Tumore del pancreas

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Cancro del pancreas
Pancreas adenocarcinoma (3) Case 01.jpg
Adenocarcinoma pancreatico; colorazione ematossilina eosina.
Eziologia Tumorale
Sede colpita Pancreas
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM 157.1, 157.2, 157.3, 157.4, 157.5, 157.6, 157.7, 157.8, 157.9 e 157
ICD-10 C25
OMIM 260350, 606856, 613347, 613348 e 614320
MeSH D010190
MedlinePlus 000236
eMedicine 280605

Il tumore del pancreas (o neoplasie del pancreas) insorgono quando le cellule del pancreas, un organo ghiandolare posto dietro lo stomaco, iniziano a moltiplicarsi senza controllo andando a formare una massa. Queste cellule tumorali (o neoplastiche) possiedono, inoltre, la capacità di invadere altre parti dell'organismo.[1]

Vi è un certo numero di tipi di neoplasie pancreatiche; l'adenocarcinoma pancreatico è la più comune, rappresentando circa l'85% dei casi e il termine "cancro del pancreas" viene talvolta usato per riferirsi solo a questo tipo. Tali adenocarcinomi esordiscono nella porzione dell'organo deputata alla produzione degli enzimi digestivi. Anche i diversi altri tipi di tumore, che rappresentano insieme la maggioranza dei non adenocarcinomi, possono derivare da queste cellule. Da uno a due casi ogni cento di cancro al pancreas sono di tipo neuroendocrino derivando dalle cellule che producono gli ormoni del pancreas; essi sono generalmente meno aggressivi rispetto all'adenocarcinoma pancreatico.

I segni e i sintomi più comuni della condizone possono includere un colorito giallo della pelle, dolore addominale o alla schiena, inspiegabile perdita di peso, feci di colore chiaro, urine scure e perdita di appetito. Solitamente nelle fasi iniziali della malattia i sintomi non si manifestano oppure non sono sufficientemente specifici per suscitare il sospetto di una neoplasia. Ciò si traduce in un ritardo nella diagnosi che spesso viene formulata quando il tumore è in uno stadio avanzato e si è diffuso ad altre parti del corpo.[2][3][4]

Il tumore al pancreas si verifica raramente prima dei 40 anni, e più della metà dei casi di adenocarcinoma pancreatico colpisce coloro oltre i 70.[2] I fattori di rischio per queste neoplasie includono il fumo di tabacco, l'obesità, il diabete e alcune rare malattie genetiche.[2] Circa il 25% dei casi sono legati al fumo[5] e il 5-10% sono collegati ai geni ereditati.[2] Il tumore al pancreas viene solitamente diagnosticato tramite una combinazione di tecniche di imaging medicale, come l'ecografia o la tomografia computerizzata, esami del sangue e la biopsia (l'esame di campioni di tessuto).[5][6] Un eventuale screening della popolazione generale non si è dimostrato di poter essere efficace.[7]

Tale condizione può essere trattata mediate la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, le cure palliative o con una combinazione di questi. Le opzioni di trattamento sono in parte basate sulla sede della neoplasie e sulla stadiazione. La chirurgia è l'unico trattamento curativo ma può essere intrapreso anche nel tentativo di migliorare la qualità della vita, senza l'obbiettivo della cura.[8] Il ricorso alle cure palliative è consigliato anche per coloro che ricevono un trattamento che mira ad una guarigione.[9][10]

Nel 2012, l'insieme delle neoplasie del pancreas ha rappresentato la settima causa più comune di morte per tumore, provocando 330.000 decessi a livello globale, con una maggiore prevalenza nel mondo sviluppato.[4][11][12] L'adenocarcinoma pancreatico in genere comporta una pessima prognosi: dopo la diagnosi, il 25% delle persone sopravvive ad un anno e solo 5% a cinque anni.[4][13] Per i tumori diagnosticati precocemente, il tasso di sopravvivenza a cinque anni sale al 20%.[14] I tumori neuroendocrini forniscono risultati migliori; a cinque anni dalla diagnosi, il 65% dei pazienti è vivo, anche se tali dati variano notevolmente a seconda del tipo di tumore.[4]

Tipi istologici e malignità[modifica | modifica wikitesto]

Il pancreas ha una moltitudine di funzioni, possiede cellule endocrine nelle isole di Langerhans e esocrine nelle cellule acinari. Le neoplasie pancreatiche originano da queste cellule e compromettono queste funzioni.

