Sepsi

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Sepsi
Sepsi-SIRS.png
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 995.91
ICD-10 (EN) A40 - A41.0
Sinonimi
Setticemia

Il termine sepsi (dal greco σήψις, "sēpsis", putrefazione) o setticemia indica una malattia sistemica, la risposta dell'organismo (sotto forma di SIRS, Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica) all'invasione di tessuti, fluidi o cavità corporee normalmente sterili da parte di microrganismi patogeni o potenzialmente patogeni[1]. Le complesse interazioni tra il microrganismo infettante, il sistema immunitario dell'ospite, le risposte infiammatorie e la coagulazione influenzano l'esito nella sepsi.[1]

Fino a poco tempo fa, la sepsi era considerata una condizione di iper-infiammazione e coagulabilità, con conseguente danno cellulare e squilibri della circolazione.

Malgrado sia meno conosciuta di altre malattie ha un tasso di mortalità cinque volte superiore all'ictus e dieci volte all'infarto[2]. Per aumentarne la sua consapevolezza nella popolazione è stata istituita la giornata mondiale della sepsi (World Sepsi Day) il 13 settembre 2013[3]

La diagnosi tempestiva è fondamentale per la gestione della sepsi, come l'inizio di una corretta terapia precoce è fondamentale per ridurre la mortalità da sepsi grave.[4]

Epidemiologia e cenni storici[modifica | modifica sorgente]

La sepsi si instaura prevalentemente in pazienti critici, immunocompromessi e anziani. Negli Stati Uniti i nuovi casi di sepsi sono stimati essere 750.000 ogni anno, con un'incidenza che è probabilmente destinata ad aumentare dell'1,5% all'anno per l'invecchiamento della popolazione.[5]

Sempre negli USA riguarda il 1%-2% di tutti i ricoveri e fino al 25% dei letti disponibili nelle Unità di Terapia Intensiva (ICU), rappresentando la decima più comune causa di morte, secondo i dati del 2000 dei Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie ("Centers for Disease Control and Prevention").[6] A causa della sua natura particolarmente aggressiva e multifattoriale, la sepsi conduce rapidamente a morte e costituisce la principale causa di decesso nelle terapie intensive non coronariche di tutto il mondo[5], con tassi di letalità che vanno dal 20% per la sepsi al 40% per la sepsi grave, ad oltre il 60% per lo shock settico: cumulativamente, nel mondo muoiono per sepsi circa 1400 persone al giorno.[7]

Uno dei problemi da affrontare per una gestione adeguata del paziente settico è il ritardo nell'assegnazione del trattamento corretto che fa seguito alla diagnosi. Si è dunque recentemente creato un grande progetto di collaborazione internazionale per far conoscere la sepsi e per migliorare l'outcome del paziente settico, nominato "Surviving Sepsis Campaign". Tale organismo ha già pubblicato un articolo di revisione (review) basato sull'evidenza: sono delle linee guida sulle strategie per la gestione della sepsi grave e dello shock settico,[8] con l'idea di pubblicare una serie completa di linee guida nei prossimi anni. L'applicazione in Italia di tali linee guida è in studio in alcuni reparti di Medicina d'Urgenza e di Terapia Intensiva; una delle più ampie casistiche europee è quella raccolta all'Ospedale delle Molinette di Torino.

Patogenesi[modifica | modifica sorgente]

L'attivazione immunitaria che causa la sepsi è una risposta infiammatoria sistemica che causa una generalizzata attivazione delle vie dell'infiammazione e della coagulazione.

Tale situazione può progredire fino allo shock settico e, anche a seguito di trattamento ottimale, può portare alla Sindrome da insufficienza multiorgano (MODS) ed eventualmente alla morte.

