa non dovrebbe superare i 550 mg/m2. Nei pazienti sottoposti a radioterapia del torace essa non deve essere superiore a 400 mg/m2.
La soluzione di doxorubicina cloridrato può essere instillata direttamente nella vescica per il trattamento topico di tumori non invasivi.

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali più importanti sono la depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia, anemia) e la cardiotossicità[15][16] (alterazioni del tracciato elettrocardiografico, aritmie,[17] insufficienza cardiaca congestizia[18][16] che può manifestarsi anche parecchio tempo dopo l'ultima somministrazione di doxorubicina).
L'alopecia è l'effetto indesiderato più frequente (86%), ma è reversibile alla sospensione del trattamento.[19][20] Dopo 5-10 giorni di terapia, si può osservare la comparsa di stomatite la cui frequenza e gravità sono maggiori quando il farmaco è somministrato per tre giorni consecutivi.
Altri effetti: nausea, vomito, diarrea, vampate, congiuntivite, lacrimazione.[21] Se la doxorubicina viene instillata nella vescica, possono comparire ematuria, bruciori vescicali e uretrali, disuria, stranguria e pollachiuria.
Doxorubicina, che sotto questo aspetto condivide le proprietà di altri chinoni come ad esempio il paraquat, sembra poter produrre effetti embriotossici e teratogeni attraverso meccanismi non del tutto chiari, ma certamente indipendenti dal cosiddetto "ciclismo redox" cioè la proprietà di alcune molecole di sottoporsi ripetutamente a processi di riduzione ed ossidazione.[22]

Controindicazioni e precauzioni d'uso[modifica | modifica wikitesto]

Il trattamento con doxorubicina è controindicato nei pazienti affetti da depressione midollare e insufficienza cardiaca o in quei pazienti che hanno già ricevuto dosi cumulative massime di doxorubicina e/o daunorubicina.
La cardiomiopatia indotta da dosi elevate di doxorubicina può essere irreversibile o letale, ma, se diagnosticata precocemente, si possono ottenere dei buoni risultati con glicosidi cardioattivi, diuretici, regime iposodico e riposo. Durante la terapia, è necessario un monitoraggio frequente dei leucociti, degli eritrociti, delle piastrine e della funzione cardiaca (ECG).

Prima di ogni somministrazione di doxorubicina è consigliabile effettuare misurazioni delle concentrazioni sieriche di SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina e bilirubina. All'inizio del trattamento (per 1-2 giorni) la doxorubicina può impartire colorazione rossa alle urine.
Durante il trattamento con doxorubicina, le donne in età fertile dovrebbero essere avvertite di evitare la gravidanza a causa dei potenziali effetti tossici sul feto.

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

La doxorubicina è usata principalmente in combinazione con altri farmaci antitumorali poiché in alcuni tipi di tumori la combinazione di più chemioterapici è risultata più efficace della monoterapia.
Sfortunatamente l'associazione di farmaci antitumorali porta anche ad un potenziamento della tossicità dei singoli farmaci.
La doxorubicina è in grado di esacerbare le cistiti emorragiche indotte da ciclofosfamide e l'epatotossicità indotta da mercaptopurina.
La somministrazione concomitante di ciclofosfamide, daunorubicina o l'irradiazione della regione toracica possono invece potenziare la cardiotossicità propria della doxorubicina.

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Storia della chemioterapia antineoplastica.

Negli anni cinquanta del XX secolo la società italiana Farmitalia Research Laboratories iniziò a cercare composti tumorali a partire da microbi presenti nel terreno. Fu isolato un nuovo ceppo di Streptomyces peucetius partendo da un campione di terreno preso dalla zona attorno al Castel del Monte, da questo batterio che produce un pigmento rosso fu ottenuto un antibiotico che risultò essere efficace contro i tumori nei topi. Questo composto fu scoperto contemporaneamente da dei ricercatori francesi. I due gruppi di ricercatori chiamarono il composto Daunorubicina, dall'unione delle parole "Dauni" (popolo pre romano che abitava quella zona) e "rubino" a causa del colore.[23] I trial clinici iniziarono negli anni sessanta e il farmaco si rivelò efficace nel trattamento di leucemia acuta e linfoma però si vide anche che poteva provocare una tossicità cardiaca fatale.[24]