I molti tipi di tumore pancreatico possono essere suddivisi in due gruppi generali. La stragrande maggioranza dei casi (circa 99%) si verifica nella porzione di organo deputata alla produzione di enzimi digestivi, nota come pancreas esocrino. Vi sono diversi sottotipi di tumori pancreatici esocrini, ma la loro diagnosi e il trattamento hanno molti punti in comune. La piccola minoranza di tumori che sorgono nel tessuto endocrino che produce gli ormoni pancreatici del pancreas possiedono diverse caratteristiche cliniche. Entrambi i gruppi si verificano soprattutto (ma non esclusivamente) negli individui con un'età superiore ai 40 anni, con una prevalenza leggermente superiore nel sesso maschile, tuttavia alcuni rari sottotipi si verificano principalmente nelle donne o nei bambini.[15][16]

Tumori esocrini[modifica | modifica wikitesto]

Il gruppo dei tumori esocrini è dominato dagli adenocarcinomi pancreatici (variazioni di questo nome posso aggiungere l'attributo "invasivo" e "duttale"), che rappresentano di gran lunga il tipo più comune comprendendo circa l'85% di tutti i tumori del pancreas,[2] nonostante il fatto che il tessuto da cui esordisce - l'epitelio duttale pancreatico - rappresenta meno del 10% del volume cellulare dell'organo.[17] Questo tumore origina nei condotti delle secrezioni (come enzimi e idrogenocarbonato) al di fuori del pancreas. Circa il 60%-70% degli adenocarcinomi si verifica nella testa del pancreas (vedi figura a destra).[2]

Il secondo tipo più frequente è il carcinoma a cellule acinose del pancreas che origina dalle cellule che producono gli enzimi, andando rappresenta il 5% dei tumori del pancreas esocrino. Tali carcinomi possono causare un eccesso di produzione di alcune molecole, in questo caso enzimi digestivi, che talvolta comportano il verificarsi di sintomi come eruzioni cutanee e dolori articolari.

Il cistoadenocarcinoma comprende l'1% dei tumori pancreatici e vanta una prognosi migliore rispetto agli altri tipi esocrini.[18]

Il pancreatoblastoma è una forma rara, soprattutto dell'infanzia, con una prognosi relativamente buona. Altri tumori esocrino includono il carcinoma adenosquamoso, carcinoma a cellule ad anello con castone, carcinoma epatoide, carcinoma colloide, carcinoma indifferenziato e carcinomi indifferenziati con cellule giganti tipo osteoclasti. Il tumore solido pseudopapillare è una neoplasia rara a basso grado che colpisce soprattutto le donne più giovani ed ha generalmente una prognosi molto buona.[2][19]

Le neoplasie pancreatiche cistiche mucinose sono un ampio gruppo di tumori del pancreas che hanno diversi potenziali maligni e sono oggetto di numerosi dibattiti circa il loro trattamento e valutazione, dato che in molti casi hanno un comportamento benigno.[20]

Tumori neuroendocrini[modifica | modifica wikitesto]

Reperto istologico di un insulinoma.

La ristretta minoranza dei tumori che nascono in altre parti del pancreas, è costituita da tumori neuroendocrini principalmente pancreatici (PanNETs).[21] I tumori neuroendocrini (NET) sono un gruppo eterogeneo di tumori benigni o maligni che derivano dalle cellule neuroendocrine del corpo, sono responsabili per l'integrazione tra il sistema nervoso e quello endocrino. I NET possono esordire nei vari organi del corpo, tra cui il pancreas, e le varianti maligne sono considerate rare. I PanNETs sono raggruppati in "funzionanti" e "non funzionanti", a seconda del grado in cui essi producono gli ormoni. I tipi funzionanti secernono nel sangue ormoni come l'insulina, la gastrina e il glucagone, spesso in grandi quantità, dando luogo a sintomi gravi come l'ipoglicemia ma tendezialmente favoriscono una diagnosi relativamente precoce. I PanNETs funzionanti più comuni sono gli insulinomi e i gastrinomi, dal nome degli ormoni che secernono. I tipi non funzionanti non secernono ormoni in quantità sufficiente a dare luogo a sintomi clinici evidenti. Per questo motivo, i PanNETs non funzionanti sono spesso diagnosticati solo dopo che il tumore si è diffuso ad altre parti del corpo.[22]

