Metadone: differenze tra le versioni

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Il metadone sotto forma di linctus (sciroppo a base di sostanze medicamentose che
Il metadone in forma di [[linctus]] pari a circa un terzo della concentrazione del metadone liquido utilizzato per tossicodipendenza da oppiacei, è usato nei paesi ove è reperibile, come un sciroppo per la tosse per i violenti colpi di tosse. Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva. Secondo altri studi ciò è discutibile o di nessun beneficio.
esercitando un'azione locale sulla mucosa della gola) ad una concentrazione pari a circa un terzo della concentrazione di metadone liquido utilizzato per la tossicodipendenza da oppiacei, è usato nei paesi ove è reperibile, come uno sciroppo per i violenti accessi di tosse nei malati oncologici.<ref name="pmid20925935">{{cite journal | author = Molassiotis A, Smith JA, Bennett MI, ''et al.'' | title = Clinical expert guidelines for the management of cough in lung cancer: report of a UK task group on cough | journal = Cough | volume = 6 | issue = | pages = 9 | year = 2010 | id = PMID 20925935 | pmc = 2978117 | doi = 10.1186/1745-9974-6-9 | url = | issn = }}</ref> Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva. Secondo altri studi ciò è discutibile o di nessun beneficio.
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Gli antitussigeni oppiacei naturali e semi-sintetici con effetti antitosse sono:
Gli antitussigeni oppiacei naturali e semi-sintetici con effetti antitosse sono:

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Il metadone (noto con diversi nomi tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc) è un oppioide sintetico, usato in medicina come analgesico nelle cure palliative e come terapia sostitutiva (disuassefante) delladipendenza da stupefacenti.

È stato sintetizzato in Germania nel 1937; pur chimicamente differente dalla morfina o dallaeroina, agisce primariamente sul μ-recettore degli oppioidi (agonista puro) con effetti clinici simili a questi.

Il metadone è utilizzato utilmente nel controllo del dolore cronico per la sua lunga durata d'azione ed il basso costo. Inoltre, da molti anni, viene usato nel trattamento della dipendenza da oppiacei, pur essendo noto il suo potenziale rischio di dipendenza e tolleranzafarmacologica.

Nel 2005 la World Health Organization (WHO) lo ha incluso nella Lista dei farmaci essenziali;[1] ciò anche per la ben documentata efficacia nella terapia delle tossicodipendenze.[2]


Cenni storici

Nel 1939 vi fu la scoperta della petidina, che venne chiamata (Dolantin), da parte di Otto Eisleb e O Schaumann, dopo decenni di ricerca, di composti di origine vegetale petidino simili.

Successivamente Max Bockmühl e Gustav Ehrhart[3] lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia.[4][5] I due dipendenti della IG Farbenindustrie a Hoechst-Am-Main, in Germania, sviluppano così il metadone, che fu poi brevettato l'11 Settembre 1941.[6]

La sostanza non fu usata e preferita alla petidina come sostituto della morfina, che durante la II guerra Mondiale era diventata difficile trovare in Germania; perchè per la mancaza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali non venne riconosciuta come un analgesico. Si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza.[6][7]

Il nome Dolophine è erroneamente ritenuto tragga origine in onore di Adolf Hitler, ma ciò è solo una legenda metropolitana, infatti, esso è derivato dalla unione delle parole francesiDolor e fin ed un marchio registrato di Eli Lilly;[8] il nome è ancor oggi usato.

Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento dei danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine® lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon®, dalla Hoechst, oggi confluita in Sanofi Aventis, erede della IG Farben.

Dal 1960 il metadone negli USA è usato, in programmi medici molto ben organizzati, come sostanza utile nello svezzamento farmacologico definitivo della dipendenza da oppiodi (eroina), partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppiodi va trattata alla stregua di una comune malattia metabolica.[9] Questi programmi successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo.

In Italia

In Italia sin dagli anni '60 viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro i sindromi somatici dovuti all'astinenza durante svezzamento da eroina e oppiodi. Significativamente inoltre, da alcuni decenni anche in Italia, la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile, in alternativa amorfina, ossicodone, idromorfone o fentanyl.

