Destropropossifene

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Destropropossifene
DPropoxyphene.png
Nome IUPAC
(1S,2R)-1-benzil-3-(dimetilammino)-2-metil-1-fenilpropil propionato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC22H29NO2
Massa molecolare (u)339,471
Numero CAS469-62-5
Numero EINECS207-420-5
Codice ATCN02AC04
PubChem10100
DrugBankDB00647
SMILES
CCC(=O)OC(CC1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)C(C)CN(C)C
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico
Emivita8-24 ore
Escrezionebiliare e urinaria
Indicazioni di sicurezza

Il destropropossifene è un farmaco analgesico che presenta proprietà tipiche della famiglia degli oppioidi. Analogamente alla codeina, non esplica attività antipiretica.[1] Contrariamente alla codeina, non ha azione antitussiva. Il norpropossifene, metabolita N-demetilato del propossifene, ha un lieve effetto anestetico locale e, a causa della minor lipofilia, supera meno la barriera emato-encefalica[2].

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Il destropropossifene è ben assorbito dal tratto gastrointestinale e viene estesamente metabolizzato durante il primo passaggio attraverso il fegato. Si distribuisce rapidamente soprattutto nel fegato, nei reni, nei polmoni e nel cervello. Il farmaco attraversa la placenta e viene secreto anche nel latte materno. Dopo la somministrazione di una dose di 130 mg si ottiene un picco di concentrazione plasmatica di 0,23 µg/ml a distanza di 1-2 ore dall'ingestione. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono comprese nell'intervallo di 0,05-0,75 µg/ml.[3][4] L'emivita plasmatica del destropropossifene è di 8-24 ore. Quella del norpropossifene (principale metabolita) è di 25-50 ore.[5][6] Il 70-80% del destropropossifene risulta legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di 16 l/kg. Il destropropossifene (in piccola quantità) e i suoi metaboliti, fra cui il norpropossifene, sono escreti principalmente nelle urine, per il 35% entro 24 ore e per il 60-70% entro 5 giorni. Circa il 18% della sostanza viene invece escreta con le feci.[7][8][9][10]

Tossicologia[modifica | modifica wikitesto]

I valori di DL50 nel topo sono di 28 mg/kg per via endovenosa, 111 mg/kg per via intraperitoneale, 211 mg/kg per via sottocutanea, 282 mg/kg per os. Nel ratto sono di 15 mg/kg per via endovenosa, 58 mg/kg per via intraperitoneale, 134 mg/kg per via sottocutanea, 230 mg/kg per os.[11] Nell'uomo la dose letale minima è di 500 mg. Concentrazioni plasmatiche di 10-20 µg/kg possono essere letali.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è stato usato come analgesico nel trattamento di dolori di intensità moderata. È spesso somministrato in associazione con altre sostanze dotate di proprietà antinfiammatorie e antipiretiche, come l'aspirina[12][13] ed il paracetamolo.[13][14] Dosi elevate di destropropossifene (975–1950 mg/die) sono state impiegate, in sostituzione del metadone, come terapia di mantenimento nel trattamento della tossicodipendenza da oppiacei.

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Vertigini, stordimento, cefalea, debolezza, disturbi visivi, stato di sedazione, sonnolenza, eccitazione e insonnia paradosse, rash cutanei e disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, dolori addominali, stipsi. Occasionalmente si manifestano euforia e disforia e insufficienza epatica.

Controindicazioni e precauzioni d'uso[modifica | modifica wikitesto]

L'assunzione di destropropossifene è controindicata in età pediatrica e nei pazienti che presentano tendenze suicide o predisposizione all'abuso. Il paziente che assume destropropossifene dovrebbe essere avvertito che il farmaco può compromettere la sua capacità di concentrazione, i suoi tempi di reazione e l'attenzione nell'eseguire lavori di precisione.
Come gli altri analgesici oppioidi,[15] può causare tolleranza e dipendenza psichica[16] e fisica.[17][18][19][20] È infatti abbastanza comune l'abuso per via endovenosa, dopo aver disciolto il farmaco, commercialmente disponibile in pillole, in acqua. La brusca sospensione della somministrazione cronica di destropropossifene determina sindromi di astinenza, in genere modeste.[21][22][23] Il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti che assumono in concomitanza alcool, sedativi, tranquillanti, miorilassanti, antidepressivi, deprimenti del SNC.

Dosi terapeutichee[modifica | modifica wikitesto]

Il destropropossifene si somministra per via orale in dosi di 65 mg 3-4 volte al giorno. La dose massima raccomandata è di 390 mg al giorno.

