(+)-Naloxone
| (+)-Naloxone | |
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| Nome IUPAC | |
| (1R,5S,13S,17R)- 10,17-dihydroxy- 4-(prop-2-en-1-yl)- 12-oxa- 4-azapentacyclo [9.6.1.01,13.05,17.07,18] octadeca- 7(18),8,10-trien- 14-one | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C19H21NO4 |
| Massa molecolare (u) | 327.374 g/mol |
| PubChem | 5491858 |
| SMILES | C=CCN1CC[C@@]23[C@H]4C(=O)CC[C@@]2 |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 315 - 319 - 335 |
| Consigli P | 261 - 305+351+338 [1] |
Il (+)-Naloxone (letto "plus-Naloxone", e detto anche Destro-Naloxone) è l'enantiomero di sintesi del farmaco oppioide-antagonista Naloxone. Diversamente dal Naloxone, il (+)-Naloxone non presenta una affinità significativa per i recettori dei farmaci oppiodi[2], ma si è scoperto che agisce come antagonista non competitivo della proteina Toll-Like Receptor 4. I recettori di questa proteina nel cervello sono coinvolti nella risposta del sistema immunitario, e l'attivazione della LTR-4 a sua volta induce l'attivazione del tessuto gliare e il rilascio di mediatori della risposta infiammatoria, quali il TNFα e l'Interleuchina 1-beta (IL-1β).[3][4]
Relazione della TLR-4 con gli oppiodi
Riguardo agli enantiomeri di vari farmaci oppiacei, sia naturali che sintentici, quali Morfina, Petidina, Fentanyl, Metadone e Buprenorfina, così come alcuni metaboliti inattivi quali la morfina-3-glucuronide, si è scoperto che agiscono come antagonisti (non competitivi) della proteina LTR-4, e che di conseguenza un uso protratto di questi farmaci causa un costante riduzione della quantità rilasciata di varie sostanze, tra le quali TNF-α e IL-1β. Si è ipotizzato che questo fatto sia il responsabile di vari degli effetti collaterali noti per i farmaci oppiacei ad uso analgesico, come la perdita di efficacia (potere analgesico) a seguito di una somministrazione prolungata nel tempo e il relativo sviluppo di tolleranza e dipendenza, effetti collaterali come iperalgesia e allodinia, che portano alla conseguenza finale per cui gli analgesici nel lungo termine falliscono nel trattare il Dolore neuropatico, ed anzi finiscono per rafforzare e peggiorare il sintomo..[5][6]
Applicazione del (+)-Naloxone e relativi farmaci
Si è scoperto che diversi farmaci oppiodi-antagonisti agiscono anche come antagonisti della LTR-4, come il Naloxone e il Naltrexone, usato anche come anti-oppiaceo in associazione alla morfina. Si è scoperto anche che agiscono come antagonisti della LTR-4 non solo il farmaco base, e gli enanatiomeri normali (quelli sinistri, indicati col segno "-"), ma anche quelli destri (indicati col segno "+"), con l'unica eccezione del Nalmefene, il cui enantiomero (+) si è invece rivelato inattivo.
Fra tutti questi farmaci, soltanto il (+)-naloxone e il (+)-naltrexone hanno evidenziato la minore affinità ai recettori degli oppiodi, e quindi la più lieve attenuazione del potere analgesico dei farmaci oppiodi. Possono quindi essere usati per contrastare gli effetti collaterali degli oppiodi-agonisti -mediati dalla LTR-4-, senza toccare il potere analgesico[7]. Soprattutto, il (+)-Naloxone riduce gli effetti di rinforzo del sintomo detti in precedenza[8] , che i farmaci analgesici manifestano nel lungo termine.
Si è anche scoperto che il (+)-Naloxone ha effetti neuroprotettivi,[9][10], sia il (+)-naloxone che (+)-naltrexone negli studi su animali si sono mostrati efficaci nel contrastare i sintomi del dolore neuropatico.[11][12].
Il (+)-Naloxone si è mostrato efficace nel ridurre gli effetti di varie sostanze stimolanti [13][14], cosa che suggerisce che potrebbe avere ulteriori azioni per un maggiore antagonismo della LTR-4 (ad esempio come antagonista del recettore sigma)),[15].
Note
- ^ Sigma Aldrich, rev. del 16.11.2012 riferita al dicloridrato diidrato
- ^ PMID 206698
- ^ Hsiang-En Wu, Jonathan Thompson, Han-Sen Sun, Maia Terashvili e Leon F. Tseng, Antianalgesia: stereoselective action of dextro-morphine over levo-morphine on glia in the mouse spinal cord, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314, n. 3, settembre 2005, pp. 1101–8, DOI:10.1124/jpet.105.087130, PMID 15901793.
- ^ DOI: 10.1016/j.tips.2009.08.002
- ^ DOI: 10.1016/j.bbi.2009.08.004
- ^ DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.02.011
- ^ Hsiang-En Wu, Han-Sen Sun, Caleb W. Cheng, Maia Terashvili e Leon F. Tseng, dextro-Naloxone or levo-naloxone reverses the attenuation of morphine antinociception induced by lipopolysaccharide in the mouse spinal cord via a non-opioid mechanism, in The European Journal of Neuroscience, vol. 24, n. 9, novembre 2006, pp. 2575–2580, DOI:10.1111/j.1460-9568.2006.05144.x, PMID 17100845.
- ^ DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0684-12.2012
- ^ Bin Liu, Lina Du e Jau-Shyong Hong, Naloxone protects rat dopaminergic neurons against inflammatory damage through inhibition of microglia activation and superoxide generation, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 293, n. 2, 1º maggio 2000, pp. 607–617, PMID 10773035.
- ^ Yuxin Liu, Liya Qin, Belinda C. Wilson, Lijia An, Jau-Shyong Hong e Bin Liu, Inhibition by naloxone stereoisomers of β-amyloid peptide (1-42)-induced superoxide production in microglia and degeneration of cortical and mesencephalic neurons, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, n. 3, 1º settembre 2002, pp. 1212–1219, DOI:10.1124/jpet.102.035956, PMID 12183682.
- ^ Testo intero DOI: 10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x
- ^ PMID 22520687
- ^ Nithiananda Chatterjie, George J. Alexander, Jeri A. Sechzer e Kenneth W. Lieberman, Prevention of cocaine-induced hyperactivity by a naloxone isomer with no opiate antagonist activity, in Neurochemical Research, vol. 21, n. 6, giugno 1996, pp. 691–3, DOI:10.1007/BF02527726, PMID 8829141.
- ^ Nithiananda Chatterjie, Jeri A. Sechzer, Kenneth W. Lieberman e George J. Alexander, Dextro-naloxone counteracts amphetamine-induced hyperactivity, in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol. 59, n. 2, febbraio 1998, pp. 271–274, DOI:10.1016/S0091-3057(97)00528-5, PMID 9476969.
- ^ DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.06.012