Caratteristiche strutturali e fisiche

Sintesi del composto

Il metadone è prodotto interamente per via sintetica, a differenza dell'eroina che è ottenuta da sostanze semi-naturali prodotte sinteticamente dagli alcaloidi dell'oppio, alcaloide di cui è fatta la morfina. Chimicamente e strutturalmente si differenzia nettamente dalla morfina e dalla eroina. Il processo di sintesi chimica del metadone racemico è abbastanza semplice, si ottiene a partire delnitrile con la sintesi di Kolbe e con il difenilacetonitrile che è facilmente disponibile.[10] File:Methadone Synthese 01.png

Si può ottenre la formazione di un racemo L-(+) con l'acido tartarico.[11]

Reattività e caratteristiche chimiche

Si presenta in forma di cristalli incolori e inodore o sotto forma di polvere bianca cristallina. Solubile in acqua, facilmente solubile in alcool e in cloroformio, praticamente insolubile inetere e in glicerolo. Il pH di una soluzione all'1% in acqua è compreso tra 4,5 e 6,5. Va coservato in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25 °C, le escursioni consentite vanno da 15 gradi a 30 °C. Va protetto dalla luce.

Il metadone è una sostanza chirale, pertanto, si presenta come una miscela racemica di due molecole speculari (enantiomeri) in rapporto reciproco di 1:1, rispettivamente la forma levogira di metadone (L)-metadone e la forma destrogira (D)-metadone (in senso orario). La forma destrogira possiede le potenti proprietà antitosse, ma è privo quasi del tutto di proprietà analgesiche; ne consegue che il L-Polamidon® (levometadone) è circa due volte più efficace come analgesico, della forma racemica di metadone.

L'enantiomero puro ha un punto di ebollizione a 100 ° C; la miscela racemica (eutettica) si scioglie prima con un punto di fusione di 77 ° C. Gli enantiomeri puri come il metadone cloridrato hanno un punto di ebollizionee a 248 ° C; mentre nel caso della miscela di enantiomeri 1:1, il punto di fusione è 237 ° C.[12]

Biochimica

Farmacocinetica

Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un'iniezione sottocutanea o intramuscolare. Ê ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso laplacenta, ed è distribuito nel latte materno. Ê ampiamente legato alle proteine. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e una ciclizzazione, ed i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo è principalmente catalizzato dal CYP3A4, benché altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed è soggetto ad accumulo.

La farmacocinetica del metadone è particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore).[13][14][15] Ciò per la diversa variabilità genetica tra gli individui riguardo la produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco.[16]

IL metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple. L'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e può essere molto più lunga della 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente è necessaria con le somministrazioni ripetute.

La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti. L'enantiomero levogiro (R-metadone) mostra una maggiore affinità per il recettore μ con una superiore potenza analgesica, valutata da 8 a 50 volte di più rispetto a S-metadone.

Tuttavia, entrambi gli enantiomeri si legano a i recettori NMDA. Allo stesso modo l'effetto terapeutico desiderato del farmaco: l'analgesia e la soppressione di sindrome di astinenza, si trovano quasi interamente con il R-isomero.[17]

Assorbimento

La principale via di somministrazione del metadone è quella orale, infatti, viene rapidamente assorbito dopo somministrazione per via orale ed ha un'alta biodisponibilità orale. Dopo 30 min si ritrova nel plasma; il picco ematico è raggiunto dopo circa 4 ore con una dose singola sotto forma di compresse. Il metadone può essere assorbito dalla mucosa buccale. Il picco di concentrazione nel SNC si ottiene dopo 1-2 ore a seguito di una somministrazione intramuscolare o sottocutanea; con queste somministrazioni vi è una relazione lineare tra efficacia e dose somministrata.[18]

Distribuzione

Il metadone subisce un notevole distribuzione nei tessuti e il legame proteico è del 60 - 90%, si lega con la glicoproteina α1-acida è la principale proteina legante i farmaci nel plasma.[18]

Metabolismo

Il metadone ha due principali metaboliti:[19][18]

  • 2-etilidine-1, 5-dimetil-3,3-difenilpirrolidine (EDDP),
  • 2-etil-3,3-difenl-5-metilpirrolidine,

sono entrambi inattivati nel fegato.

