Propofol

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Propofol
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Nome IUPAC
2,6,-diisopropilfenolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C12H18O
Massa molecolare (u) 178.27 g/mol
Numero CAS [2078-54-8]
Codice ATC N01AX10
PubChem 4943 CID 4943
DrugBank APRD01201
SMILES eMolecules & PubChem
Dati farmacocinetici
Legame proteico 95-99%
Metabolismo epatico
Emivita 30-60 min
Escrezione renale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 302 - 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [1]

Propofol è un farmaco anestetico ed un agente ipnotico, a breve durata d'azione, che viene somministrato per via endovenosa. Il farmaco viene spesso utilizzato dagli anestesisti come principale agente di induzione dell'anestesia. Molti lo utilizzano anche per il mantenimento dell'anestesia generale, per la sedazione degli adulti ventilati meccanicamente, e per altre procedure che richiedono sedazione. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica AstraZeneca con il nome commerciale di Diprivan, nella forma farmaceutica di flacone da 20 e da 50 ml contenente 10 mg/ml di principio attivo.
Propofol viene inoltre commercializzato da numerose altre società farmaceutiche come medicinale equivalente. Il farmaco trova anche largo impiego in campo veterinario.
Il nome della molecola deriva da una contrazione del nome IUPAC 2,6,-diisopropilfenolo. Si tratta difatti di una molecola di fenolo, con due gruppi funzionali isopropilici.

Chimicamente propofol non è correlato ai barbiturici e ha ampiamente sostituito il tiopentale sodico (Pentothal) per l'induzione dell'anestesia: questo perché il recupero da propofol è più rapido e "lineare" se confrontato con tiopentale. Propofol non può essere considerato un analgesico, pertanto sostanze ad attività oppioide, come ad esempio il fentanil, possono essere utilizzate in associazione con il propofol per alleviare il dolore.[2]
Propofol tra gli anestesisti ed i medici d'urgenza viene gergalmente indicato come il "latte di amnesia" proprio a causa dell'aspetto lattiginoso della preparazione per via endovenosa (simile a quello proprio di alcune emulsioni di grassi usate per l'alimentazione per via parenterale), dovuto anche alla presenza di solfatidi d'uovo, i quali accorciano notevolmente la vita del prodotto una volta aperto il flacone.[3]

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Si ritiene che propofol possa avere diversi meccanismi d'azione.[4][5][6] In particolare sembra possa determinare una modulazione positiva della funzione inibitoria dell'acido gama-amminobutirrico (GABA) attraverso i recettori GABAA, rallentando in questo modo il tempo di chiusura del canale,[7][8][9] agendo inoltre come bloccante dei canali del sodio.[10][11] Recenti ricerche hanno inoltre suggerito che il sistema cannabinoide endogeno possa contribuire in modo significativo alla azione anestetica del propofol e delle sue proprietà uniche.[12]
Studi contemplanti il monitoraggio elettroencefalografico in soggetti in anestesia generale da propofol hanno dimostrato che il farmaco riduce la capacità del cervello di integrare le informazioni neurali, e ciò in modo più marcata nella banda gamma dell'EEG.[13] A seguito di una singola somministrazione per via endovenosa propofol determina una rapida perdita di coscienza (misurata come perdita di risposta al comando vocale). L'insorgenza d'azione è estremamente rapida e mediamente si aggira infatti intorno ai 15-30 secondi. La durata di azione di solito varia tra i 5 ed i 10 minuti. La maggior parte dei pazienti tende a risvegliarsi allorché le concentrazioni di propofol nel sangue scendono intorno a 1 mcg/ml. Il miglioramento delle prestazioni psicomotorie (risposta del paziente al comando verbale) di solito si verifica con concentrazioni inferiori a 0,5 mcg/ml. La durata dell’anestesia è variabile e speso in funzione della dose utilizzata e di altri medicamenti co-somministrati. Mediamente si aggira intorno ai 10 minuti, potendo prolungarsi fino ad 1 ora. Il paziente si risveglia dall’anestesia in genere in modo rapido e lucido. L’apertura degli occhi diviene possibile entro una decina di minuti.
Dosi anestetiche del farmaco possono aumentare la resistenza vascolare cerebrale e diminuire il flusso sanguigno cerebrale, nonché il metabolismo cerebrale di ossigeno e glucosio. Le stesse dosi sembra possano diminuire lievemente la pressione intracranica in pazienti sottoposti a chirurgia intracranica così come in quei soggetti sottoposti a sedazione in una terapia intensiva.