Come per altri tumori neuroendocrini, la nomenclatura e la classificazione dei PanNETs sono complessi.[21] Talvolta vengono chiamati "tumori a cellule insulari", anche se è ormai noto che in realtà non derivano da cellule insulari come ritenuto in precedenza.[22]

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Morti per cancro del pancreas nel 2004 per 100.000 abitanti.[23]

██ nessun dato

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██ >10

A partire dal 2012, il tumore al pancreas ha provocato, in tutto il mondo, 330.000 decessi,[4] un dato in costante crescita se raffrontato ai 310.000 registrati nel 2010 e ai 200.000 del 1990.[24] Si stima che nel 2014, nei soli Stati Uniti, 46.000 persone avevano una diagnosi di un tumore pancreatico e ci sono stati 40.000 decessi a causa di esso.[2] Anche se rappresenta solo il 2,5% dei nuovi casi di tumore, il cancro al pancreas è responsabile per il 6% delle morti per cancro ogni anno.[25] È la settima causa di morte per cancro in tutto il mondo.[4]

Globalmente il cancro del pancreas è l'11° tumore più comune nelle donne e il 12° più comune negli uomini.[4] La maggior parte dei casi registrati si verificano nei paesi sviluppati.[4] Le statistiche epidemiologiche hanno stimato che gli statunitensi abbiano un rischio medio di incorrere nel tumore del pancreas di circa l'1,5%,[26] una probabilità leggermente superiore rispetto al Regno Unito.[27] La malattia è più comune negli uomini rispetto alle donne,[2][4] anche se la differenza nei tassi si è ridotta negli ultimi decenni, riflettendo probabilmente l'aumento del tabagismo tra il genere femminile. Negli Stati Uniti, il ​​rischio tra gli afroamericani è oltre il 50% maggiore rispetto ai bianchi, ma i tassi in Africa e in Asia orientale appaiono molto inferiori rispetto a quelli del Nord America o dell'Europa. Gli Stati Uniti, l'Europa centro-orientale, l'Argentina e l'Uruguay hanno tutti tassi elevati.[4]

Il tumore al pancreas è il 10° tumore più comune nel Regno Unito (circa 8.800 persone hanno ricevuto una diagnosi della malattia nel 2011), ed è la 5° più comune causa di morte per tumore (circa 8.700 persone sono morte nel 2012).[28]

PanNETs[modifica | modifica wikitesto]

L'incidenza annuale dei PanNETs clinicamente riconosciuti è relativamente bassa (circa 5 per un milione di anni-persona) e la casistica è dominata dai tipi non funzionanti.[19] Si ritiene che tra il 45% e il 90% dei PanNETs siano di tipo non funzionamento.[16][22] Gli studi autoptici hanno riscontrato freqentemete la presenza di piccoli PanNETs, il che suggerisce che la prevalenza dei tumori che rimangono inerti e asintomatici può essere relativamente elevata.[22] In generale si stima che i PanNETs rappresentino circa l'1-2% di tutti i tumori del pancreas.[19]

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Giovanni Battista Morgagni, patologo italiano a cui è attribuito il primo riconoscimento del tumore al pancreas.

Il primo riconoscimento del tumore del pancreas è stato attribuito allo scienziato italiano del XVIII secolo Giovanni Battista Morgagni, lo storico padre della moderna anatomia patologica, il quale sosteneva di averne seguito diversi casi. Molti medici di quel secolo e di quello successivo, erano alquanto scettici circa l'esistenza di questa patologia, in quanto vi era una marcata somiglianza con la pancreatite. Alcune descrizioni di casi sono state pubblicate tra il 1820 e il 1830 e una prima vera e propria diagnosi istopatologica è stata realizzata dal medico statunitense Jacob Mendes Da Costa, che tuttavia mise in dubbio l'attendibilità delle interpretazioni di Morgagni. Con l'inizio del XX secolo, la diagnosi del tumore della testa del pancreas era una formulazione consolidata.[29]

