Fluconazolo

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Fluconazolo
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Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C13H12F2N6O1
Massa molecolare (u) 306.271 g/mol
Numero CAS [86386-73-4]
Codice ATC D01AC15
PubChem 3365
DrugBank APRD00327
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale - Endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità >90%
Metabolismo Epatico 11%
Emivita 30 ore (arco di 20-50 ore)
Escrezione Renale 61–88%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302 - 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [1]

Il fluconazolo è un farmaco antifungino antimicotico facente parte della categoria dei farmaci azolici. Esso è commercializzato sia da Pfizer con il nome di Diflucan che da IDI farmaceutici con il nome di Zerfun. Si tratta di un antimicotico della classe dei triazoli usato nel trattamento e nella prevenzione di infezioni fungine superficiali e sistemiche. Appare come una polvere bianca cristallina, molto poco solubile in acqua e solubile in alcool.[2].

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Come altri antifungini della classe dei triazoli o degli imidazoli, il fluconazolo agisce inibendo la 14 α-demetilasi del citocromo P450 fungino. La selettività dell'azione è data dal fatto che la demetilasi dei mammiferi è molto meno sensibile al fluconazolo di quella fungina. Questa inibizione impedisce la conversione del lanosterolo in ergosterolo, un componente essenziale per la membrana citoplasmatica dei funghi, con conseguente accumulo di 14α-metil steroli.[3] Il fluconazolo è principalmente un fungostatico; può essere fungicida nei confronti di alcuni organismi in modo dose-dipendente, in particolare verso i Cryptococci.[4]

Sensibilità in vitro[modifica | modifica sorgente]

Il fluconazolo è attivo contro i seguenti microorganismi:[5]

Resistenza[modifica | modifica sorgente]

La resistenza micotica ai farmaci della classe degli azoli tende a verificarsi gradualmente, nel corso di una terapia farmacologica prolungata nel tempo, portando al fallimento clinico. Ciò è particolarmente vero nei pazienti immunocompromessi (ad esempio nei pazienti con HIV in fase avanzata ed in trattamento per una candidosi orale (mughetto) oppure una infezione esofagea da Candida. Nella Candida albicans, la resistenza si verifica a seguito di mutazioni nel gene ERG11, che codifica per 14α-demetilasi. Queste mutazioni impediscono al farmaco azolico di legarsi, pur consentendo il legame con il substrato naturale dell'enzima, il lanosterolo. Lo sviluppo di questo tipo di resistenza a un farmaco azolico conferisce resistenza a tutti i farmaci della classe. Un altro meccanismo di resistenza che è comune sia a Candida albicans che Candida glabrata consiste nell'aumentare la velocità di efflusso del farmaco azolico dalla cellule, grazie alla attività della superfamiglia dei grandi trasportatori.

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

In seguito a somministrazione orale il fluconazolo è quasi completamente assorbito entro due ore. La biodisponibilità non è influenzata significativamente dal pH gastrico. L'emivita di eliminazione del fluconazolo segue una cinetica di ordine zero. Il 10% della frazione escreta ha subito metabolismo mentre la rimanente è eliminata come tale con le urine o il sudore. I pazienti con insufficienza renale sono a rischio di sovradosaggi.

Usi clinici[modifica | modifica sorgente]

Il fluconazolo è un farmaco indicato per il trattamento e la profilassi delle infezioni fungine dove altri antimicotici hanno fallito o non sono ben tollerati (es. in relazione a reazioni avverse), tra cui:[6]

Il fluconazolo può essere utilizzato come farmaco d'elezione per il trattamento delle seguenti infezioni:[6]

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica sorgente]

Le reazioni avverse più spesso associate a terapia con fluconazolo sono rash cutaneo, cefalea, vertigini, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea e/o aumento degli enzimi epatici (AST ed ALT). Più raramente sono stati segnalati anoressia, affaticamento, costipazione, oliguria, ipokaliemia, parestesia, convulsioni, alopecia, sindrome di Stevens-Johnson, trombocitopenia, altre discrasie ematiche, epatotossicità grave evolvente verso l'insufficienza epatica, reazioni anafilattiche e anafilattoidi. La FDA ha segnalato che il trattamento prolungato e cronico con alte dosi (400-800 mg/die) di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza può essere associato con una serie rara e distinta di difetti alla nascita nei neonati.[7]

