Amiodarone

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Amiodarone
AmiodaroneSVG.svg
Amiodarone 3d balls.png
Nome IUPAC
(2-{4-[(2-butil-1-benzofuran-3-il)carbonil]-2,6-diiodiofenossi}etil)dietilamina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C25H29I2N103
Massa molecolare (u) 645,31 g/mol
Numero CAS [1951-25-3]
Codice ATC C01BD01
PubChem 2157
DrugBank APRD00288
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale o endovenoso
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 20 - 55%
Metabolismo Epatico, mediato da CYP3A4
Emivita 58 giorni (range da 15-142 giorno)
Escrezione Soprattutto biliare
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 312 - 332
Consigli P 280 [1]

L'amiodarone è un farmaco anti-aritmico usato in alcune tachiaritmie come la fibrillazione atriale e nella prevenzione delle tachicardie ventricolare ricorrenti[2].

Storia[modifica | modifica sorgente]

In seguito alla scoperta nel 1961 da parte di Tondeur e Binon, due chimici belgi, l'amiodarone venne usato soprattutto in Europa come anti-anginosi[3][4]. In seguito all'esperienza e alle ricerche del Dr. Bramah Singh, università di Oxford, venne riconsiderato il ruolo dell'amiodarone che, unitamente al sotalolo, venne classificato come farmaco anti-aritmico di classe III (^vedi oltre)[5], gruppo caratterizzato dalla capacità di allungare il periodo refrattario mediante il blocco dei canali del potassio. Il Dr. Mauricio Rosenbaum, medico argentino, basandosi sui lavori del Dr. Singh, usò l'amiodarone per il trattamento dei pazienti che soffrivano di aritmie sopraventricolari e/o ventricolari, con risultati sorprendenti. In accordo con i risultati di Singh e Rosenbaum, i medici americani cominciarono ad usare l'amiodarone come terapia cronica nei pazienti aritmici a partire dal 1970[6][7]. Dal 1980 l'amiodarone cominciò ad essere prescritto anche negli stati europei. In seguito ai gravi effetti collaterali polmonari, cardiaci e tiroidei (^vedi oltre) associati all'uso cronico, venne riconsiderato l'impiego clinico dell'amiodarone nelle tachiaritmia[8]. Nel dicembre 1985 l'amiodarone venne approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento della fibrillazione atriale e nella profilassi della tachicardia ventricolare ricorrente[9].

Classificazione[modifica | modifica sorgente]

Nella classificazione di Vaughan-Williams per gli antiaritmici, basata sul tipo di canale ionico bloccato, l'amiodarone viene comunemente considerato come antiaritmico di classe III, benché abbia un'attività sui canali del sodio (classe I), del calcio (classe IV) e sui recettori α e β-adrenergici[8].

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

L'amiodarone è un farmaco altamente lipofilo, con un elevato volume di distribuzione e un'emivita lunga e difficilmente prevedibile[10]; in particolare, il farmaco è in grado di accumularsi nel polmone, nella pelle, nel tessuto adiposo e nel sistema nervoso. L'imprevedibilità dell'emivita e dell'azione farmacologica è dovuta alla continua reperibilità del farmaco immagazzinato dei tessuti e al fatto che il principale prodotto di catabolismo epatico dell'amiodarone, il desetil-amiodarone o DEA, è ancora farmacologicamente attivo[11].

Effetto dell'amiodarone sulle cellule della muscolatura miocardica. Conseguentemente al blocco delle conduttanze per il potassi ha un allungamento della fase 3 e 4 (plateau) del potenziale d'azione innescato nelle cellule del miocardio. Tale evento è testimoniano da un allungamento consensuale dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma.

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

L'amiodarone esplica il suo principale effetto bloccando le correnti IKr (correnti del potassio rapide), benché in somministrazione cronica venga bloccata anche la corrente IKs (correnti del potassio lente); tale fenomeno è testimoniato nella pratica clinica dal prolungamento dell'intervallo QT[2]. Il blocco dei canali per i potassio comporta una incapacità da parte della cellula miocardica di ritornare nei tempi fisiologici al potenziale di riposo; in particolare, viene ad essere prolungato il periodo refrattario (vedi immagine), condizione che comporta un impedimento elettrico nella genesi di nuovi potenziale d'azione nelle cellule con bassa soglia di eccitabilità, con conseguente marcato effetto anti-aritmico[8].