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

La molecola si caratterizza per l'elevata lipofilia, perciò tende a distribuirsi rapidamente in tutti i tessuti biologici dell'organismo, così come nel sistema nervoso centrale (SNC). Inizialmente le concentrazioni più elevate si riscontrano negli organi ampiamente perfusi (ad esempio il cervello), quindi anche in altri organi quali il tessuto muscolare ed infine quello adiposo. La condizione di equilibrio tra sangue e liquor si verifica entro circa 2-3 minuti. Propofol oltrepassa la barriera placentare.
Il legame con le proteine plasmatiche, indipendente dalla concentrazione del farmaco, è pari a circa il 95-99%. La molecola si lega principalmente all'albumina ed all'emoglobina.
Propofol viene rapidamente e ampiamente metabolizzato dal fegato, attraverso un processo di coniugazione, in particolare ad opera degli isoenzimi CYP2B6 e in misura minore da CYP2C9.[14] L'alta clearance è superiore allo stesso flusso di sangue al fegato. Questo fatto ha suggerito che propofol possa essere metabolizzato anche a livello di altri organi, tra cui il polmone.
La molecola viene escreta dall'organismo principalmente per via urinaria, come solfato o derivati glucuronati. Meno del 2% di una dose viene eliminata tramite le feci. Dopo infusione endovenosa l'emivita di eliminazione è variabile tra i 277 ed i 403 minuti. Nei pazienti geriatrici la clearence può essere ridotta, forse a causa del ridotto metabolismo epatico. L'insufficienza renale cronica o la cirrosi epatica non sembrano influenzare in modo significativo la farmacocinetica di propofol.

Uso in anestesia[modifica | modifica sorgente]

Propofol è molto versatile. Il farmaco può essere somministrato per sedazione breve o prolungata oltre che per l'anestesia generale. Il suo utilizzo non è associato a nausea, come spesso accade con i farmaci oppioidi.
Le sue caratteristiche di rapida insorgenza d'azione e di rapido recupero, insieme con i suoi effetti amnesici, lo hanno portato ad un'ampia diffusione per la sedazione e l'anestesia.[15] Gli effetti amnesici indotti da propofol sembrano comunque inferiori a quelli determinati da molte benzodiazepine, ed in particolare da midazolam.[16][17][18]
Come agente di induzione in un'anestesia mantenuta con anestetici volatili propofol permette di abbreviare i tempi dell'induzione e di evitare la iniziale fase eccitatoria che spesso si accompagna all'impiego di anestetici volatili.

Rispetto agli anestetici barbiturici, come il Tiopental sodico (Pentothal Sodium), ha tra i vantaggi una più breve emivita ed un minore accumulo nel tessuto adiposo, che lo rendono più maneggevole dati i più rapidi tempi di risveglio al termine della sua infusione.

Nelle tecniche TIVA e TCI viene utilizzato come unico agente ipnotico per il mantenimento dell'anestesia generale; a bassi dosaggi può essere utilizzato per mantenere una sedazione, ponendo attenzione al suo considerevole effetto di depressione respiratoria, che può facilmente culminare con un arresto della respirazione spontanea se alla sedazione durante l'anestesia vengono aggiunti analgesici oppioidi come morfina, fentanil o remifentanil.