Altri metaboliti, sono stati descritti e tra questi il metadolo e il normetadol. Ê metabolizzato dagli enzimi CYP3A4 , CYP2B6 e CYP2D6 , con una grande variabilità tra individui.[20] Il N-demetilato dal CYP 3A4 è un metabolita inattivo del metadone.[21]

Il fegato può anche essere un importante sito di accumulo del metadone, che non moodificato può spesso essere riciclato nel plasma con un circolo enteroepatico. Ciò rende difficila la gestione della posologia del farmaco per questpo serbatoi naturale che può modificare la cinetica plasmatica del farmaco somministrato ripetutamente.[22]

Eliminazione

I metaboliti vengono escreti con le feci e urine insieme con il metadone non metabolizzato. L'escrezione urinaria di metadone è pH-dipendente, minore è il pH maggiore è l'eliminazione.[18]

Farmacodinamica

Il metadone approssimativamente ha una potenza simile alla morfina, ma provoca meno euforia ed ha una più duratura azione farmacologica; è molto meglio asssorbito rispetto la morfina e come essa determina stipsi e incrementa la pressione biliare. Inoltre, induce come la morfina dipendenza fisica.[23]

Il metadone[24] è un oppiaceo sintetico unico per le sue caratteristiche farmacologiche. Le differenze più importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilità orale che arriva fino al 90%, inoltre, può essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti la somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ciò al contrario dei farmaci oppioidi che hanno un'assorbimento scadente e irregolare. In secondo luogo, è la sua variabile e prolungata durata d'azione che può oscillare tra le 12 a le 150 ore dopo una singola dose. Lo stady state può essere raggiunto dopo un giorno o dopo una settimana e ciò può essere spiegato dalle variazioni del citocrono P450 3A (CYP3A) e dall'attività di legame con α1-lipoproteina.[25] Per questi motivi il metadone è inadatto come trattamento di prima linea nel dolore acuto. Inoltre la sua tossicità ritardata può perdurare anche dopo la sopsensione dello stesso, a causa del suo accumulo nei compartimenti extra vascolari.

Però il suo particolare profilo farmacocinetico permette la somministrazione una volta al giorno in soggetti con astinenza da oppiacei.[26]

Ancora è molto utile nei programmi di rotazione degli oppiodi in quanto sembra esserci solo unatolleranza parziale con gli altri agonisti oppiodi.[27] Ciò permette il rescue (salvataggio) del soggetto che non risponde più ad un altro oppiode.[28]

Agisce oltre che sul recettore μ ma anche sui recettori NMDA (recettori ionotropicidel glutammato).[29]Quest'azione è ben documentata è di grande utilità nel dolore nuropatico dove è possibile usare il metadone con successo.[30][31] In realtà il farmaco è anche usato in questo tipo di dolore, ma viene soprattutto usato nel dolore cronico oncologico.[32][33]

Si usa anche di recente nel dolore acuto malgrado la sua cinetica non favorevole, sfruttando in questo caso le formulazioni iniettabili, specie quando vi è una componente nel dolore di tipo neuropatico[34] o vi è una tolleranza ad altri oppioidi come la morfina[35] o fentanil.[36] Ciò specie di fronte a casi difficili di dolore intrattabile; usando la via endovena o lapompa elastomerica (PCA).[36][37][35] Ê questo però un approccio rischioso per l'alto rischio di accumulo del farmaco nei compartimenti extracellulari.