Per quanto riguarda il riconoscimento delle PanNETs, ​​la possibilità di insorgenza di una neoplasia nelle cellule insulari è stata inizialmente proposta nel 1888. Il primo caso di iperinsulinismo causato da un tumore di questo tipo, è stato descritto nel 1927. Il riconoscimento di un tipo non insulino-secernente di Pannet è generalmente attribuito ai chirurghi statunitensi RM Zollinger e EH Ellison, che hanno dato il loro nome alla sindrome eponima, dopo aver postulato l'esistenza di un tumore al pancreas che secere gastrina in un resoconto circa due casi di insolitamente gravi ulcere peptiche pubblicato nel 1955.[29] Nel 2010, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato che i PanNETs siano indicati come "neuroendocrini" piuttosto che come "tumori endocrini".[21]

La prima pancreaticoduodenectomia parziale è stata eseguita dal chirurgo italiano Alessandro Codivilla nel 1898, ma il paziente sopravvisse solo 18 giorni prima di spegnersi per via delle complicazioni. I primi interventi sono stati compromessi in parte a causa dell'erronea credenza che la gente sarebbe morta se il duodeno fosse stato rimosso, e anche, in un primo momento, se il flusso di succhi pancreatici fosse stato fermato. In seguito si è pensato, sempre erroneamente, che il dotto pancreatico poteva essere semplicemente legato senza gravi effetti negativi. Tra il 1907 e il 1908, dopo alcune operazioni fallite da parte di altri chirurghi, alcune procedure sperimentali sono stati sperimentate sui cadaveri per mano di chirurghi francesi.[30]

Nel 1912 il chirurgo tedesco Walther Kausch, che operava a Breslavia (l'odierna Wrocław in Polonia), è stato il primo a rimuovere gran parte del duodeno e del lpancreas in blocco. Nel 1918 è stato dimostrato, in operazioni sui cani, che la rimozione totale del duodeno è compatibile con la vita, ma questo non è stato effettauto su esseri umani fino al 1935, quando il chirurgo americano Allen Oldfather Whipple pubblicò i risultati di una serie di tre operazioni svolte al Columbia Presbyterian Hospital di New York. Solo uno dei pazienti era andato incontro alla compelta rimozione del duodenao, ma era sopravvissuto per due anni prima di morire per le metastasi al fegato. Il successo di Whipple spianò la strada per il futuro, ma l'operazione è rimasta tuttavia difficile e pericolosa fino all'ultimo decennio del XX secolo. Egli pubblicò diversi perfezionamenti al suo procedimento, ma eseguì solo 37 operazioni in totale.[30]

La scoperta, avvenuta alla fine del 1930, che la vitamina K fosse in grado di impedire il sanguinamento con ittero e lo sviluppo della pratica trasfusionale come una procedura di routine, comportarono un miglioramento della sopravvivenza post-operatoria, tuttavia la mortalità era ancora molto alta.[31] Nel 1970 un gruppo di chirurghi statunitensi ha pubblicato un documento ove si evidenziava che la procedura fosse troppo pericolosa e che dovesse essere abbandonata. Da allora, nei grandi centri, i risultati furono studiati con maggior attenzione e la mortalità operatoria scese al 4%.[17] Nel 2006, è stato pubblicato un rapporto su una serie di 1.000 pancreaticoduodenostomie consecutive effettuate da un singolo chirurgo del Johns Hopkins Hospital tra il 1969 e il 2003. Tale studio ha evidenziato come il numero di queste operazioni sia aumentato costantemente nel corso di quel periodo, con un tempo medio per l'operazione ridotto dalle 8,8 ore nel 1970 alle 5,5 ore del 2000 e con una mortalità a 30 giorni di solo l'1%.[30][31] Un'altra serie di 2.050 operazioni registrate presso il Massachusetts General Hospital, tra il 1941 e il 2011, ha mostrato un quadro di miglioramento analogo.[32]

Genetica molecolare[modifica | modifica wikitesto]

Si è visto che i principali geni mutati nel carcinoma pancreatico sono:

  • RAS (mutato nell'80% dei casi)
  • p16 (mutato nel 90% dei casi)
  • p53 (mutato nel 60% dei casi)
  • DPC4 (gene oncosoppressore; mutato nel 40% dei casi)
  • EGFR (il recettore per il fattore di crescita dell'epidermide è overespresso)
  • SMAD4 (gene oncosoppressore sul cromosoma 18q, inattivato nel 55% dei casi)

Sede[modifica | modifica wikitesto]

Pancreas

L'adenocarcinoma colpisce prevalentemente la testa del pancreas (nel 53% dei casi); a seguire il corpo e la coda insieme (15,9%), il solo corpo (13,7%), poi la testa soltanto o la testa e il corpo (5,8% nei 2 casi) o l'intero organo nel 3,9% dei casi.