Prolungamento dell’intervallo QT[modifica | modifica sorgente]

Un effetto avverso raro ma estremamente pericoloso di fluconazolo è rappresentato dal prolungamento dell'intervallo QT dell’elettrocardiogramma e dalla comparsa di torsioni di punta.[8][9]
L’intervallo QT corrisponde alla fase di depolarizzazione-ripolarizzazione dei ventricoli del cuore. L’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) si considera prolungato se è superiore al valore di 440 msec nell’uomo e di 460 msec nella donna. Incrementi superiori a 40 msec o valori superiori a 500 msec comportano un aumento significativo del rischio di torsione di punta, una grave aritmia ventricolare che può mettere a repentaglio la vita del paziente.[10][11][12][13]
Il rischio di prolungamento dell’intervallo QT aumenta nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, quando si associano due farmaci entrambi in grado di indurre prolungamento del QT oppure quando si associa un farmaco in grado di inibire il metabolismo epatico del farmaco che prolunga l’intervallo QT. Nei pazienti che richiedono un trattamento con fluconazolo diviene perciò necessario verificare l’eventuale esistenza di fattori che possano favorire la comparsa di prolungamento del QT (ad esempio squilibri elettrolitici, contemporanea somministrazioni di altri farmaci, predisposizione familiare, malattie cardiache).

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con:

  • ipersensibilità nota al principio attivo, ai composti azolici correlati, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmaceutica.
  • somministrazione concomitante di terfenadina nei soggetti che sono sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple pari o superiore a 400 mg/die.
  • contemporanea somministrazione di altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che subiscono metabolismo tramite il citocromo P450 isoenzima CYP3A4.
  • Gravidanza (può essere utilizzato soltanto in caso di infezioni che costituiscono rischio per la vita).

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica sorgente]

Studi effettuati su animali hanno evidenziato che fluconazolo è embrio-fetotossico. Per altro i dati provenienti da centinaia di donne gravide trattate con dosi orali standard del farmaco (<200 mg/die) nel corso del primo trimestre di gravidanza e per brevi periodi non ha mostrato un aumento di malformazioni congenite,[14] (tra cui brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) mentre l’esposizione al farmaco a dosaggi elevati (400/800 mg/die per coccidiomicosi per almeno 3 mesi) ha comportato anomalie congenite multiple. La Food and Drug Administration ha inserito il fluconazolo in classe C (farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, teratogenico/letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale) per l’uso in gravidanza in caso di infezione da candida vaginale (dose singola da 150 mg). La stessa agenzia ha inserito il farmaco in classe D (farmaci che hanno evidenziato tossicità fetale nell’uomo, ma i cui benefici clinici potrebbero essere accettati nonostante il rischio) per tutte le altre indicazioni terapeutiche.[15][16] L’uso del fluconazolo per via sistemica (orale o parenterale) durante il primo trimestre di gravidanza richiede pertanto cautela e un’attenta analisi del rapporto rischio beneficio. Ciò è particolarmente vero in caso di infezioni gravi che richiedono dosaggi elevati di farmaco e/o somministrazioni ripetute.

Fluconazolo viene secreto nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori a quelle riscontrabili a livello plasmatico. La somministrazione a donne che allattano al seno è considerato possibile, purché venga somministrata una singola dose di fluconazolo a basso dosaggio (meno di 200 mg). Al contrario, non è raccomandato eseguire somministrazioni ripetute e/o con elevati dosaggi del farmaco.[17]