Condizioni e complicazioni correlate sono:

Entro dodici ore dal sospetto di sepsi è essenziale confermare o escludere qualsiasi fonte di infezione che richiederebbe un controllo, come infezioni del tessuto molle necrotizzante, peritonite, colangite, infarto intestinale.[4]

Clinica[modifica | modifica sorgente]

La sepsi è definita come una infezione sospetta o documentata a cui si associno almeno due dei seguenti parametri alterati:

1 Parametri generali

Febbre ( temperatura interna , > 38,3 °C )

Ipotermia ( temperatura interna , < 36 °C )

Frequenza cardiaca ( > 90 battiti al minuto o > 2 SD sopra del limite superiore del range di normalità per l'età )

Tachipnea

Stato mentale alterato

Edema significativo o bilancio idrico positivo ( > 20 ml / kg di peso corporeo nel corso di un periodo di 24 ore )

Iperglicemia ( glicemia , > 140 mg / dl [ 6,7 mmol / l ] ) in assenza di diabete

2 Parametri infiammatori

Leucocitosi ( conta dei globuli bianchi , > 12.000 / mm3)

Leucopenia ( conta dei globuli bianchi , < 4000/mm3)

Formula leucocitaria normale ma con > 10% di forme immature

Proteina C - reattiva ( > 2 SD sopra del limite superiore del range di normalità )

Procalcitonina plasmatica ( > 2 SD sopra del limite superiore del range di normalità )

3 Parametri emodinamici

Ipotensione arteriosa ( pressione sistolica < 90 mm Hg , pressione arteriosa media , <70 mm Hg , o diminuzione della pressione sistolica > 40 mm Hg negli adulti o > 2 DS al di sotto del limite inferiore del range di normalità per l'età )

Elevata saturazione di ossigeno venoso misto ( > 70 % )

Indice cardiaco elevata ( > 3,5 litri / min / metro quadrato di superficie corporea )

4 Parametri di disfunzione d'organo

Ipossia Arteriosa ( rapporto tra la pressione parziale dell'ossigeno arterioso alla frazione di ossigeno inspirato ,Pao2

/Fio2< 300)

Oliguria acuta ( produzione di urina , < 0,5 ml / kg / ora o 45 ml / h per almeno 2 ore nonostante infusione di fluidi )

Aumento del livello di creatinina > 0,5 mg / dl ( > 44,2 mmol / litro)

Anomalie della coagulazione (rapporto internazionale normalizzato , > 1.5; o attivato tempo parziale di tromboplastina , > 60 sec )

Ileo paralitico ( assenza di rumori intestinali )

Trombocitopenia ( conta piastrinica < 100.000 / mm3)

Iperbilirubinemia ( bilirubina totale plasma, > 4 mg / dl [ 70 mmol / litro ] )

5 Parametri da ipoperfusione

Iperlattatemia ( lattati , > 1 mmol / litro)

Diminuzione del riempimento capillare

(http://www.sccm.org/Documents/SSC-Guidelines.pdf)

  • La sepsi grave è definita come sepsi indotta da disfunzione d'organo o ipoperfusione tissutale (che si manifesta come ipotensione, elevati livelli di lattato e diminuita produzione di urina.).[9]
  • Lo shock settico è una sepsi severa, con pressione del sangue persistentemente bassa nonostante la somministrazione di fluidi per via endovenosa.[10]

Segni e sintomi[modifica | modifica sorgente]

Oltre ai sintomi correlati all'infezione, la sepsi è frequentemente associata sia con febbre o ipotermia, respirazione rapida, elevata frequenza cardiaca, confusione ed edema.[11] I primi segni sono elevata frequenza cardiaca, diminuzione della minzione e dello zucchero nel sangue, mentre i segni di sepsi diagnosticata sono confusione, acidosi metabolica con alcalosi respiratoria compensatoria (che può manifestarsi come respiro accelerato), bassa pressione sanguigna, diminuzione della resistenza vascolare sistemica, gittata cardiaca più alta e disfunzioni della coagulazione del sangue.[12]

La sepsi può anche portare ad un calo della pressione sanguigna, con conseguente shock. Ciò può provocare stordimento. Può comportare anche la presenza di lividi o sanguinamento.

Tali alterazioni debbono essere di insorgenza acuta (recente), persistente (non fugaci) e non spiegabili da altre cause (come per esempio alterazioni iatrogene o farmacologiche dell'emocromo o della frequenza cardiaca, etc...).