Sovradosaggio ed antidoti[modifica | modifica wikitesto]

I sintomi del sovradosaggio da destropropossifene sono simili a quelli dell'avvelenamento da morfina. Si possono inoltre osservare convulsioni e reazioni psicotiche,[24][25] edema polmonare e aritmie cardiache.[26] In caso di assunzione concomitante di alcool o di altri deprimenti del SNC, anche l'ingestione di una dose di 750 mg potrebbe risultare letale.[27] Il naloxone non risulterebbe sempre efficace e potrebbe essere necessario somministrarlo in dosi elevate e ripetute. L'assistenza respiratoria è essenziale. La lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo può essere utile, mentre la dialisi non presenta alcun vantaggio. Le convulsioni possono essere controllate con anticonvulsivanti. L'uso di stimolanti è controindicato per il rischio di convulsioni.[28][29][30]

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il destropropossifene è in grado di interagire con alcuni farmaci, inibendo il loro metabolismo epatico. Tra i farmaci le interazioni più note sono con le benzodiazepine, i β-bloccanti, la carbamazepina, la fenitoina ed il warfarin.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Wilson WL, Deere H, Desiderio VC, A comparison of the effectiveness of codeine phosphate and dextropropoxyphene hydrochloride, in Pa Med J, vol. 62, nº 2, febbraio 1959, pp. 186–7, PMID 13623376.
  2. ^ RC. Baselt, JA. Wright, Propoxyphene and norpropoxyphene tissue concentrations in fatalities associated with propoxyphene hydrochloride and propoxyphene napsylate, in Arch Toxicol, vol. 34, nº 2, ottobre 1975, pp. 145-52, PMID 983.
  3. ^ Verebely K, Inturrisi CE, Disposition of propoxyphene and norpropoxyphene in man after a single oral dose, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 15, nº 3, marzo 1974, pp. 302–9, PMID 4815955.
  4. ^ Gram LF, Schou J, Way WL, Heltberg J, Bodin NO, d-Propoxyphene kinetics after single oral and intravenous doses in man, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 26, nº 4, ottobre 1979, pp. 473–82, PMID 487695.
  5. ^ Brøsen K, Gram LF, Schou J, Larsen NE, Thayssen P, Dextropropoxyphene kinetics after single and repeated oral doses in man, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 29, nº 1, 1985, pp. 79–84, PMID 4054208.
  6. ^ Crome P, Gain R, Ghurye R, Flanagan RJ, Pharmacokinetics of dextropropoxyphene and nordextropropoxyphene in elderly hospital patients after single and multiple doses of distalgesic. Preliminary analysis of results, in Hum Toxicol, 3 Suppl, agosto 1984, pp. 41S–48S, PMID 6480016.
  7. ^ Verebely K, Inturrisi CE, The simultaneous determination of propoxyphene and norpropoxyphene in human biofluids using gas-liquid chromatography, in J. Chromatogr., vol. 75, nº 2, gennaio 1973, pp. 195–205, PMID 4701539.
  8. ^ Pearson RM, Pharmacokinetics of propoxyphene, in Hum Toxicol, 3 Suppl, agosto 1984, pp. 37S–40S, PMID 6480015.
  9. ^ Gram LF, Schmidt K, Christensen FN, Schou J, D-propoxyphene kinetics in man: significance of a deep third compartment, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 26, nº 6, 1984, pp. 749–52, PMID 6489415.
  10. ^ Colburn WA, Inturrisi CE, D-Propoxyphene: accumulation or altered kinetics?, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 28, nº 6, 1985, pp. 725–6, PMID 4065198.
  11. ^ Goldenthal EI, A compilation of LD50 values in newborn and adult animals, in Toxicol. Appl. Pharmacol., vol. 18, nº 1, gennaio 1971, pp. 185–207, PMID 5542824.
  12. ^ Settel E, A controlled clinical evaluation of dextropropoxyphene hydrochloride plus acetylsalicylic acid, in J Am Geriatr Soc, vol. 6, nº 11, novembre 1958, pp. 818–22, PMID 13587163.