Si è anche usato per via epidurale nel dolore acuto postoperatorio con buoni risultati, con infusioni continue o intermittenti ad intervalli di "soli 8 ore".[38][39]

In sintesi, il metadone è un potente agonista oppiaceo con un favorevole profilo farmacocinetico che permette una somministrazione orale una volta o due volte al giorno. Ha anche attività antagonista sul recettore NMDA, utile per la sua attività analgesica, soprattutto negli stati di dolore neuropatico. A causa della limitata tolleranza crociata con gli altri oppiacei, può essere di molto utile nella gestione degli stati dolore nocicettivo di pazienti diventati tolleranti ad altri oppioidi di più frequente uso, come la morfina o il fentanil (rotazione degli oppioidi).[33]

Indicazioni

In Label

Le indicazioni approvate secondo il foglietto illustrativo, del 01/04/2006, sono:[40]

Sindromi dolorose di entità severa in pazienti che non rispondono più a un trattamento sequenziale con farmaci analgesici, antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli.

Trattamento di disassuefazione da narcotico-stupefacenti. Il trattamento disintossicante e il trattamento di mantenimento devono essere seguiti sotto controllo medico. Se il metadone viene somministrato per il trattamento dell´eroino-dipendenza per più di tre settimane, il procedimento passa dal trattamento della sindrome acuta d´astinenza alla terapia di mantenimento.

Sebbene il metadone generi dipendenza, esso è utilizzato come terapia contro le sindromi d'astinenza da eroina e come terapia a mantenimento per i seguenti motivi:

  • Concentrazione nell'arco della giornata quasi costante, basta una somministrazione al giorno.
  • La somministrazione orale non ha gli effetti euforizzanti della somministrazione in endovena.

L'uso come analgesico nelle sindromi dolorose di natura oncologia e non, è supportato da una notevole letteratura, e tra questi lavori anche studi sulle gravi sindromi dolorose della schiena o Low Back Pain (LBP).[41]

Off-label

Antitosse

Il metadone sotto forma di linctus (sciroppo a base di sostanze medicamentose che esercitando un'azione locale sulla mucosa della gola) ad una concentrazione pari a circa un terzo della concentrazione di metadone liquido utilizzato per la tossicodipendenza da oppiacei, è usato nei paesi ove è reperibile, come uno sciroppo per i violenti accessi di tosse nei malati oncologici.[42] Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva. Secondo altri studi ciò è discutibile o di nessun beneficio.

Trattamento della leucemia

Ricercatori tedeschi hanno scoperto che il metadone è sorprendentemente un antileucemico anche per le forme resistenti. Infatti, no studio, pubblicato il 1 agosto 2008 su un numero di Cancer Research, una rivista della American Association for Cancer Research, suggerisce che il metadone è una promettente nuova terapia per la leucemia, in particolare in pazienti non risponders alla chemioterapia e alla radioterapia.[43] Due altri studi successivi, suggeriscono un'attività citotossica del metadone potenzialmente utile in terapia.[44][45]

Tossicologia

Controindicazioni

Il metadone è gravato da numerose e importanti controindicazioni che ne sconsigliano l'uso in molti tipi di pazienti diversi.[40]

Il metadone non è raccomandato nei bambini, per la scarsa documentazione.[40]

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali[46] più gravi sono:depressione respiratoria e in minor misura da depressione circolatoria, arresto respiratorio,shock ed arresto cardiaco. Raramente casi di prolungamento dell´intervallo QT e casi ditorsione di punta.

Gli effetti collaterali più frequenti sono: senso di vuoto alla testa, vertigine,sedazione, nausea, vomito, sudorazione e ipotensioneortostatica.

Altre reazioni avverse sono:

Il glicerolo presente nella composizione può determinare: mal di testa, distrubi di stomaco ediarrea. Il sodio benzoato può determinare: irritazione delle mucose. Inoltre, può aumentare il rischio di itterizia nel neonato.[40]

Dosi terapeutiche

Analgesia

La dose di metadone cloridrato utilizzata nel trattamento del dolore oncologico o cronico incoercibile va da 2,5 a 10 mg somministo con intervalli di 3-8 ore a seconda dell'intensità del dolore. Comunemente e inizialmente, il range posologico va 5 a 10 mg ogni 6 a 8 ore regolando il dosaggio del farmaco in base alla risposta.