Ampolla da 20 ml di emulsione 1% di propofol.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica sorgente]

Studi clinici effettuati su migliaia di pazienti hanno evidenziato che effetti collaterali da propofol si manifestano in una percentuale pari a circa il 10% dei soggetti sottoposti ad anestesia, mentre circa l'1% mostra effetti avversi seri consistenti in ipotensione, nausea e vomito e marcata bradicardia.
Depressione del respiro ed apnea marcata si verificano con una certa frequenza durante la fase di induzione dell'anestesia.[19][20][21][22] Il principale effetto avverso di natura cardiovascolare durante l'induzione dell'anestesia è certamente l'ipotensione: la pressione sistolica e diastolica si riducono di circa il 30%.[23][24]
I soggetti con preesistente compromissione della funzione miocardica, riduzione della volemia, oppure segni di sepsi sembrano essere molto più suscettibili nello sviluppare quest'effetto avverso.
I pazienti pediatrici nei quali venga contemporaneamente somministrato del fentanil possono sviluppare (molto raramente) bradicardia, asistolia e arresto cardiaco. Per tale motivo i pazienti sedati devono essere attentamente e continuamente monitorati, data la possibilità di sviluppo di ipotensione e bradicardia, così come di effetti avversi respiratori (ad esempio, apnea, ostruzione delle vie aeree, riduzione della saturazione arteriosa di ossigeno).[25][26] Questi effetti avversi sono molto più probabili a seguito i una rapida somministrazione endovenosa (bolo endovenoso), in particolare nei soggetti debilitati, nei grandi anziani oppure nei pazienti in classe ASA di III o IV.
Uno degli effetti collaterali più frequenti correlati alla somministrazione di propofol è il dolore durante l'iniezione, soprattutto nelle vene più piccole.[27] Anche se il miglior intervento per prevenire questo dolore resta sconosciuto, sembra che esso possa essere mitigato dal pretrattamento con lidocaina.[28] Trombosi e flebiti sono riportate molto raramente. In ogni caso per ridurre al minimo il dolore nel sito di iniezione è bene incannulare le vene più grandi dell'avambraccio o della fossa antecubitale piuttosto che le vene della mano.
I pazienti mostrano una grande variabilità nella risposta al propofol. Esistono pazienti che vanno incontro ad una profonda sedazione a seguito dell'assunzione di dosi modeste di farmaco. Un effetto collaterale più grave, ma fortunatamente raro, è la distonia. Il farmaco sembra essere associato sia con attività anticonvulsivante che con effetti motori di tipo eccitatorio, ad esempio scosse tonico-cloniche,[29] lievi movimenti mioclonici e talvolta opistotono.[30][31] Questi effetti sono comuni anche ad altri agenti ipnotici somministrati per via endovenosa.
In letteratura medica sono stati segnalati diversi casi di pazienti che hanno sviluppato brividi, febbre, ed artro-mialgie diffuse poco dopo aver ricevuto propofol endovena per la sedazione o l'anestesia generale. Questi sintomi si sono sviluppati entro 6-18 ore dalla somministrazione di propofol e sono perdurati fino a 3 giorni dopo.[32] Propofol, contrariamente ad altre molecole, non è stato associato a casi di ipertermia maligna[33][34][35] ed il suo utilizzo è stato considerato sicuro nei soggetti affetti da porfiria.[36][37][38][39] In alcuni soggetti l'utilizzo di propofol può determinare la comparsa di priapismo.[40][41]

Dipendenza da propofol ed abuso[modifica | modifica sorgente]

In letteratura medica esistono numerose segnalazioni circa il rischio di dipendenza e abuso di propofol. Talvolta questi abusi portano a morte gli assuntori.[42][43][44][45][46][47][48] Nella gran parte dei casi questi comportamenti da abuso hanno coinvolto operatori sanitari, principalmente medici ed infermieri con mansioni di tipo anestesiologico.[49][50][51][52][53][54] Una dipendenza di tipo psicologico caratterizzata da un intenso desiderio per la droga, perdita di controllo sulla quantità assunta e sulla frequenza di utilizzo, è stata riportata in molti casi di abuso di propofol.[55][56] Sintomi da astinenza, quali ad esempio l'ansia, l'agitazione, l'insonnia e la difficoltà di concentrazione, che in qualche modo possono suggerire una dipendenza fisica, si riscontrano molto raramente.[52]

Sindrome da infusione di propofol[modifica | modifica sorgente]