  13. ^ a b (FR) Laborie G, [A new antalgic drug in rheumatology: the D-propoxyphene-N-acetyl-p-aminophenol combination], in Clinique (Paris), vol. 60, nº 614, dicembre 1965, pp. 805–11, PMID 5295362.
  14. ^ Collins SL, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ, Single dose dextropropoxyphene, alone and with paracetamol (acetaminophen), for postoperative pain, in Cochrane Database Syst Rev, nº 2, 2000, pp. CD001440, DOI:10.1002/14651858.CD001440, PMID 10796793.
  15. ^ Lader M, Abuse of weak opioid analgesics, in Hum Toxicol, 3 Suppl, agosto 1984, pp. 229S–236S, PMID 6148305.
  16. ^ Tennant FS, Complications of propoxyphene abuse, in Arch. Intern. Med., vol. 132, nº 2, agosto 1973, pp. 191–4, PMID 4719546.
  17. ^ Strode SW, Propoxyphene dependence and withdrawal, in Am Fam Physician, vol. 32, nº 3, settembre 1985, pp. 105–8, PMID 4036770.
  18. ^ Collins GB, Kiefer KS, Propoxyphene dependence: an update, in Postgrad Med, vol. 70, nº 6, dicembre 1981, pp. 57–61, PMID 7312731.
  19. ^ D'Abadie NB, Lenton JD, Propoxyphene dependence: problems in management, in South. Med. J., vol. 77, nº 3, marzo 1984, pp. 299–301, PMID 6701613.
  20. ^ Wall R, Linford SM, Akhter MI, Addiction to Distalgesic (dextropropoxyphene), in Br Med J, vol. 280, nº 6225, maggio 1980, pp. 1213–4, PMC 1601494, PMID 7388471.
  21. ^ Wolfe RC, Reidenberg M, Vispo RH, Propoxyphene (Darvon) addiction and withdrawal syndrome, in Ann. Intern. Med., vol. 70, nº 4, aprile 1969, pp. 773–6, PMID 5771534.
  22. ^ Kane FJ, Norton JL, Addiction to propoxyphene, in JAMA, vol. 211, nº 2, gennaio 1970, p. 300, PMID 5466911.
  23. ^ Johnson DA, Bohan ME, Propoxyphene withdrawal with clonidine, in Am J Psychiatry, vol. 140, nº 9, settembre 1983, pp. 1217–8, PMID 6351643.
  24. ^ Harris B, Harper M, Psychosis after dextropropoxyphene, in Lancet, vol. 2, nº 8145, ottobre 1979, p. 743, PMID 90830.
  25. ^ (DA) Fruensgaard K, Vaag UH, [Withdrawal psychosis following dextropropoxyphene], in Ugeskr. Laeg., vol. 137, nº 11, marzo 1975, pp. 631–2, PMID 1145776.
  26. ^ Cravey RH, Shaw RF, Nakamura GR, Incidence of propoxyphene poisoning: a report of fatal cases, in J. Forensic Sci., vol. 19, nº 1, gennaio 1974, pp. 72–80, PMID 4852392.
  27. ^ Henry JA, Cassidy SL, Membrane stabilising activity: a major cause of fatal poisoning, in Lancet, vol. 1, nº 8495, giugno 1986, pp. 1414–7, PMID 2872519.
  28. ^ Hunt V, Treatment of dextropropoxyphene poisoning, in Br Med J, vol. 1, nº 5852, marzo 1973, p. 554, PMC 1588677, PMID 4692700.
  29. ^ Corby DG, Decker WJ, Treatment of propoxyphene poisoning, in JAMA, vol. 205, nº 4, luglio 1968, pp. 250–1, PMID 5694929.
  30. ^ (DA) Jans H, Møller BB, [Treatment of severe propoxyphene poisoning], in Ugeskr. Laeg., vol. 137, nº 11, marzo 1975, pp. 626–8, PMID 1145775.

Letteratura[modifica | modifica wikitesto]

A. Pohland, H.R. Sullivan, J. Am. Chem. Soc. 75, 4458, 1953; A. Pohland, H.R. Sullivan, ibid. 77, 3400, 1955; H.R. Sullivan et al., J. Org. Chem. 28, 2381, 1963; A. Pohland et al., J. Org. Chem. 28, 2483, 1963; J.L. Emerson et al., ibid. 19, 445, 1971; L.F. Gram et al., ibid. 28, 726, 1985; Beaver, Hum. Toxicol. 3, Suppl., 191S, 1984; Sturrock, ibid., 221S, 1984; Turner, ibid., 237S, 1984; Drug & Ther. Bull. 21, 17, 1983; W.M. Bennett et al., Am. J. Kidney Dis. 3, 155, 1983; S.M. Pond et al., J. Toxicol. Clin. Toxicol. 19, 1, 1982; A.T. Proudfoot, Hum. Toxicol. 3, Suppl., 85S, 1984;

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