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

  • Warfarin: fluconazolo interferisce con l'anticoagulante cumarinico, pertanto nei pazienti in terapia anticoagulante orale che richiedono la somministrazione di fluconazolo per via sistemica è necessario monitorare il tempo di protrombina e la dose di anticoagulante orale.
  • Sulfaniluree: clorpropamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride, tolbutamide hanno la caratteristica di essere metabolizzate dal CYP2C9. Pertanto in caso di co-somministrazione con fluconazolo si devono monitorare attentamente i valori glicemici per l'aumentato rischio di ipoglicemia.
  • Terfenadina: la somministrazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina deve essere monitorata con attenzione. La somministrazione di fluconazolo a dosaggi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente la concentrazione plasmatica della terfenadina. Nel caso il paziente richiedesse una terapia con fluconazolo al dosaggio massimo (400 mg/die), la concomitante di terfenadina è controindicata.
  • Zidovudina: la somministrazione di fluconazolo a pazienti in terapia con zidovudina può comportare un aumento dell’esposizione sistemica all’antivirale per una riduzione di circa il 45% della sua clearance e conseguente comparsa di tossicità. Nei pazienti trattati contemporaneamente con i due farmaci è necessario pertanto un attento monitoraggio.
  • Rifabutina: nei soggetti in cura con rifabutina si deve tenere presente che la concomitante somministrazione di fluconazolo può comportare un importante aumento delle concentrazioni sieriche della rifabutina.
  • Acido trans-retinoico (forma acida della vitamina A), alfentanil, amitriptilina/nortriptilina, celecoxib, parecoxib, carbamazepina, ciclosporina, everolimus, fentanil, ibuprofene, tacrolimus, fenitoina, flurbiprofene, metadone, midazolam, rifabutina, statine (atorvastatina, fluvastatina, simvastatina), sirolimus, sulfaniluree, triazolam, vincristina: la co-somministrazione con fluconazolo richiede cautela per il rischio di comparsa di effetti tossici. Potrebbe quindi essere opportuno un aggiustamento posologico.

Sintesi[modifica | modifica sorgente]

Fluconazole synth.png Richardson, R. K.; 1983, Brevetto US 4,404,216.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Tossicità epatica: il fluconazolo è stato associato a gravi reazioni collaterali a carico del fegato, in particolare nei pazienti gravemente malati, anche con esito fatale. L’epatotossicità indotta dal fluconazolo è risultata indipendente da dose giornaliera, durata della terapia, sesso del paziente, età del paziente. Nella maggior parte dei pazienti, comunque, la sospensione del fluconazolo ha comportato la risoluzione della tossicità epatica. A causa della potenziale epatotossicità, prima di iniziare la terapia con fluconazolo si consiglia di eseguire gli esami di funzionalità epatica, da ripetersi periodicamente nel corso del trattamento. In caso di alterata funzionalità del fegato, sospendere il trattamento con fluconazolo [18].

Tossicità cutanea: il fluconazolo è stato associato a gravi reazione dermatologiche quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Il rischio di gravi effetti collaterali di tipo esfoliativo aumenta nei pazienti con malattie di base importanti (es. AIDS, tumori). Se durante la terapia con fluconazolo dovessero comparire lesioni cutanee che tendono ad evolvere, interrompere la somministrazione del farmaco [18].

Ipersensibilità: raramente, il fluconazolo è stato associato a reazioni anafilattiche. Il fluconazolo presenta reattività crociata con gli altri derivati azolici quali ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo e miconazolo [18].

Uso topico: il fluconazolo dovrebbe essere somministrato in caso di infezioni di cute e mucose che non rispondono alle convenzionali terapie topiche, in particolare in caso di infezioni micotiche recidivanti al ketoconazolo [18].

Somministrazione parenterale: in caso di somministrazione endovena evitare di mescolare la soluzione contenente fluconazolo con quelle di altri farmaci. Il trattamento per endovena con fluconazolo può comportare ipertensione e bradicardia [18].

Insufficienza renale: ridurre la posologia del fluconazolo in caso di pazienti con insufficienza renale in base ai valori della clearance della creatinina (CLcr< 50 ml/min) [18].

Insufficienza adrenalica indotta da fluticasone e ritonavir: il fluconazolo sembra svolgere un ruolo sinergico in caso di insufficienza surrenalica secondaria a fluticasone e ritonavir, accelerandone la comparsa e intensificando la sintomatologia. È stato riportato il caso di un paziente con infezione da HIV controllata con ritonavir e in terapia con fluticasone a causa di una bronchite, in cui la somministrazione di fluconazolo entro pochi giorni dalla sospensione del fluticasone ha accelerato la comparsa di insufficienza secondaria adrenalica indotta dall’associazione fluticasone-ritonavir [19].