Per evitare il rischio di accumulo e di sovradosaggio si raccomanda nell'uso prolungato di metadone di non somministrarlo più di due volte al giorno. Può essere somministrato per via orale o per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Quando la via parenterale è richiesta (soggettidisfagici) la via intramuscolare è preferita alla sottocutanea.[40]

Rotazione degli oppioidi

Nei pazienti con dolore a cronico presente da molto tempo a volte è necessario eseguire la cosiddetta rotazione degli oppioidi.[47]

Si intende con essa il passaggio da un oppioide ad un altro, di solito, ad intervalli di circa un paio di settimane e, più comunemente, diversi mesi. La rotazione degli oppioidi è utile, perché il passaggio ad un altro oppioide permette di mantenere basse le dosi, e con ciò meno effetti collaterali, per ottenere l'effetto desiderato.[48]

Quando con il nuovo oppioide, usato in sostituzione del primo, sono necessarie dosi più elevate può crescere, la tolleranza e la tossicità in relazione all'aumentare gli effettianalgesici. Allora è il momento ruotare di nuovo verso un altro oppioide. Tale rotazione degli oppioidi è una pratica standard per la gestione di pazienti con problemi di sviluppo di tolleranza. Di solito, quando si fa la rotazione degli oppioidi, non si può scendere ad una dose corispondente a quella iniziale, perché c'è una tolleranza crociata, che occorre superare con dosi più alte del nuovo oppioide.

Tuttavia, il metadone ha una più bassa tolleranza crociata, quando si passa ad esso da altri oppioidi, rispetto agli altri oppiacei.[49] Questo permette che il metadone può essere iniziato con una dose bassa, e il tempo per il passaggio ad un successivo oppioide è più lungo.[48][50]

Inoltre, secondo quanto riportato da molti pazienti con dolore, il metadone offre meno sedazione a dosaggio equivalente con altri oppioidi, rendendolo per questo motivo preferibile ad essi. L'uso del metadone è vantagioso per questo motivo essendo la sedazione una seria complicanza della terapia con oppioidi nel dolore da cancro e nel dolore cronico incoercibile.[51]

Rotazione morfina vs metadone

Per il calcolo delle dosi equivalenti si fa riferiemnto a tabelle simili a quella riportata. La rotazione di ogni oppioide che va sostituito con il metadone va effettuata in due tappe, prima l'oppioide da sostituire deve essere equiparato al dosaggio equivalente di morfina IV; quindi il dosaggio equivalente di morfina ottenuto va equiparato al rispettivo dosaggio equivalente di metadone secondo le opportune tavole di conversione (vedi dopo).[28][52][53]

Per esempio: Fentanil TDS -> Morfina IV -> Metadone OS

Equivalenza per la conversione mmediata di morfina in rotazione con il metadone[54]

Dose di morfina Ratio di conversione a metadone
<100 mg/24 h 1 : 3 1 mg metadone ogni 3 mg di morfina
101 - 300 mg/24 h 1 : 5
301 - 600 mg/24 h 1 : 10
601 - 800 mg/24 h 1 : 12
801 - 1-1,000 mg/24 h 1 : 15
> 1.000 mg/24 h 1 : 20

Dipendenza da oppioidi

Lo stesso argomento in dettaglio: metadone (tossicodipendenze).

Il metadone cloridrato è usato come parte del trattamento della dipendenza da oppiacei, anche se con l'uso prolungato di metadone si può determinare dipendenza. Nel trattamento dell' astinenza da oppioidi, o nella detossificazione da questi, il metadone è somministrato inizialmente in dosi sufficienti a sopprimere i sintomi di astinenza.