Recentemente è stato descritto un altro raro, ma grave, effetto collaterale: la sindrome da infusione di propofol. Si tratta di uno squilibrio metabolico potenzialmente letale, che è stato segnalato in particolare in pazienti in condizioni critiche, dopo una infusione prolungata e ad alto dosaggio di propofol, usato in combinazione con catecolamine e/o corticosteroidi e in caso di un basso apporto di carboidrati.
Le caratteristiche cliniche della sindrome comprendono aritmie (bradicardia, fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare e ventricolare, blocco di branca, asistolia), acidosi metabolica, lipemia, insufficienza cardiaca, insufficienza renale, rabdomiolisi sia dei muscoli scheletrici che del muscolo cardiaco, mioglobinuria e morte.[57][58]

Uso ricreazionale[modifica | modifica sorgente]

Esiste un'ampia letteratura che attesta l'utilizzo di propofol per scopi ricreativi. Il farmaco sembra determinare stato di euforia, allucinazioni, e disinibizione. Nel caso di assunzione ripetuta e cronica si può sviluppare dipendenza, in particolare di tipo psichico, mentre la dipendenza fisica ed i sintomi ad essa correlati sono decisamente più rari.[49][52] L'uso ricreazionale del farmaco è decisamente più frequente tra il personale sanitario (soprattutto medici ed infermieri) che ruota intorno alle anestesie, alle terapie intensive e rianimazioni ed ai servizi di emergenza urgenza: in altre parole personale che ha un più facile accesso al farmaco. L'abuso sembra essere più facile nel personale sanitario sottoposto a turni stressanti, intervallati solo da brevi periodi di riposo.[59] In considerazione delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di propofol l'abuso si caratterizza come estremamente pericoloso senza un adeguato monitoraggio e può condurre a morte gli assuntori.[60][44][47][50]

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Propofol è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmaceutica come ad esempio l'uovo. La preparazione commerciale viene fornita come un'emulsione uovo-lecitina che può causare gravi problemi ai soggetti allergici alle uova. Ne consegue la controindicazione ai soggetti con ipersensibilità alle uova, alla soia oppure ai prodotti e derivati di queste sostanze.

Composizione[modifica | modifica sorgente]

Di aspetto lattescente e non idrosolubile, propofol è un composto alchilfenolico e, quindi, insolubile in acqua. Un effetto collaterale insolito è la colorazione verde delle urine. Il colore è dovuto a un cromoforo fenolico verde che è coniugato nel fegato ed escreto nelle urine[61].

Interazioni[modifica | modifica sorgente]

  • Anestetici per via inalatoria: alotano, isoflurano ed altre molecole possono incrementare le concentrazioni plasmatiche di propofol.
  • Sostanze depressive il SNC: benzodiazepine, oppiacei, anestetici per via inalatoria aumentano l'effetto sedativo e anestetico, nonché l'azione depressiva cardiorespiratoria propria di propofol.
  • Midazolam: ha effetti sinergici con propofol (probabilmente dovuti alla interazione con il recettore GABAA nel cervello), nell'induzione di anestesia e sedazione. La co-somministrazione determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam nell'ordine del 20%.
  • Agonisti degli oppiacei (fentanil, alfentanil, sufentanil): le concentrazioni degli oppiacei aumentano del 10–20%. Le concentrazioni ematiche di propofol possono aumentare di circa il 20%, in particolare con alfentanil. Le variazioni delle concentrazioni ematiche di propofol e oppiacei è improbabile che siano clinicamente importanti. La sedazione e l'analgesia sono certamente più marcate con la combinazione di due farmaci. L'associazione può anche comportare marcata bradicardia, in particolare nel paziente pediatrico.

Ricerca in altre applicazioni[modifica | modifica sorgente]