I ricercatori di Farmitalia scoprirono che l'azione biologia del farmaco poteva essere modificata con dei piccoli cambiamenti nella struttura del composto. Mutarono un ceppo di Streptomyces usando N-nitroso-N-metil uretano producendo un altro antibiotico sempre di color rosso. Fu chiamato Adriamicina in onore del mare Adriatico, il nome fu poi cambiato in doxorubicina per adeguarsi alle convenzioni sulla nomenclatura. La doxorubicina mostrò un'attività migliore contro i tumori nel topo, in particolare quelli solidi, e un maggior indice terapeutico senza però che la cardiotossicità fosse eliminata.[25]

Attraverso ricerche successive sono state ottenute più di 2000 sostanze analoghe alla doxorubicina.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Arcamone F, Franceschi G, Penco S, Selva A, Adriamycin (14-hydroxydaunomycin), a novel antitumor antibiotic in Tetrahedron Lett., nº 13, marzo 1969, pp. 1007–10, PMID 5794423.
  2. ^ Blum RH, Carter SK, Adriamycin. A new anticancer drug with significant clinical activity in Ann. Intern. Med., vol. 80, nº 2, febbraio 1974, pp. 249–59, PMID 4590654.
  3. ^ Mihich E, Ehrke MJ, Immunomodulating effects of anticancer drugs: the example of adriamycin in Transplant. Proc., vol. 16, nº 2, aprile 1984, pp. 499–501, PMID 6609456.
  4. ^ a b Youngman RJ, Elstner EF, On the interaction of adriamycin with DNA: investigation of spectral changes in Arch. Biochem. Biophys., vol. 231, nº 2, giugno 1984, pp. 424–9, PMID 6428316.
  5. ^ Simpkins H, Pearlman LF, Thompson LM, Effects of adriamycin on supercoiled DNA and calf thymus nucleosomes studied with fluorescent probes in Cancer Res., vol. 44, nº 2, febbraio 1984, pp. 613–8, PMID 6692366.
  6. ^ Pearlman LF, Simpkins H, The differential effects produced by daunomycin and adriamycin on RNA, polynucleotides, single stranded, supercoiled DNA, and nucleosomes in Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 131, nº 2, settembre 1985, pp. 1033–40, PMID 2413842.
  7. ^ Arena E, D'Alessandro N, Dusonchet L, et al., Analysis of the pharmacokinetic characteristics, pharmacological and chemotherapeutic activity of 14-Hydroxy-daunomycin (Adriamycin), a new drug endowed with an antitumour activity in Arzneimittelforschung, vol. 21, nº 8, agosto 1971, pp. 1258–63, PMID 4106507.
  8. ^ Bertazzoli C, Chieli T, Grandi M, Ricevuti G, Adriamycin: toxicity data in Experientia, vol. 26, nº 4, aprile 1970, pp. 389–90, PMID 5266065.
  9. ^ Pavone-Macaluso M, Battista Ingargiola G, Tripi M, Lamartina M, Intravesical instillation of adriamycin in treatment of bladder cancer. A review in Urology, vol. 23, 3 Suppl, marzo 1984, pp. 40–7, PMID 6367194.
  10. ^ Pavone-Macaluso M, Pavone C, Cacciatore M, Battista Ingargiola G, Intravesical adriamycin in Prog. Clin. Biol. Res., 185B, 1985, pp. 123–33, PMID 3898137.
  11. ^ Pavone-Macaluso M, Ingargiola GB, Tripi M, Lamartina M, Treatment of bladder cancer with intravesical instillation of adriamycin in Prog. Clin. Biol. Res., 162B, 1984, pp. 181–91, PMID 6390445.
  12. ^ Tormey DC, Weinberg VE, Leone LA, et al., A comparison of intermittent vs. continuous and of adriamycin vs. methotrexate 5-drug chemotherapy for advanced breast cancer. A Cancer and Leukemia Group B study in Am. J. Clin. Oncol., vol. 7, nº 3, giugno 1984, pp. 231–9, PMID 6375344.