Una miscela contenente 1 mg/ml di metadone cloridrato viene comunemente utilizzata per le persone dipendenti da oppiacei. Una dose giornaliera da 10 a 20 mg di metadone cloridrato per via orale può essere somministrata inizialmente e, se necessario, aumentata da 10 a 20 mg al giorno fino a quando non si manifestano segni di crisi di astinenza o di intossicazione. Dopo la stabilizzazione, che spesso è raggiunta con una dose giornaliera di 40 a 60 mg, la dose di metadone va gradualmente diminuita fino al raggiungimento della sospensione totale.

Dosi simili possono anche essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare. Alcuni schemi di trattamento per la dipendenza da oppiacei possono anche prevedere una terapia di mantenimento con metadone molto prolungata nel tempo, questa viene regolata sulle esigenze personali dell'individuo con una dose giornaliera. Sono stati riportati casi di soggetti trattati con 120 mg o più al giorno.

Sovradosaggio

Gli effetti tossici del sovradosaggio possono essere trattati con naloxone.[55] Il naloxone è preferito, nonostante la maggior durata d'azione nel tempo del metadone con la necessità di dosi ripetute di naloxone; per la terapia del trattamento dell'overdose. Il naltrexone ha una emivita più lunga me è più difficile da titolare. Se una dose eccessiva di antagonista degli oppioidi viene somministrata ad un paziente dipendente, il risultato sarà una crisi d'astinenza anche grave. Quando, invece, si usa il naloxone, esso viene prontamente eliminato e la crisi d'astinenza dura poco; al contrario le dosi di naltrexone richiedono più tempo per essere eliminato dal paziente.

Il problema della overdose da metadone consiste nell'azione fugace del naloxone che una volta terminata costringe a pronte somministrazioni di ulteriori dosi per evitare le crisi di astinenza subbentranti, che sono in funzione dei dosaggi di metadone ingerito.[56][57]

Gravidanza e allattamento

L'uso in gravidanza nelle donne che intendono sospente l'assunzione di eroina, è possibile, purchè ciò sia fatto sotto stretto controllo medico. Il farmaco può essere usato fina alla fine della gravidanza con dosaggi stabili. L'entuale sospensione del trattamento va effetuato sotto stretto controllo di medici specialisti e non andrebbe mai fatto prima della XIV settimana di gestazione e non dopo la XXXII, per evitare il rischio di aborto e di parto pre-termine, rispettivamente.[40] Il farmaco non può essere usato durante il travaglio di parto.[18]

Avvertenze

Il medicinale contiene saccarosio: 1 ml di sciroppo contiene 0.4 g di zucchero. Questo va tenuto presente nei soggetti diabetici compensati. La massima dose giornaliera comporta l'assunzione di 48 g di zucchero; è quindi sconsigliato per i pazienti che soffrono di intolleranza ereditaria al fruttosio, di disturbi nell'assorbimento degli zuccheri: glucosio e galattosio, o di mancanza degli enzimi : sucrasi eisomaltasi, necessari alla digestione degli zuccheri.[40]

Interazioni

I farmaci che acidificano le urine o le alcalinizano possono avere un effetto importante sulla farmacocinetica del metadone in quanto l'eliminazione corporea (clearance) a pH acido è maggiore; mentre questa diminuisce a pH urinario alcalino.[58]

Antibatterici

I sintomi da astinenza sono stati segnalati in pazienti sottoposti a metadone, quando hanno usato la rifampicina che è un potente induttore enzimatico.[59][60][61] Invece, con l'uso contemporaneo di ciprofloxacina, che inibisce i citocromi: CYP1A2 eCYP3A4, si hanno segni di tossicità da metadone;[62] con casi di torsione di punta.[63]

Antidepressivi

Gli SSRI come fluoxetina[64][65] e fluvoxamina[64][65] e non solo,[66] possono potenziare gli effetti di alcuni analgesici oppioidi; tali interazioni possono determinare la tossicità da metadone quando usati in contemporanea.[67][68][69]

Antiepilettici

Sono stati riportati casi di sindrome da astinenza conseguenti all'uso contemporaneo di metadone eantipielettici[70] quali lacarbamazepina, il fenobarbital[71] e la fenitoina.[72][73]