Nel 2013 grazie a delle tecniche di photolabeling, ricorrendo ad un derivato della diazirina, è stato identificato un sito di legame per propofol sui recettori GABAA dei mammiferi.[62]
È stato inoltre dimostrato come il propofol sia in grado di proteggere lo ialuronano della sinovia dalla depolimerizzazione. Ciò potrebbe aprire la strada ad altre applicazioni cliniche.[63]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 23.12.2011
  2. ^ JR. Miner, JH. Burton, Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol. in Ann Emerg Med, vol. 50, n. 2, agosto 2007, pp. 182-7, 187.e1. DOI:10.1016/j.annemergmed.2006.12.017, PMID 17321006.
  3. ^ Euliano TY, Gravenstein JS, "A brief pharmacology related to anesthesia" in: Essential anesthesia: from science to practice, Cambridge, UK, Cambridge University Press, 2004, p. 173. ISBN 0-521-53600-6. URL consultato il 7 aprile 2012.
  4. ^ G. Trapani, C. Altomare; G. Liso; E. Sanna; G. Biggio, Propofol in anesthesia. Mechanism of action, structure-activity relationships, and drug delivery. in Curr Med Chem, vol. 7, n. 2, febbraio 2000, pp. 249-71. PMID 10637364.
  5. ^ Y. Kotani, M. Shimazawa; S. Yoshimura; T. Iwama; H. Hara, The experimental and clinical pharmacology of propofol, an anesthetic agent with neuroprotective properties. in CNS Neurosci Ther, vol. 14, n. 2, 2008, pp. 95-106. DOI:10.1111/j.1527-3458.2008.00043.x, PMID 18482023.
  6. ^ C. Vanlersberghe, F. Camu, Propofol. in Handb Exp Pharmacol, n. 182, 2008, pp. 227-52. DOI:10.1007/978-3-540-74806-9_11, PMID 18175094.
  7. ^ G. Trapani, A. Latrofa; M. Franco; C. Altomare; E. Sanna; M. Usala; G. Biggio; G. Liso, Propofol analogues. Synthesis, relationships between structure and affinity at GABAA receptor in rat brain, and differential electrophysiological profile at recombinant human GABAA receptors. in J Med Chem, vol. 41, n. 11, maggio 1998, pp. 1846-54. DOI:10.1021/jm970681h, PMID 9599235.
  8. ^ MD. Krasowski, A. Jenkins; P. Flood; AY. Kung; AJ. Hopfinger; NL. Harrison, General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility. in J Pharmacol Exp Ther, vol. 297, n. 1, aprile 2001, pp. 338-51. PMID 11259561.
  9. ^ MD. Krasowski, X. Hong; AJ. Hopfinger; NL. Harrison, 4D-QSAR analysis of a set of propofol analogues: mapping binding sites for an anesthetic phenol on the GABA(A) receptor. in J Med Chem, vol. 45, n. 15, luglio 2002, pp. 3210-21. PMID 12109905.
  10. ^ G. Haeseler, M. Leuwer, High-affinity block of voltage-operated rat IIA neuronal sodium channels by 2,6 di-tert-butylphenol, a propofol analogue. in Eur J Anaesthesiol, vol. 20, n. 3, marzo 2003, pp. 220-4. PMID 12650493.
  11. ^ G. Haeseler, M. Karst; N. Foadi; S. Gudehus; A. Roeder; H. Hecker; R. Dengler; M. Leuwer, High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues. in Br J Pharmacol, vol. 155, n. 2, settembre 2008, pp. 265-75. DOI:10.1038/bjp.2008.255, PMID 18574460.
  12. ^ CJ. Fowler, Possible involvement of the endocannabinoid system in the actions of three clinically used drugs. in Trends Pharmacol Sci, vol. 25, n. 2, febbraio 2004, pp. 59-61. DOI:10.1016/j.tips.2003.12.001, PMID 15106622.
  13. ^ U. Lee, GA. Mashour; S. Kim; GJ. Noh; BM. Choi, Propofol induction reduces the capacity for neural information integration: implications for the mechanism of consciousness and general anesthesia. in Conscious Cogn, vol. 18, n. 1, marzo 2009, pp. 56-64. DOI:10.1016/j.concog.2008.10.005, PMID 19054696.