Segni e sintomi[modifica | modifica wikitesto]

L'ittero può essere un sintomo dovuto ad una ostruzione dei dotti biliari da parte di una massa tumorale pancreatica.

Poiché le neoplasie pancreatiche solitamente non causano sintomi riconoscibili nelle fasi iniziali, la malattia in genere non viene diagnosticata fino a quando non si è diffusa oltre il pancreas stesso[6], e questo è uno dei principali motivi per cui tassi di sopravvivenza appaiono scarsi. Le eccezioni a ciò sono rappresentate dai PanNETs funzionali, dove una eccessiva produzione dei vari ormoni attivi possono dar luogo a sintomi precoci, che dipendono dal tipo di ormone sovraprodotto.

Tenendo presente anche che la malattia è raramente diagnosticata prima dei 40 anni di età, i sintomi comuni dell'adenocarcinoma pancreatico che si possono verificare prima che venga formulata una diagnosi includono:

  • Dolore nella parte superiore dell'addome o alla schiena, spesso diffuso intorno allo stomaco e alla schiena. La localizzazione del dolore può indicare la parte del pancreas dove si trova la massa neoplasitca. Il dolore può risultare più accentuato durante la notte e può aumentare nel tempo fino a diventare grave e incessante.[18] Nel Regno Unito, circa la metà dei nuovi casi di tumore del pancreas vengono diagnosticati dopo una visita al pronto soccorso ospedaliero in seguito a dolore o ittero. Per i due terzi dei pazienti, il dolore addominale rappresenta il sintomo principale, per il 46% del totale esso è accompagnato da ittero, e, il 13% ha ittero senza provare alcun dolore.[3]
  • Ittero, un colorito giallo della pelle e della sclera dell'occhio, con o senza dolore, e eventualmente in combinazione con urina di colore scuro. Ciò si verifica quando una massa tumorale si forma nella testa del pancreas andando ad ostruisce il dotto biliare comune che passa in parte attraverso il pancreas.[33] Inoltre possono anche presentarsi (sempre causa dei rapporti anatomici di quest'organo con quelli vicini) ostruzione duodenale, emorragia digestiva ed ascite; così come può sovrapporsi una pancreatite acuta al processo neoplastico.
  • Una perdita di peso apparentemente inspiegabile, dovuta sia dalla perdita di appetito che dalla perdita della funzione esocrina conseguente alla cattiva digestione.[3]
  • La massa tumorale può comprimere gli organi vicini, interrompendo i processi digestivi e rendendo difficile per lo stomaco di svuotarsi completamente, provocando di conseguenza nausea e una sensazione di pienezza. Il grasso non digerito porta a feci grasse e maleodoranti.[3] La costipazione è una condizione frequente.[34]
  • Almeno il 50% delle persone con adenocarcinoma pancreatico presenta il diabete al momento della diagnosi che può sfocaire in iperglicemia fino alla glicosuria.[2] Mentre lo stesso diabete è considerato un noto fattore di rischio per il cancro al pancreas, il tumore può essere anche causa di instaurarsi di tale condizione, nel qual caso una recente insorgenza del diabete potrebbe essere considerata come un segno precoce della malattia.[35] Gli individui di età superiore ai 50 anni che sviluppano il diabete, solitamente. hanno un rischio aumentato di otto volte di incorrere nell'adenocarcinoma del pancreas a tre anni dall'insorgenza, dopodiché il rischio relativo tende a calare.[3]

Altre manifestazioni[modifica | modifica wikitesto]

  • La sindrome di Trousseau, in cui coaguli di sangue si formano spontaneamente nei vasi sanguigni della vena porta, delle vene profonde degli arti o delle vene superficiali di qualsiasi parte del corpo, può essere associata con il tumore del pancreas, e si riscontra nel circa 10% dei casi.[5]
  • La depressione clinica è stata riportata in correlazione con il tumnore al pancreas nel 10-20% dei casi, e può essere un ostacolo alla corretto trattamento. La depressione talvolta compare prima della diagnosi, suggerendo che potrebbe essere causata dai processi biologici della malattia.[5]