Tuttavia l'amiodarone ha anche un'intrinseca capacità di condizionare altri fenomeni biochimici. È infatti capace di bloccare i canali per il sodio (classe Ia), del calcio e fungere da betabloccante (classe II). Non di meno, prove in vitro indicano che può anche condizionare l'attività di alcune protein chinasi calcio/fosfolipide-dipendenti (PKCs), della fosfolipasi A2 e della sfingomielinasi neutra.

Non si conosce tuttavia l'importanza di questi fenomeni. Se questi dati potessero essere confermati in vivo o su soggetti umani, si comprenderebbe il perché questo farmaco è capace di interferire con i processi di degenerazione miocardica e di conducibilità AV post-ischemica. L'ischemia, infatti, mette in moto la degradazione di fosfolipidi (tramite la fosfolipasi A2) e sfingolipidi (sfingomielinasi neutra che genera il lipide citotossico ceramide) di membrana, che usa come secondi messaggeri per attivare bersagli a valle per la risposta ischemica.

Profilo clinico[modifica | modifica sorgente]

Attualmente, basse dosi di amiodarone (100–200 mg) sono approvate per il trattamento della fibrillazione atriale e nella prevenzione delle tachicardie ventricolari recidivanti[12]; in quest'ultimo caso si è rilevato particolarmente utile nel ridurre gli episodi di scarica del Defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD)[13]. Nella chirurgia cardiaca trova impiego nel limitare gli episodi di fibrillazione atriale post-operatoria[14].

Effetti collaterali[modifica | modifica sorgente]

L'amiodarone presenta una pletora di effetti collaterali ed avversi che sovente si accompagnano ad un uso cronico dello stesso.

Effetti polmonari[modifica | modifica sorgente]

La fibrosi polmonare fatale è uno degli effetti più temuti e più frequenti, con una drammatica discesa della DLCO. Può comparire anche con una dose inferiore o uguale a 200mg per giorno; tale evento si sviluppa nel 1% dei pazienti trattati[2].

Effetti cardiaci[modifica | modifica sorgente]

L'amiodarone può aggravare lo stato bradicardico (difetti di conduzione, patologie del nodo del seno) inducendo blocco cardiaco prevedibile[10].

Effetti sul metabolismo tiroideo[modifica | modifica sorgente]

L'amiodarone è un composto analogo della tiroxina e rappresenta una notevole fonte di iodio inorganico. Inoltre, è in grado di bloccare la conversione periferica della tiroxina in triiodotironina, inducendo notevoli alterazioni sul funzionamento degli ormoni tiroidei. In virtù di queste considerazioni, i livelli della frazione libera della tiroxina e i livelli di TSH dovrebbero essere controllati ogni 6 mesi nei pazienti in trattamento cronico[15]. Le alterazioni a carico della tiroide possono manifestarsi come

Ipotiroidismo
Questa condizione si innesca per effetto Wolff-Chaikoff. In corso di terapia si manifesta frequentemente (25.8% rispetto al 6.6% del gruppo di controllo trattato con placebo o sotalolo) un ipotiroidismo biochimico, inteso come un livello di TSH compreso 4.5-10 mU/l. Livelli di TSH superiori a 10 mU/l, sono stati riscontrati nel 5.0% dei soggetti trattati (placebo 0.3%); in tali casi la terapia con amiodarone superava i 6 mesi[16].
Ipertiroidismo
Il motivo di tale alterazione è da ricercarsi nell'effetto Jodbasedow, (Jod, dal tedesco, iodio e Basedow, medico tedesco), opposto dell'effetto Wolff-Chaikoff. Tuttavia, questo effetto avverso è più raro rispetto al precedente (5.3% rispetto a placebo, 2.4%) e si manifesta più vivacemente nei soggetti affetti da gozzo endemico. L'ipertiroidismo biochimico (TSH <<0.35 mU/l) innescato è spesso asintomatico[16].

Effetti gastro-intestinali ed epatici[modifica | modifica sorgente]

Elevati livelli sierici di enzimi epatici sono comuni nei pazienti in trattamento cronico con amiodariore. Raramente si manifesta ittero, epatomegalia ed epatite[17]. Tuttavia, basse dosi di amiodarone sono state chiamate in causa nella genesi di cirrosi pseudo-alcolica[18][19].