  14. ^ Favetta P, Degoute C-S Perdrix J-P, Dufresne C, Boulieu R, Guitton J, Propofol metabolites in man following propofol induction and maintenance in British Journal of Anaesthesia, vol. 88, 2002, pp. 653–8. PMID 12067002.
  15. ^ Veselis RA, Reinsel RA, Feshchenko VA, Wroński M, The comparative amnestic effects of midazolam, propofol, thiopental, and fentanyl at equisedative concentrations in Anesthesiology, vol. 87, n. 4, Ott 1997, pp. 749–64. PMID 9357875.
  16. ^ MR Polster, Gray PA, O'Sullivan G, McCarthy RA, Park GR., Comparison of the sedative and amnesic effects of midazolam and propofol in Br J Anaesth., vol. 70, n. 6, Giu 1993, pp. 612-6. PMID 8329251.
  17. ^ E. Wilson, N. Mackenzie; IS. Grant, A comparison of propofol and midazolam by infusion to provide sedation in patients who receive spinal anaesthesia. in Anaesthesia, 43 Suppl, marzo 1988, pp. 91-4. PMID 3259111.
  18. ^ AA. Weinbroum, P. Halpern; V. Rudick; P. Sorkine; M. Freedman; E. Geller, Midazolam versus propofol for long-term sedation in the ICU: a randomized prospective comparison. in Intensive Care Med, vol. 23, n. 12, dicembre 1997, pp. 1258-63. PMID 9470082.
  19. ^ B. Fulton, EM. Sorkin, Propofol. An overview of its pharmacology and a review of its clinical efficacy in intensive care sedation. in Drugs, vol. 50, n. 4, Ott 1995, pp. 636-57. PMID 8536552.
  20. ^ HM. Bryson, BR. Fulton; D. Faulds, Propofol. An update of its use in anaesthesia and conscious sedation. in Drugs, vol. 50, n. 3, settembre 1995, pp. 513-59. PMID 8521772.
  21. ^ PS. Sebel, JD. Lowdon, Propofol: a new intravenous anesthetic. in Anesthesiology, vol. 71, n. 2, agosto 1989, pp. 260-77. PMID 2667401.
  22. ^ MS. Langley, RC. Heel, Propofol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and use as an intravenous anaesthetic. in Drugs, vol. 35, n. 4, aprile 1988, pp. 334-72. PMID 3292208.
  23. ^ I. Smith, PF. White; M. Nathanson; R. Gouldson, Propofol. An update on its clinical use. in Anesthesiology, vol. 81, n. 4, Ott 1994, pp. 1005-43. PMID 7943815.
  24. ^ Fragen RJ, "Clinical pharmacology and applications of intravenous anesthetic induction agents" in: Bowdle TA, Horita A, Kharasch ED. The pharmacologic basis of anesthesiology, New York, Churchill Livingstone, 1994, pp. 319-36.
  25. ^ M. Yamakage, Y. Kamada; M. Toriyabe; Y. Honma; A. Namiki, Changes in respiratory pattern and arterial blood gases during sedation with propofol or midazolam in spinal anesthesia. in J Clin Anesth, vol. 11, n. 5, agosto 1999, pp. 375-9. PMID 10526807.
  26. ^ G. Rosa, [Respiratory effects of propofol]. in Minerva Anestesiol, vol. 56, n. 7-8, Lug-Ago 1990, pp. 393-5. PMID 2287417.
  27. ^ CH. McLeskey, CA. Walawander; ML. Nahrwold; MF. Roizen; TH. Stanley; RA. Thisted; PF. White; JL. Apfelbaum; TH. Grasela; CC. Hug, Adverse events in a multicenter phase IV study of propofol: evaluation by anesthesiologists and postanesthesia care unit nurses. in Anesth Analg, vol. 77, n. 4 Suppl, ottobre 1993, pp. S3-9. PMID 8214694.
  28. ^ P. Picard, MR. Tramèr, Prevention of pain on injection with propofol: a quantitative systematic review. in Anesth Analg, vol. 90, n. 4, aprile 2000, pp. 963-9. PMID 10735808.