  13. ^ Martin M, Villar A, Sole-Calvo A, et al., Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a study by the GEICAM group in Ann. Oncol., vol. 14, nº 6, giugno 2003, pp. 833–42, PMID 12796019.
  14. ^ Scher H, Yagoda A, Watson RC, Serber M, Whitmore W, Phase II trial of doxorubicin in bidimensionally measurable prostatic adenocarcinoma in J. Urol., vol. 131, nº 6, giugno 1984, pp. 1099–102, PMID 6374169.
  15. ^ Olson RD, Boerth RC, Gerber JG, Nies AS, Mechanism of adriamycin cardiotoxicity: evidence for oxidative stress in Life Sci., vol. 29, nº 14, ottobre 1981, pp. 1393–401, PMID 7029182.
  16. ^ a b Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, et al., Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure in Ann. Intern. Med., vol. 91, nº 5, novembre 1979, pp. 710–7, PMID 496103.
  17. ^ Doroshow JH, Doxorubicin-induced cardiac toxicity in N. Engl. J. Med., vol. 324, nº 12, marzo 1991, pp. 843–5, DOI:10.1056/NEJM199103213241210, PMID 1997858.
  18. ^ Ibrahim NK, Hortobagyi GN, Ewer M, et al., Doxorubicin-induced congestive heart failure in elderly patients with metastatic breast cancer, with long-term follow-up: the M.D. Anderson experience in Cancer Chemother. Pharmacol., vol. 43, nº 6, 1999, pp. 471–8, PMID 10321507.
  19. ^ Edelstyn GA, MacDonald M, MacRae KD, Doxorubicin-induced hair loss and possible modification by scalp cooling in Lancet, vol. 2, nº 8031, luglio 1977, pp. 253–4, PMID 69866.
  20. ^ Gregory RP, Cooke T, Middleton J, Buchanan RB, Williams CJ, Prevention of doxorubicin-induced alopedia by scalp hypothermia: relation to degree of cooling in Br Med J (Clin Res Ed), vol. 284, nº 6330, giugno 1982, p. 1674, PMC 1498576, PMID 6805650.
  21. ^ Curran CF, Luce JK, Ocular adverse reactions associated with adriamycin (doxorubicin) in Am. J. Ophthalmol., vol. 108, nº 6, dicembre 1989, pp. 709–11, PMID 2596552.
  22. ^ MR. Juchau, AG. Fantel; C. Harris; BK. Beyer, The potential role of redox cycling as a mechanism for chemical teratogenesis. in Environ Health Perspect, vol. 70, dicembre 1986, pp. 131-6, PMID 3830098.
  23. ^ Weiss RB, The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? in Seminars in Oncology, vol. 19, nº 6, dicembre 1992, pp. 670–86, PMID 1462166.
  24. ^ Tan C, Tasaka H, Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA, Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia in Cancer, vol. 20, nº 3, marzo 1967, pp. 333–53, DOI:10.1002/1097-0142(1967)20:3<333::AID-CNCR2820200302>3.0.CO;2-K, PMID 4290058.
  25. ^ Di Marco A, Gaetani M, Scarpinato B, Adriamycin (NSC-123,127): a new antibiotic with antitumor activity in Cancer Chemother Rep, vol. 53, nº 1, febbraio 1969, pp. 33–7, PMID 5772652.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Letteratura[modifica | modifica wikitesto]

  • Am. J. Hosp. Pham. 40, 214, 1983
  • Cancer Treat. 69, 1325, 1985
  • F. Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 100, 2272, 1978
  • J.S. Swenton, P.W. Reynolds, ibid. 100, 6188, 1978
  • P.M. Wovkulich, M.R. Uskonovic, Tetrahedron 41, 3455, 1985
  • T.R. Tritton, G. Yee, Science 217, 248, 1982
  • R.J. White, R.M. Stroshane, Drugs Pharm. Sci. 22, 569, 1984
  • A. Vigevani, M.J. Williamson in Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 9, K. Florey, ed., Academic Press, New York, pag. 245, 1980
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