Disfunzione d'organo[modifica | modifica sorgente]

Esempi di disfunzione d'organo sono:[13]

Esami di laboratorio e strumentali[modifica | modifica sorgente]

Entro le prime tre ore dal sospetto di sepsi, gli esami diagnostici dovrebbero includere la misurazione del lattato sierico e l'esame delle colture appropriate prima di iniziare un trattamento antimicrobico, purché questo non venga ritardato per più di 45 minuti.[4] Per identificare l'agente patogeno, almeno due emocolture (aerobi ed anaerobi) devono essere ottenute, con almeno una presa per via percutanea e una attraverso un catetere vascolare (ad esempio un catetere intravenoso).[4] Se si sospettano altre fonti, possono essere ottenute altre culture, come l'urina, fluido cerebrospinale, da ferite o da secrezioni respiratorie.[4]

Se nel giro di sei ore vi è ipotensione persistente, nonostante la somministrazione iniziale di fluido di 30ml/kg, o se il lattato iniziale è ≥ 4 mmol/L (36 mg/dL), dovrebbe essere misurata la pressione venosa centrale e la saturazione di ossigeno venoso.[4] Il lattato deve essere nuovamente misurato se inizialmente è apparso molto elevato.[4]

Infezione[modifica | modifica sorgente]

Il sospetto di infezione può essere confermato sia dalle emocolture sia tramite reazione a catena della polimerasi (PCR), fermo restando che per effettuare un antibiogramma è necessaria una coltura positiva. Test specifici per l'infezione comprendono la presenza di globuli bianchi nel liquido normalmente sterile (ad esempio urina o liquido cerebrospinale (CSF)), la prova di un viscere perforato (aria libera su una radiografia all'addome o tramite TAC, segni di peritonite acuta), radiografia del torace anormale, in linea con la polmonite (con opacizzazione focale), o presenza di petecchie o porpora.

Diagnosi differenziale[modifica | modifica sorgente]

La diagnosi differenziale di sepsi è ampia e comprende le condizioni che possono causare i segni sistemici di SIRS: astinenza da alcol, embolia polmonare, tireotossicosi, anafilassi, insufficienza surrenalica, e shock neurogeno.[12]

Trattamento[modifica | modifica sorgente]

La terapia della sepsi si basa su antibiotici a largo spettro, drenaggio chirurgico di raccolte infette, somministrazione di liquidi e supporto adeguato della disfunzione d'organo. Il supporto può consistere nella dialisi nell'insufficienza renale, nella ventilazione meccanica nell'insufficienza respiratoria, nell'infusione di liquidi, emoderivati e farmaci vasopressori nell'insufficienza circolatoria. Inoltre, soprattutto se si protrae nel tempo tale stato, è importante assicurare un'adeguata nutrizione, eventualmente parenterale.

La Early Goal Directed Therapy (EGDT, terapia precoce diretta al raggiungimento dell'obiettivo), sviluppata all'Henry Ford Hospital dal dr. E. Rivers, è un approccio sistematico alla rianimazione validato nel trattamento della sepsi grave e dello shock settico che dev'essere intrapreso già nel Pronto Soccorso. Il razionale consiste nell'uso di un approccio a tappe, facendo raggiungere al paziente degli obiettivi fisiologici intermedi, per ottimizzare così il precarico, il postcarico e la contrattilità cardiaci, ottimizzando dunque l'arrivo di ossigeno ai tessuti.[14]