Effetti sull'occhio[modifica | modifica sorgente]

Il 90% dei pazienti in terapia cronica mostrano depositi corneali assolutamente non sintomatici, benché 1 paziente su 10 possa lamentare la presenza di aloni opachi nel campo visivo. La neurite ottica che può esitare in cecità è un rara complicazione non correlata alla dose[8].

Effetti sulla pelle[modifica | modifica sorgente]

Un colorito grigio-bluastro, accompagnato a dermatite e foto sensibilità delle zone foto esposte (es. regione malare) è un segno tipico del trattamento cronico da amiodarone. Tuttavia la comparsa del fenomeno è benigna e in grado di risolversi in seguito alla sospensione del trattamento[2].

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

L'amiodarone è un substrato del citocromo CYP3A4, enzima snodo del metabolismo di numerosi farmaci come la cimetidina e la rifampicina (rispettivamente in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni di amiodarone). Il farmaco entra anche in conflitto con il metabolismo di molte sostanze inibendo l'espressione e la funzionalità degli enzimi predisposti all'eliminazione; non deve essere inoltre sottovalutata la capacità interferente fisiologica nei confronti di farmaci anti-aritmici. In particolare sono state riportante interazioni con

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Somministrazione endovenosa: per la preparazione della somministrazione endovena, l'amiodarone deve essere diluito in soluzione di glucosio al 5% perché in soluzione fisiologica il farmaco precipita. La somministrazione endovena dell'amiodarone viene utilizzata esclusivamente per uso Ospedaliero L'esperienza clinica è limitata per trattamenti di durata superiore a 3 settimane con amiodarone endovena[20].

Angina: l'amiodarone fu utilizzato come antianginoso, ma attualmente è in completo disuso per tale indicazione[20].

Bradicardia, blocco atrio-ventricolare: non deve essere somministrato a pazienti affetti da queste patologie. L'amiodarone determina bradicardia e/o arresto del seno nel 2-4% dei pazienti.[20].

Esacerbazione dell'aritmia: i farmaci antiaritmici, fra cui l'amiodarone, possono provocare un peggioramento dell'aritmia preesistente, tale effetto è definito pro-aritmico La somministrazione per via endovenosa dell'amiodarone nel trattamento acuto della fibrillazione atriale con pre-eccitazione ventricolare non è indicata perché può comportare l'accelerazione della risposta ventricolare aumentando il rischio di fibrillazione ventricolare (i farmaci di riferimento sono gli antiaritmici di classe IA e IC)[21][22]. Questo effetto è da attribuire all'azione "verapamile-simile" sul nodo atrioventricolare dell'amiodarone ev. in base alla quale l'impulso elettrico tende a passare attraverso le vie accessorie di collegamento atrio-ventricolo, che in condizioni normali non sono presenti, accentuando la risposta ventricolare[20].

Prolungamento dell'intervallo QT: l'amiodarone può indurre prolungamento dell'intervallo QT che si associa ad aritmie ventricolari gravi, quale la torsione di punta. Oltre agli antiaritmici esistono altre categorie di farmaci che possono indurre un prolungamento dell'intervallo QT, come gli antibiotici macrolidici, i fluorochinoloni e gli azolici: l'associazione di questi farmaci con amiodarone aumenta il rischio di prolungamento QT e di grave aritmie ventricolari inclusa torsione di punta[20].

Dispositivi cardiaci impiantabili: l'amiodarone può modificare il valore soglia per la stimolazione o la defibrillazione dei dispositivi cardiaci quali pacemaker e i defibrillatori cardiaci impiantabili. Nei pazienti in terapia cronica orale con amiodarone è stato osservato un aumento della soglia di defibrillazione ventricolare, indipendente dalla dose di mantenimento del farmaco e presente anche a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche di amiodarone e DEA (metabolita attivo)[23][24].

Squilibri elettrolitici: prima di iniziare la terapia con amiodarone, escludere la presenza di squilibri elettrolitici; nel caso correggere eventuali alterazioni elettrolitiche, in particolare relative al potassio. La creatininemia e la concentrazione degli elettroliti nel sangue dovrebbe essere valutata all'inizio del trattamento, durante il periodo di carico, quindi ogni 6 mesi[20].