  29. ^ B. Walder, MR. Tramèr; M. Seeck, Seizure-like phenomena and propofol: a systematic review. in Neurology, vol. 58, n. 9, maggio 2002, pp. 1327-32. PMID 12017156.
  30. ^ BM. Schramm, BA. Orser, Dystonic reaction to propofol attenuated by benztropine (cogentin). in Anesth Analg, vol. 94, n. 5, maggio 2002, pp. 1237-40, table of contents. PMID 11973196.
  31. ^ K. Saravanakumar, P. Venkatesh; P. Bromley, Delayed onset refractory dystonic movements following propofol anesthesia. in Paediatr Anaesth, vol. 15, n. 7, luglio 2005, pp. 597-601. DOI:10.1111/j.1460-9592.2005.01493.x, PMID 15960645.
  32. ^ DB. Blossom, TH. Chen; J. Li; AJ. Langer; LR. Carpenter; MT. Glenshaw; CV. Gould; A. Weltman; A. Srinivasan, Self-limited febrile syndromes temporally associated with the use of propofol for sedation in gastrointestinal endoscopic procedures. in Pharmacoepidemiol Drug Saf, vol. 18, n. 4, aprile 2009, pp. 344-8. DOI:10.1002/pds.1696, PMID 19242954.
  33. ^ R. Krivosic-Horber, H. Reyfort; MC. Becq; P. Adnet, Effect of propofol on the malignant hyperthermia susceptible pig model. in Br J Anaesth, vol. 62, n. 6, giugno 1989, pp. 691-3. PMID 2787665.
  34. ^ DP. Cartwright, Propofol in patients susceptible to malignant hyperpyrexia. in Anaesthesia, vol. 44, n. 2, febbraio 1989, p. 173. PMID 2784640.
  35. ^ M. Denborough, KC. Hopkinson, Propofol and malignant hyperpyrexia. in Lancet, vol. 1, n. 8578, gennaio 1988, p. 191. PMID 2893036.
  36. ^ PM. Weir, BP. Hodkinson, Is propofol a safe agent in porphyria? in Anaesthesia, vol. 43, n. 12, dicembre 1988, pp. 1022-3. PMID 3266063.
  37. ^ C. McLouglin, Use of propofol in a patient with porphyria. in Br J Anaesth, vol. 62, n. 1, gennaio 1989, p. 114. PMID 2783853.
  38. ^ R. Cooper, Anaesthesia for porphyria using propofol. in Anaesthesia, vol. 43, n. 7, luglio 1988, p. 611. PMID 3261949.
  39. ^ G. Mitterschiffthaler, A. Theiner; H. Hetzel; LC. Fuith, Safe use of propofol in a patient with acute intermittent porphyria. in Br J Anaesth, vol. 60, n. 1, gennaio 1988, pp. 109-11. PMID 3257392.
  40. ^ KS. Vesta, SD. Martina; EA. Kozlowski, Propofol-induced priapism, a case confirmed with rechallenge. in Ann Pharmacother, vol. 40, n. 5, maggio 2006, pp. 980-2. DOI:10.1345/aph.1G555, PMID 16638914.
  41. ^ EJ. Fuentes, S. Garcia; M. Garrido; C. Lorenzo; JM. Iglesias; JE. Sola, Successful treatment of propofol-induced priapism with distal glans to corporal cavernosal shunt. in Urology, vol. 74, n. 1, luglio 2009, pp. 113-5. DOI:10.1016/j.urology.2008.12.066, PMID 19371930.
  42. ^ JW. Follette, WJ. Farley, Anesthesiologist addicted to propofol. in Anesthesiology, vol. 77, n. 4, ottobre 1992, pp. 817-8. PMID 1416179.
  43. ^ CF. Ward, Substance abuse. Now, and for some time to come. in Anesthesiology, vol. 77, n. 4, ottobre 1992, pp. 619-22. PMID 1416157.
  44. ^ a b PE. Wischmeyer, BR. Johnson; JE. Wilson; C. Dingmann; HM. Bachman; E. Roller; ZV. Tran; TK. Henthorn, A survey of propofol abuse in academic anesthesia programs. in Anesth Analg, vol. 105, n. 4, ottobre 2007, pp. 1066-71, table of contents. DOI:10.1213/01.ane.0000270215.86253.30, PMID 17898389.
  45. ^ M. Odell, Propofol abuse. in Anaesth Intensive Care, vol. 27, n. 5, ottobre 1999, p. 539. PMID 10520402.
  46. ^ EO. Bryson, EA. Frost, Propofol abuse. in Int Anesthesiol Clin, vol. 49, n. 1, 2011, pp. 173-80. DOI:10.1097/AIA.0b013e3181f2bcb0, PMID 21239913.