  • Come primo punto, sono richiesti: il posizionamento di catetere venoso centrale (CVC) a doppio lume e di catetere vescicale (si deve mantenere una diuresi ≥ 0,5 ml/Kg/h); l'istituzione di terapia antibiotica ad ampio spettro entro 3 ore dalla presentazione del paziente in Pronto Soccorso; insulinoterapia; ossigenoterapia; ventilazione meccanica.
  • PVC 8-12 mmHg. → L'iter terapeutico vero e proprio comincia ora. Nella EGDT i fluidi sono somministrati fino a che la pressione venosa centrale (PVC) raggiunge gli 8-12 mmHg (aggiustamenti andranno realizzati con nitroglicerina se PVC > 15 mmHg o con soluzione fisiologica dapprima a bolo e poi in infusione rapida se PVC < 8 mmHg; se PVC < 4 mmHg considerare l'aggiunta di un colloide come l'albumina.
  • MAP 65-90 mmHg. → Il passo successivo è il controllo della pressione arteriosa media (MAP), che se non rientra nell'intervallo compreso fra 65 e 90 mmHg richiede la somministrazione di vasodilatatori (nitroglicerina) o vasopressori (noradrenalina o dopamina e cortisolo; aggiungere ADH o adrenalina in caso di ipotensione refrattaria), fino al ripristino dei valori stabiliti.
  • HCT ≥30%; ScvO2 ≥70. → Una volta raggiunto il controllo della MAP, si deve tendere alla normalizzazione della saturazione venosa centrale (ScvO2, la saturazione d'ossigeno del sangue venoso misurata in vena cava superiore). Se la ScvO2 è < 70%, viene verificato che l'ematocrito (HCT) abbia valori di almeno 30% (ed in caso si trasfondono emazie concentrate fino al raggiungimento di tale livello), e quindi infusi farmaci inotropi (dobutamina) fino a che anche l'obiettivo della ScvO2 è raggiunto. Se la ScvO2 resta bassa nonostante l'ottimizzazione dell'emodinamica, può essere richiesta l'intubazione (dunque in elezione) per ridurre la richiesta d'ossigeno.

Con l'applicazione di questo protocollo, nello studio originale la mortalità veniva ridotta dal 46.5% nel gruppo di controllo al 30.5% nel gruppo trattato.[15] Le linee guida della Surviving Sepsis Campaign raccomandano la EGDT per la rianimazione iniziale del paziente settico con un'evidenza di livello B (singolo RCT, randomized controlled trial, studio randomizzato controllato ).[16]

La maggioranza delle terapie che miravano direttamente al processo infiammatorio hanno fallito nel migliorare l'esito. Solo la proteina C attivata (drotrecogin alfa (attivato)) ha dimostrato di diminuire la letalità da circa il 31% a circa il 25% nella sepsi grave.[17] Essa ha proprietà antiinfiammatorie, anticoagulanti e fibrinolitiche ed ha dimostrato di migliorare il microcircolo che è alterato nella sepsi.[18].
Il 25 ottobre 2011, la Eli Lilly and Company, casa produttrice del farmaco ha annunciato la volontaria rimozione dal mercato del drotrecogin alfa: in un recente studio, infatti, non ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con sepsi grave e shock settico.[19][20]

Il trattamento con cortisolo a basse dosi potrebbe aver rilevanza nel trattamento dello shock settico in pazienti con insufficienza surrenalica relativa, definita dal test di stimolazione con ACTH.[21] Il trattamento standard dei neonati con sospetto di sepsi consiste nella terapia di supporto, volta a mantenere adeguati i paramentri vitali con l'infusione intravenosa di liquidi la combinazione di un antibiotico beta-lattamico (come l'ampicillina) con un aminoglicoside (come la gentamicina).