Funzionalità tiroidea: durante la terapia con amiodarone, monitorare periodicamente la funzionalità tiroidea. Controllare i valori di tiroxina (T4), triiodotironina (T3), tirotropina (TSH) e anticorpi anti-TPO (anticorpi anti-tireoperossidasi) L'amiodarone è un analogo strutturale degli ormoni tiroidei ed è in grado di bloccare la conversione periferica di T4 in T3 provocando squilibri a livello della ghiandola tiroide. Inoltre ogni molecola di amiodarone contiene il 37,3% in peso di iodio. Particolarmente a rischio di tossicità tiroidea sono i pazienti in terapia prolungata con amiodarone, i pazienti anziani e le donne con o senza autoanticorpi antitiroidei[20].

Funzionalità epatica: poiché l'amiodarone può provocare tossicità epatica acuta e cronica, si raccomanda di controllare i parametri di funzionalità epatica prima di iniziare la terapia con amiodarone e dopo il periodo di carico, di valutare le transaminasi epatiche ogni 6 mesi e di monitorare segni o sintomi riconducibili a colestasi oppure a epatomegalia La riduzione del dosaggio di amiodarone o la sospensione della terapia devono essere valutati in base all'importanza dei sintomi epatici e della gravità della patologia cardiaca. Nei pazienti in terapia con amiodarone, la tossicità epatica conclamata farmaco-indotta e la mortalità da grave danno epatico possono, comunque, essere considerati degli eventi rari[20].

Funzionalità polmonare: valutare qualsiasi sintomo che potrebbe essere messo in relazione con un'eventuale tossicità polmonare come tosse, dispnea, dolore pleurico, broncospasmo, apnea. Tali sintomi possono comparire anche a distanza di diversi anni dal trattamento farmacologico con amiodarone e sono poco specifici, sovrapponibili a quelli causati dalla patologia per cui si assume l'antiaritmico, in particolare nei pazienti anziani che presentano altre co-morbidità quali ridotta funzionalità dell'apparato respiratorio o pre-esistenti patologie cardio-respiratorie. Il monitoraggio periodico delle vie aeree, tramite radiografia, e della funzionalità polmonare possono evidenziare precocemente la tossicità polmonare indotta da amiodarone, pertanto si raccomanda di effettuare all'inizio della terapia un esame radiografico del torace ed eseguire i test di funzionalità respiratoria, inclusa la determinazione della DLco (capacità di diffusione alveolo-capillare del CO), da utilizzare come dati di riferimento in caso compaia tossicità polmonare. Il rapporto plasmatico DEA/amiodarone aumenta nei primi mesi di terapia fino ad un valore di 0,85 per rimanere poi stabile[25]. Aumenti del valore di questo rapporto superiori a 1 sono indicativi di una condizione di rischio di tossicità polmonare. L'incidenza di tossicità polmonare diminuisce notevolmente con dosi inferiori o uguali a 200 mg/die, ma non può essere esclusa. Nei pazienti che presentano insufficienza respiratoria grave, l'amiodarone deve essere somministrato con cautela[20].

Perdita della capacità visiva: l'amiodarone è stato associato a neuriti e/o neuropatie ottiche che in alcuni casi hanno portato a cecità. A livello tissutale, l'amiodarone provoca, nella maggior parte dei pazienti, la formazione di microdepositi lipidici a livello dell'epitelio corneale (nell'area subpupillare), bilaterali e simmetrici, che hanno portato a riduzione o perdita della vista in circa il 10% dei pazienti. Tali depositi tendono a scomparire con la riduzione della dose del farmaco o la sua sospensione. La loro presenza in assenza di sintomi oftalmici non richiede riduzione della dose o interruzione della terapia farmacologica. Anzi, poiché interessa la quasi totalità dei pazienti in terapia con amiodarone, è indicativa dell'aderenza alla terapia stessa. La presenza delle formazioni corneali può interferire con la visione notturna in caso di guida per problemi di abbagliamento. Monitorare qualsiasi segno o sintomo riconducibile ad offuscamento e riduzione dell'acuità visiva ed effettuare esami periodici della vista, che includano l'esame del fondo dell'occhio e dei tessuti oculari (esame con lampada a fessura)[20].

Insufficienza cardiaca: poiché l'amiodarone presenta un'azione inotropa positiva limitata, può essere somministrato, per via orale, in caso di insufficienza cardiaca. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave e non compensata, l'amiodarone deve essere somministrato con cautela[20].

Ipotensione: nei pazienti con ipotensione, l'amiodarone deve essere somministrato con cautela; non è raccomandato in caso di ipotensione grave.[20].