Lattosio: alcune specialità medicinali del fluconazolo possono contenere lattosio. In caso di intolleranza su base ereditaria al galattosio, di deficit di lattasi e di malassorbimento di glucosio-galattosio l’opportunità di assumere il farmaco deve essere valutata con il medico [18].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 07.09.2012
  2. ^ MP Biomedicals
  3. ^ Pfizer Australia Pty Ltd. Diflucan (Australian Approved Product Information). West Ryde (NSW): Pfizer Australia; 2004.
  4. ^ Nicky Longley, Conrad Muzoora, Kabanda Taseera, James Mwesigye, Joselyne Rwebembera, Ali Chakera, Dose Response Effect of High‐Dose Fluconazole for HIV‐Associated Cryptococcal Meningitis in Southwestern Uganda in Clinical Infectious Diseases, vol. 47, n. 12, 2008, pp. 1556–1561. DOI:10.1086/593194.
  5. ^ Sweetman S, editor. Martindale: The complete drug reference. 34th ed. London: Pharmaceutical Press; 2004. ISBN 0-85369-550-4
  6. ^ a b Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  7. ^ FDA Alert: Diflucan (fluconazole): Drug Safety Communication - Long-term, High-dose Use During Pregnancy May Be Associated With Birth Defects, Drugs.com, 03/08/2011. URL consultato il 2 giugno 2013.
  8. ^ CP. Pham, PW. de Feiter; PH. van der Kuy; WN. van Mook, Long QTc interval and torsade de pointes caused by fluconazole. in Ann Pharmacother, vol. 40, n. 7-8, Lug-Ago 2006, pp. 1456-61. DOI:10.1345/aph.1G741, PMID 16849620.
  9. ^ MC. Tacken, FA. Bracke; AA. Van Zundert, Torsade de pointes during sevoflurane anesthesia and fluconazole infusion in a patient with long QT syndrome. A case report. in Acta Anaesthesiol Belg, vol. 62, n. 2, 2011, pp. 105-8. PMID 21919379.
  10. ^ VN. Tholakanahalli, A. Potti; JF. Hanley; AD. Merliss, Fluconazole-induced torsade de pointes. in Ann Pharmacother, vol. 35, n. 4, Apr 2001, pp. 432-4. PMID 11302406.
  11. ^ PJ. Gandhi, PA. Menezes; HT. Vu; AL. Rivera; K. Ramaswamy, Fluconazole- and levofloxacin-induced torsades de pointes in an intensive care unit patient. in Am J Health Syst Pharm, vol. 60, n. 23, Dic 2003, pp. 2479-83. PMID 14686224.
  12. ^ H. Tatetsu, N. Asou; M. Nakamura; N. Hanaoka; F. Matsuno; K. Horikawa; H. Mitsuya, Torsades de pointes upon fluconazole administration in a patient with acute myeloblastic leukemia. in Am J Hematol, vol. 81, n. 5, Mag 2006, pp. 366-9. DOI:10.1002/ajh.20557, PMID 16628725.
  13. ^ JJ. Esch, MJ. Kantoch, Torsades de Pointes ventricular tachycardia in a pediatric patient treated with fluconazole. in Pediatr Cardiol, vol. 29, n. 1, Gen 2008, pp. 210-3. DOI:10.1007/s00246-007-9076-0, PMID 17849073.
  14. ^ M. Nørgaard, L. Pedersen; M. Gislum; R. Erichsen; KK. Søgaard; HC. Schønheyder; HT. Sørensen, Maternal use of fluconazole and risk of congenital malformations: a Danish population-based cohort study. in J Antimicrob Chemother, vol. 62, n. 1, Lug 2008, pp. 172-6. DOI:10.1093/jac/dkn157, PMID 18400803.
  15. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  16. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77. PMID 8852521.
  17. ^ European Medicines Agency, Domande e risposte su Diflucan e denominazioni associate (fluconazolo, 50, 100, 150 e 200 mg capsule, soluzione orale 5 mg/ml, polvere per sospensione orale 10 mg/ml o 40 mg/ml, soluzione per infusione 2 mg/ml), EMEA, 02/09/2011. URL consultato il 2 giugno 2013.
  18. ^ a b c d e f g Pharmamedix: Fluconazolo http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Fluconazolo&vo=Avvertenze
  19. ^ St Clair K., Maguire J.D., Int. J. STD AIDS, 2012, 23 (5), 371

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]