  47. ^ a b C. Wilson, P. Canning; EM. Caravati, The abuse potential of propofol. in Clin Toxicol (Phila), vol. 48, n. 3, marzo 2010, pp. 165-70. DOI:10.3109/15563651003757954, PMID 20397799.
  48. ^ M. Soyka, CG. Sch utz, Propofol dependency. in Addiction, vol. 92, n. 10, ottobre 1997, pp. 1369-70. PMID 9489054.
  49. ^ a b A. Roussin, JL. Montastruc; M. Lapeyre-Mestre, Pharmacological and clinical evidences on the potential for abuse and dependence of propofol: a review of the literature. in Fundam Clin Pharmacol, vol. 21, n. 5, ottobre 2007, pp. 459-66. DOI:10.1111/j.1472-8206.2007.00497.x, PMID 17868199.
  50. ^ a b EF. Kranioti, A. Mavroforou; P. Mylonakis; M. Michalodimitrakis, Lethal self administration of propofol (Diprivan). A case report and review of the literature. in Forensic Sci Int, vol. 167, n. 1, marzo 2007, pp. 56-8. DOI:10.1016/j.forsciint.2005.12.027, PMID 16431058.
  51. ^ M. Strehler, J. Preuss; H. Wollersen; B. Madea, [Lethal mixed intoxication with propofol in a medical layman]. in Arch Kriminol, vol. 217, n. 5-6, pp. 153-60. PMID 16910299.
  52. ^ a b c U. Bonnet, J. Harkener; N. Scherbaum, A case report of propofol dependence in a physician. in J Psychoactive Drugs, vol. 40, n. 2, giugno 2008, pp. 215-7. PMID 18720673.
  53. ^ U. Bonnet, N. Scherbaum, Craving dominates propofol addiction of an affected physician. in J Psychoactive Drugs, vol. 44, n. 2, pp. 186-90. PMID 22880547.
  54. ^ F. Dexter, Detecting diversion of anesthetic drugs by providers. in Anesth Analg, vol. 105, n. 4, ottobre 2007, pp. 897-8. DOI:10.1213/01.ane.0000282022.75007.f7, PMID 17898362.
  55. ^ GA. Fritz, WE. Niemczyk, Propofol dependency in a lay person. in Anesthesiology, vol. 96, n. 2, febbraio 2002, pp. 505-6. PMID 11818786.
  56. ^ U. Schneider, D. Rada; JD. Rollnik; T. Passie; HM. Emrich, Propofol dependency after treatment of tension headache. in Addict Biol, vol. 6, n. 3, luglio 2001, pp. 263-265. DOI:10.1080/13556210120056607, PMID 11900605.
  57. ^ B. Vasile, F. Rasulo; A. Candiani; N. Latronico, The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. in Intensive Care Med, vol. 29, n. 9, settembre 2003, pp. 1417-25. DOI:10.1007/s00134-003-1905-x, PMID 12904852.
  58. ^ V. Fodale, E. La Monaca, Propofol infusion syndrome: an overview of a perplexing disease. in Drug Saf, vol. 31, n. 4, 2008, pp. 293-303. PMID 18366240.
  59. ^ F. Charatan, Concerns mount over misuse of anaesthetic propofol among US health professionals. in BMJ, vol. 339, 2009, pp. b3673. PMID 19737827.
  60. ^ S. Iwersen-Bergmann, P. Rösner; HC. Kühnau; M. Junge; A. Schmoldt, Death after excessive propofol abuse. in Int J Legal Med, vol. 114, n. 4-5, 2001, pp. 248-51. PMID 11355404.
  61. ^ Leclercq P, Loly C, et al. Lancet 2009;373:1462.
  62. ^ Yip G, Z.-W Chen, Edge C J, Smith E H, Dickinson R, Hohenester, E, Townsend R R, Fuchs K, Sieghart W, Evers A S, Franks N P, A propofol binding site on mammalian GABAAreceptors identified by photolabeling in Nature Chemical Biology, Set 2013. DOI:10.1038/nchembio.1340.
  63. ^ C. Kvam, D. Granese; A. Flaibani; P. Pollesello; S. Paoletti, Hyaluronan can be protected from free-radical depolymerisation by 2,6-diisopropylphenol, a novel radical scavenger in Biochem Biophys Res Commun, vol. 193, n. 3, Giu 1993, pp. 927-33. PMID 8391811.

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