Anestesia generale: i pazienti in trattamento con amiodarone, sottoposti ad anestesia generale, possono andare incontro a gravi complicazioni quali bradicardia (non responsiva ad atropina), ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gittata cardiaca e, più raramente, sindrome da distress respiratorio acuto nell'adulto (possibile interazione con una elevata concentrazione di ossigeno)[20].

Sindrome da distress respiratorio: questa patologia è caratterizzata dalla presenza di infiltrati polmonari diffusi, da edema polmonare bilaterale e da insufficienza respiratoria; può essere aggravata in caso di trauma fisico, shock, rianimazione cardiopolmonare prolungata e aspirazione polmonare. Nei pazienti a rischio di sviluppare distress respiratorio, la somministrazione endovena di amiodarone può causare un'esacerbazione dei disturbi polmonari aumentando il rischio della sindrome stessa.[20].

Intervento chirurgico a cuore aperto: raramente i pazienti sottoposti ad intervento a cuore aperto, in terapia con amiodarone, hanno manifestato ipotensione al momento dell'interruzione del bypass cardiopolmonare[20].

Laser terapia corneale: la laser terapia corneale è controindicata nei pazienti in terapia con amiodarone[20].

Neuropatia periferica: l'amiodarone è stato associato, raramente, a neuropatia periferica che tende a risolversi con l'interruzione della terapia, anche se in modo lento e incompleto[20].

Colesterolemia: l'amiodarone aumenta i livelli plasmatici di colesterolo (colesterolo totale e LDL) e, in modo transitorio, quelli dei trigliceridi. Poiché queste variazioni configurano un aumento del rischio cardiovascolare, si raccomanda di valutare il profilo lipidico plasmatico prima di iniziare la terapia farmacologica, quindi ogni 6 mesi[20].

Pazienti nefropatici: sebbene l'escrezione renale dell'amiodarone sia minima (<1%), la somministrazione del farmaco a pazienti con funzionalità renale ridotta richiede cautela perché potrebbe verificarsi un accumulo di iodio[20].

Pazienti anziani (eta > 65 anni): in caso di pazienti anziani, l'effetto antiaritmico è potenziato[20].

Pazienti pediatrici: in questa classe di pazienti i dati di letteratura relativi ad efficacia e sicurezza sono limitati, pertanto l'amiodarone non è raccomandato.[20].

Interazioni tra farmaci: poiché l'amiodarone possiede una lunga emivita (50 giorni, range: 20-100 giorni), valutare con attenzione le possibili interazioni farmacologiche anche dopo il trattamento con amiodarone[20].

Anticoagulanti: la co-somministrazione con amiodarone richiede un attento monitoraggio dei controlli dei livelli di protrombina e dell'indice INR. Si raccomanda di dimezzare la dose di anticoagulante nella fase iniziale dell'associazione, quindi di aggiustarne il dosaggio a seconda della risposta del paziente[20].

Digossina: in caso di contemporanea somministrazione di digossina, ridurre del 25-50% il dosaggio del digitalico e monitorare la digossinemia prima di iniziare la terapia con amiodarone, durante il periodo di carico, quindi ogni 6 mesi[20].

Antiaritmici di classe I (classificazione di Vaughan Williams e Harrison): in associazione con amiodarone ridurre la dose degli antiaritmici del 30-50% rispetto alla dose prevista in monoterapia, quindi aggiustarne successivamente il dosaggio sulla base delle determinazioni seriate dei relativi livelli plasmatici[26].

MAO-inibitori: non somministrare amiodarone con MAO-inibitori[20].

Statine: la co-somministrazione con statine sembra aumentare il rischio di miopatia. Nei pazienti trattati contemporaneamente con simvastatina (80 mg/die) e amiodarone il rischio di miopatia è aumentato di circa 10 volte. In associazione ad amiodarone, la dose massima di simvastatina non deve superare i 20 mg/die[20].


Fotosensibilizzazione: l'amiodarone può indurre fotosensibilità nel 50-75% dei pazienti. La reazione acuta si manifesta entro 2 ore dall'esposizione alla luce e può protrarsi fino ad una settimana dopo l'esposizione. La fotosensibilizzazione può persistere per 4-12 mesi dopo la sospensione dell'amiodarone. Si raccomanda di evitare l'esposizione alla luce solare o a raggi UV senza indumenti di protezione o creme con filtri solari (fattore di protezione elevato)[20].