Antimicotici

L'uso del metadone con il fluconazolo è causa dell'aumento delle concentrazioni sieriche di metadone, anche se non sembra necassario fare un aggiustamento della posologia.[74]

Antiepilettici

Sono stati riportati casi di sindrome da astinenza conseguenti all'uso contemporaneo di metadone eantipilettici[70] quali lacarbamazepina, il fenobarbital[71] e la fenitoina.[72][73]

Antivirali

Il metadone aumenta forse le concentrazioni plasmatiche di zidovudina.[75]Vi è una limitata evidence che nelfinavir o ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone.[76]Indinavir[77] e saquinavir[78] non hanno avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metadone. Lopinavir-ritonavir insieme possono ridurre le concentrazioni di metadone e determinare torsione di punta.[79]

Nevirapina è stata segnalata come capace di ridurre le concentrazioni plasmatiche di metadone con sintomi di astinenza manifesti quando è stato somministrato a pazienti che ricevono il metadone.[80] Un'interazione simile può esserci quando efavirenz è viene assunto insieme al metadone.[81]

Altre interazioni

Altre interazioni degne di nota son con i seguenti farmaci:

Atracurio,[82] Baclofen,[83] Buprenorfina,[82][56] Desflurano,[84] Duloxetina,[85] Etomidate,[86][84] Isoflurano,[84][87] Ketamina,[88][89]Linezolid,[90] Mepiramine,[91] Metoclopramide,[92] Procainamide,[93] Propofol,[88] Rocuronio,[94]Trifluoperazina,[95] Vecuronio, Zaleplon, Amiodarone,[96][97] Astemizolo,[98] Desipramina,[99] Droperidol,[100] Qatifloxacina[101] e Rifabutina.[101][102]

Linee guida

Le Linee guida pubblicate nel mondo che riguardano il metadone sono n. 10,[103] suddivise per argomento:

Linee guida nel dolore oncologico

  1. Hanks GW, et al., Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Morphine and alternative opioids in cancer pain:the EAPC recommendations. Br J Cancer. 2001 Mar 2;84(5):587-93[104].

Linee guida nel dolore non oncologico

  1. Chou R, et al., American Pain Society-American Academy of Pain Medicine Opioids Guidelines Panel. Clinical guidelines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain. 2009 Feb;10(2):113-30.[105]
  2. Trescot AM, et al., Opioids in the management of chronic non-cancer pain: an update of American Society of the Interventional Pain Physicians' (ASIPP) Guidelines. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Suppl):S5-S62. Review.[106]
  3. Moulin DE, et al., Canadian Pain Society. Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 2007 Spring;12(1):13-21.[33]

Linee guida nelle tossicodipendenze

  1. Westra M, et al., Centraal BegeleidingsOrgaan. [Guideline 'Medicinal care for drug addicts in penal institutions']. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A726. Dutch.[107]
  2. Miró JM, et al., [GESIDA/GESITRA-SEIMC, PNS and ONT consensus document on solid organ transplant (SOT) in HIV-infected patients in Spain (March, 2005)]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005 Jun-Jul;23(6):353-62. Review. Spanish.[108]
  3. Michel L, Maguet O. [Guidelines for substitution treatments in prison populations]. Encephale. 2005 Jan-Feb;31(1 Pt 1):92-7. French.[109]
  4. Barry J, et al., Dublin Area Hepatitis C Initiative Group. Hepatitis C among drug users: consensusguidelines on management in general practice. Ir J Med Sci. 2004 Jul-Sep;173(3):145-50. Review.[110]
  5. Fiellin DA, Barthwell AG; Center for Substance Abuse Treatment. Guideline development for office-based pharmacotherapies for opioid dependence. J Addict Dis. 2003;22(4):109-20.[111]
  6. Yoast R, et al., Report of the Council on Scientific Affairs: methadone maintenance and needle-exchange programs to reduce the medical and public health consequences of drug abuse. J Addict Dis. 2001;20(2):15-40. Review.[112]

Note

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Bibliografia

Nelle tossico-dipendenze

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