Nel 2012 una azienda biomedicale chiamata Cytosorbent ha iniziato la commercializzazione, partendo da Germania, Svizzera e Austria, di un filtro approvato CE in grado di ridurre la concentrazione di citokine nel sangue entro valori fisiologici e quindi di combattere attivamente la malattia quando utilizzato insieme al trattamento standard basato su antibiotici a largo spettro.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ a b Cinel I, Dellinger RP, Curr Op Infect Dis, 2007, pp. 345–352.
  2. ^ http://www.corriere.it/salute/13_settembre_09/sepsi-giornata-mondiale_cda96296-161c-11e3-a860-3c3f9d080ef6.shtml
  3. ^ World Sepsis Day HOME
  4. ^ a b c d e f g RP Dellinger, Levy, MM; Rhodes, A; Annane, D; Gerlach, H; Opal, SM; Sevransky, JE; Sprung, CL; Douglas, IS; Jaeschke, R; Osborn, TM; Nunnally, ME; Townsend, SR; Reinhart, K; Kleinpell, RM; Angus, DC; Deutschman, CS; Machado, FR; Rubenfeld, GD; Webb, SA; Beale, RJ; Vincent, JL; Moreno, R; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric, Subgroup, Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. in Critical care medicine, vol. 41, nº 2, 2013 Feb, pp. 580–637, PMID 23353941.
  5. ^ a b Angus, Derek C. MD, MPH, FCCM; Linde-Zwirble, Walter T.; Lidicker, Jeffrey MA; Clermont, Gilles MD; Carcillo, Joseph MD; Pinsky, Michael R. MD, FCCM. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303-1310.
  6. ^ Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003 Apr 17;348(16):1546-54. PMID 12700374 Full Text.
  7. ^ Bone RC et al. Chest 1992; 101: 1644–55.
  8. ^ Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM; Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004 Mar;32(3):858-73. Erratum in: Crit Care Med. 2004 Jun;32(6):1448. Correction of dosage error in text. Crit Care Med. 2004 Oct;32(10):2169-70. PMID 15090974.
  9. ^ RP Dellinger, Levy, MM; Rhodes, A; Annane, D; Gerlach, H; Opal, SM; Sevransky, JE; Sprung, CL; Douglas, IS; Jaeschke, R; Osborn, TM; Nunnally, ME; Townsend, SR; Reinhart, K; Kleinpell, RM; Angus, DC; Deutschman, CS; Machado, FR; Rubenfeld, GD; Webb, SA; Beale, RJ; Vincent, JL; Moreno, R; Surviving Sepsis Campaign Guidelines, Committee; Pediatric, Subgroup, Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. in Critical care medicine, vol. 41, nº 2, 2013 Feb, pp. 580–637, PMID 23353941.
  10. ^ RP Dellinger, Levy, MM; Carlet, JM; Bion, J; Parker, MM; Jaeschke, R; Reinhart, K; Angus, DC; Brun-Buisson, C; Beale, R; Calandra, T; Dhainaut, JF; Gerlach, H; Harvey, M; Marini, JJ; Marshall, J; Ranieri, M; Ramsay, G; Sevransky, J; Thompson, BT; Townsend, S; Vender, JS; Zimmerman, JL; Vincent, JL, Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. in Intensive care medicine, vol. 34, nº 1, 2008 Jan, pp. 17–60, PMID 18058085.
  11. ^ MM Levy, Fink, MP; Marshall, JC; Abraham, E; Angus, D; Cook, D; Cohen, J; Opal, SM; Vincent, JL; Ramsay, G; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS,, 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. in Critical care medicine, vol. 31, nº 4, 2003 Apr, pp. 1250–6, PMID 12682500.
  12. ^ a b Sylvia McKean ... [et al.], Principles and practice of hospital medicine, New York, McGraw-Hill, 2012, Chapter 138, ISBN 0-07-160389-1.
  13. ^ Edward Abraham e Mervyn Singer, Mechanisms of sepsis-induced organ dysfunction in Critical Care Medicine, vol. 35, nº 10, 2007, pp. 2408–16, DOI:10.1097/01.CCM.0000282072.56245.91, PMID 17948334.
  14. ^ Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77.
  15. ^ Ibid.
  16. ^ Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM; Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock Crit Care Med 2004 March; 32(3):858-873
  17. ^ Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ Jr; Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001 Mar 8;344(10):699-709. PMID 11236773 Full Text.
  18. ^ De Backer, Daniel MD, PhD; Verdant, Colin MD; Chierego, Marialuisa MD; Koch, Marc MD; Gullo, Antonino MD; Vincent, Jean-Louis MD, PhD, FCCM; Effects of drotrecogin alfa activated on microcirculatory alterations in patients with severe sepsis. Crit Care Med 2006;34:1918-1924.
  19. ^ FDA Drug Safety Communication: Voluntary market withdrawal of Xigris [drotrecogin alfa (activated)] due to failure to show a survival benefit
  20. ^ MMS: Error
  21. ^ Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troche G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002 Aug 21;288(7):862-71. PMID 12186604.

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