Pigmentazione blu-grigiastra della pelle: questo effetto dermatologico si manifesta dopo almeno 20 mesi di terapia con amiodarone ed è causato dall'accumulo di fosfolipidi e di iodio legato ai granuli di lipofuscina, a livello dei lisosomi dei macrofagi e dei cheratinociti del derma. Dopo la sospensione dell'amiodarone, la regressione della pigmentazione può richiedere anche alcuni anni[20].

Gravidanza: la somministrazione di amiodarone durante la gravidanza è stata associata a danno fetale: ipotiroidismo/gozzo congenito e ipertiroidismo.L'uso dell'amiodarone in gravidanza non è raccomandato.[20].

Allattamento: l'amiodarone e il suo metabolita attivo, DEA, sono escreti nel latte materno. In vivo, la prole allattata da madri trattate con amiodarone ha manifestato un ridotto incremento ponderale. L'allattamento al seno è controindicato nelle donne in terapia con amiodarone[20].

Alcool benzilico: le formulazioni di amiodarone per la somministrazione parenterale contengono alcool benzilico. Nei pazienti pediatrici (età < 1 mese) l'alcool benzilico ha provocato sintomi quali difficoltà respiratoria, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare (sindrome dispnoica)[20].

Materiale per infusione contenente DEHP: il DEHP, di-2-etilesilftalato, è una sostanza che si ritrova in alcune plastiche e che può essere estratta quando viene a contatto con soluzioni contenenti amiodarone. Per l'infusione di amiodarone non utilizzare materiale plastico contenente DEHP[20].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 04.09.2012, riferita al cloridrato
  2. ^ a b c d Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
  3. ^ (FR) Deltour G, Binon F, Tondeur R, et al., [Studies in the benzofuran series. VI. Coronary-dilating activity of alkylated and aminoalkylated derivatives of 3-benzoylbenzofuran.] in Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie, vol. 139, 1962, pp. 247-54, PMID 14026835.
  4. ^ (FR) Charlier R, Deltour G, Tondeur R, Binon F, [Studies in the benzofuran series. VII. Preliminary pharmacological study of 2-butyl-3-(3,5-diiodo-4-beta-N-diethylaminoethoxybenzoyl)-benzofuran.] in Archives internationales de pharmacodynamie et de thérapie, vol. 139, 1962, pp. 255-64, PMID 14020244.
  5. ^ Singh BN, Vaughan Williams EM, The effect of amiodarone, a new anti-anginal drug, on cardiac muscle in Br. J. Pharmacol., vol. 39, nº 4, 1970, pp. 657-67, PMID 5485142.
  6. ^ Rosenbaum MB, Chiale PA, Halpern MS, et al., Clinical efficacy of amiodarone as an antiarrhythmic agent in Am. J. Cardiol., vol. 38, nº 7, 1976, pp. 934-44, DOI:10.1016/0002-9149(76)90807-9, PMID 793369.
  7. ^ Rosenbaum MB, Chiale PA, Haedo A, Lázzari JO, Elizari MV, Ten years of experience with amiodarone in Am. Heart J., vol. 106, 4 Pt 2, 1983, pp. 957-64, DOI:10.1016/0002-8703(83)90022-4, PMID 6613843.
  8. ^ a b c d Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
  9. ^ Drug Approval Package. URL consultato il 30 settembre 2007.
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  15. ^ British National Formulary Guida al monitoraggio della funzione tiroidea (BNF Amiodarone)
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  18. ^ Singhal A, Ghosh P, Khan SA, Low dose amiodarone causing pseudo-alcoholic cirrhosis in Age and ageing, vol. 32, nº 2, 2003, pp. 224–5, DOI:10.1093/ageing/32.2.224, PMID 12615569.
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  20. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af Pharmamedix: Amiodarone http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Amiodarone&vo=Avvertenze
  21. ^ Schutzenberger W. et al., Int. J. Cardiol., 1987, 16, 93
  22. ^ Boriani G. et al., Am. Hearth J., 1996, 131, 1214
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  24. ^ Movsowitz C., Marchlinski F.E., Am. J. Cardiol., 1998, 82, 41I
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  26. ^ Vrobel T.R. et al., Prog. Cardiovasc. Dis., 1989, 31, 393

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
  • Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
  • British National Formulary, Guida all'uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, Agenzia Italiana del Farmaco, 2007.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

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