Altre manifestazioni comuni provocate dalle neoplasie del pancreas comprendono: debolezza e facile affaticamento; bocca asciutta; insonnia e una massa addominale palpabile.[34]

Sintomi della diffusione (metastasi)[modifica | modifica wikitesto]

Sezione trasversale di un fegato umano, durante l'esame autoptico, che mostra più grandi focolai tumorali pallidi, che sono tumori secondari derivati ​​da un tumore primario al pancreas

Anche la diffusione del tumore del pancreas ad altri organi (metastasi) può causare sintomi. In genere, l'adenocarcinoma pancreatico si diffonde prima ai linfonodi più vicini e poi al fegato o alla cavità peritoneale, all'intestino crasso o ai polmoni.[5] Raramente si diffonde alle ossa o al cervello.[36]

Fattori predisponenti[modifica | modifica wikitesto]

Alcuni fattori di rischio accertati (o fortemente indiziati) per il cancro del pancreas includono:[37][38]

  • Storia familiare: il 5-10% dei pazienti affetti da cancro del pancreas hanno una storia familiare di tale malattia. I geni non sono stati ancora identificati.[39]
  • Età. Il rischio di sviluppare cancro al pancreas aumenta con l'età. La maggior parte dei casi si verificano dopo i 60 anni, mentre i casi prima dei 40 anni sono rari.
  • Fumo. Il fumo di sigaretta ha un rapporto di rischio di 1,74 per quanto concerne il cancro al pancreas.[40]
  • Contaminanti ambientali: l'acrilamide e gli insetticidi organico-clorurati sono sospettati di favorire il cancro del pancreas.[41]
  • Le diete a basso contenuto di frutta e verdura.[42]
  • Le diete ricche di carni rosse.[43]
  • Le diete ricche di bevande zuccherate (soft drinks).[44]. In particolare, il dolcificante fruttosio utilizzato in alcune bevande (ma anche il saccarosio, in quanto disaccaride composto da fruttosio e glucosio, che vengono scissi dall'organismo), è stato correlato alla crescita delle cellule tumorali del pancreas.[45]
  • L'obesità.[46]
  • Il diabete mellito è un fattore di rischio per cancro del pancreas; inoltre, il diabete di nuova insorgenza può essere un segno precoce della malattia.
  • La pancreatite cronica è stata correlata, ma non è nota per essere causale. Il rischio di cancro al pancreas in soggetti con pancreatite familiare è particolarmente elevato.
  • Infezione da Helicobacter pylori.[47][48]
  • Gengivite o malattia parodontale.[49]

Prevenzione del cancro del pancreas[modifica | modifica wikitesto]

Attualmente la prevenzione del cancro pancreatico consiste nell'evitare i fattori di rischio quando possibile[50]. Il fumo di sigaretta è considerato come il fattore di rischio più significativo ed evitabile che può generare cancro al pancreas. Il mantenere un peso salutare e il fare attività fisica può essere utile. Inoltre, si raccomanda l'aumento del consumo di frutta, vegetali, e pane e cereali a grano intero.

Uno studio pubblicato in un numero del Journal of the National Cancer Institute del 2009 mette in relazione i grassi saturi e monoinsaturi delle carni animali con il carcinoma pancreatico, e dichiara che specialmente il consumo di carni rosse alla brace sarebbe in rapporto a un aumento statistico del cancro del pancreas.[51]

Nel settembre del 2006, uno studio a lungo termine concluse che assumere vitamina D può sostanzialmente ridurre il rischio di cancro pancreatico (così come altri cancri) di fino a circa il 50%.[52][53][54] Si richiedono ulteriori ricerche scientifiche su questo possibile effetto benefico della vitamina D.

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

Testa, corpo e coda del pancreas. Lo stomaco è stato parzialmente rimosso da questa immagine per mostrare il pancreas nella sua interezza, il cui corpo e la coda si trovano dietro lo stomaco.
Adenocarcinoma della testa del pancreas in una immagine TC
TC addominale che mostra un tumore del pancreas (freccia grande) con metastasi al fegato (freccie piccole).

Solitamente, i sintomi dell'adenocarcinoma pancreatico non compaiono nelle fasi iniziali della malattia e non sono suggestivi di questa condizione.[3][2][33] Tuttavia, al momento diagnosi, i sintomi possono variare a seconda della posizione della neoplasia sull'organo.

Indipendentemente dalla posizione di un tumore, il sintomo più comune è una inspiegabile perdita di peso, che talvolta può essere considerevole. Una percentuale oscillante tra il 35% e il 47% degli individui con diagnosi della malattia presenterà nausea, vomito o una sensazione di debolezza.

I tumori nella testa del pancreas in genere possono causare anche ittero, dolore, perdita di appetito, urine scure e feci di colore chiaro. I tumori del corpo e della coda di solito causano anche dolore.[33]

Talvolta i pazienti vanno incontro anche all'insorgenza del diabete di tipo 2, che è atipico e difficile da controllare, ad una inspiegabile infiammazione dei vasi sanguigni causata da coaguli di sangue (tromboflebite), noto come segno di malignità di Trousseau, o un attacco di pancreatite.[33] Un medico può sospettare un tumore pancreatico sospetto quando si riscontra l'insorgenza del diabete in una persona di più di 50 anni di età con l'accompagnamento di sintomi tipici come l'inspiegabile perdita di peso, persistente dolore addominale o lombare, difficoltà nella digestione, vomito o feci grasse.[3] L'ittero accompagnato da un dolore e gonfiore alla colecisti (conosciuto come segno di Courvoisier) può far sorgere il sospetto e può aiutare a differenziare il cancro al pancreas dai calcoli biliari.[55]

Tecniche di imaging medico, come la tomografia computerizzata (TC) e l'ecografia endoscopica (EUS) vengono utilizzate sia per confermare la diagnosi, sia per contribuire alla decisione circa la possibilità di rimuovere chirurgicamente (la massa tumorale (la sua "resecabilità").[3] La risonanza magnetica e la tomografia ad emissione di positroni (PET) possono essere anch'esse d'aiuto,[2] e in alcuni casi particolari, la risonanza magnetica colangiopancreatografica può essere richiesta.[33] L'ecografia addominale risulta essere meno sensibile,rispetto alla precedenti tecniche, e non sarà in grado di evidenziare piccoli tumori, ma tuttavia può identificare i tumori che hanno metastizzato al fegato e confermare la prezenza di liquido nella cavità peritoneale (ascite).[3] Inoltre, l'ecografia può essere utilizzata come un rapido ed economico esame prima di approfondire con le altre tecniche.[56]

Una biopsia da agoaspirato, spesso guidata tramite ecografia endoscopica, può essere utilizzata nel caso di incertezza sulla diagnosi, ma un esame istologico di solito non è necessario per decidere circa la rimozione del tumore mediante intervento chirurgico.[3]

I test della funzionalità epatica possono mostrare una combinazione di valori indicativi di una ostruzione delle vie biliari (come l'aumento della bilirubina coniugata, della gammaglutammiltransferasi e della fosfatasi alcalina). Il marcatore tumorale CA 19-9 (antigene carboidratico 19.9) risulta spesso elevato nei casi di cancro del pancreas. Tuttavia, esso è carente di sensibilità e specificità, poiché il 5% degli individui è privo dell'antigene di Lewis e non può produrre CA19-9. Si è dimostrato che tale marker ha una sensibilità del 80% e una specificità del 73% nel rilevare l'adenocarcinoma pancreatico e, pertanto, viene utilizzato soprattutto per il monitoraggio dei casi già diagnosticati piuttosto che per la diagnosi iniziale.[2][3]

La forma più comune di cancro pancreatico (l'adenocarcinoma) è tipicamente caratterizzata da strutture ghiandolari che appaiono da moderatamente a scarsamente differenziate ad un esame al microscopico. Tipicamente si riscontra una considerevole desmoplasia o la formazione di uno stroma fibroso denso o di tessuto strutturale costituito da una serie di tipi di cellule (compresi miofibroblasti, macrofagi, linfociti e mastociti) e materiale depositato (ad esempio collagene di tipo I e acido ialuronico). Questo crea un microambiente tumorale scarsamente vascolarizzato (con pochi vasi sanguigni) e quindi con poca presenza di ossigeno (ipossia tumorale).[2] Si ritiene che questo impedisca a molti farmaci chemioterapici di raggiungere il tumore, un fattore che rende tale neoplasia particolarmente difficile da trattare.[2][5]

Stadiazione[modifica | modifica wikitesto]

Il tumore al pancreas viene solitamente valutato soprattutto tramite tomografia computerizzata.[33] Il sistema di stadiazione più diffuso per questo tumore è quella formulata dalla Joint Committee on Cancer (AJCC), insieme con l'Union for International Cancer Control (UICC). Il sistema di stadiazione AJCC-UICC indica quattro fasi generali principali, che vanno dallo stadio primitivo fino alla malattia avanzata. Tale sistema si basa sulla classificazione TNM in cui si considerano le dimensioni del tumore (T), il possibile coinvolgimento dei linfonodi (N) e l'eventuale presenza di metastasi (M).[57]

Per facilitare la decisione circa il possibile trattamento, i tumori sono divisi in tre categorie più ampie, a seconda che la rimozione chirurgica possa apparire possibile. In questo modo, i tumori sono giudicati "resecabili", "resecabili borderline" o "non resecabile".[58] Quando la malattia è ancora in una fase iniziale (AJCC-UICC fasi I e II), senza che vi sia un coinvolgimento dei grandi vasi sanguigni o di organi distanti come il fegato o i polmoni, la resezione chirurgica del tumore può normalmente essere eseguita, a condizione che il paziente sia disposto a sottoporsi ad un intervento così complesso e si ritenga che sia sufficientemente in salute per affrontarlo.[3] Il sistema di stadiazione AJCC-UICC consente la distinzione tra lo stadio III dei tumori che vengono giudicati "resecabili borderline" (dove la chirurgia è tecnicamente possibile perché il tronco celiaco e l'arteria mesenterica superiore sono ancora liberi dalla malattia) e quelli che sono "non resecabile" (a causa di una malattia localmente avanzata); in termini di classificazione più dettagliata TNM, questi due gruppi corrispondono rispettivamente allo stadio T3 e T4.[5]

Di seguito è riportata la classificazione TNM in forma tabellare e grafica.

Classificazione TNM
Stadio Descrizione
T0 non evidenza di neoplasia
Tis tumore in situ
T1 limitato al pancreas e con diametro minore di 2 cm
T2 come 1 ma con diametro maggiore di 2 cm
T3 oltre il pancreas senza coinvolgere il tripode celiaco o l'arteria mesenterica superiore
T4 coinvolge le strutture citate sopra
N0 assenza di metastasi linfonodali
N1 presenza di metastasi linfonodali
M0 assenza di metastasi a distanza
M1 presenza di metastasi a distanza
Metastasi - Stadio M1

Gli stadi risultanti possibili sono:

Stadi possibili
Stadio Classificazione
Stadio 0: TisN0M0
Stadio 1A: T1N0M0
Stadio 1B: T2N0M0
Stadio 2A: T3N0M0
Stadio 2B: T1-3N1M0
Stadio 3: T4N(qualunque) M0
Stadio 4: T e N(qualunque) M1

Anche la Japan Pancreas Society ha proposto una propria classificazione, che di seguito è riportata:

Classificazione JPS
Stadio Descrizione
T1 da 0 a 2 cm
T2 da 2 a 4 cm
T3 da 4 a 6 cm
T4 oltre 6 cm
N0 nessun linfonodo colpito
N1 colpiti i linfonodi pancreatici del primo livello
N2 colpito il secondo livello (arteria epatica, tripode celiaco, mesenterica superiore)
M0 assenza di metastasi a distanza
M1 presenza di metastasi a distanza

Alla classificazione vanno aggiunti eventualmente i seguenti parametri:

  • S (invasione della capsula pancreatica)
  • Rp (invasione del retroperitoneo)
  • V (invasione vascolare)

a cui possono essere attribuiti i seguenti punteggi: 0 se assente, 1 se sospetto, 2 se certo, 3 se grave.

Trattamento[modifica | modifica wikitesto]

Tumore esocrino[modifica | modifica wikitesto]

Dopo avere formulato una diagnosi si procede con la valutazione circa la possibilità di eseguire un intervento chirurgico di resezione, essendo esso l'unico trattamento curativo. Tale decisione dipende soprattutto dal grado di diffusione del tumore, ma anche la posizione esatta della massa è un fattore significativo e la tomografia computerizzata (TC) può mostrare il suo rapporto con i principali vasi sanguigni. La salute generale della persona deve essere valutata, tuttavia l'età di per sé non è un ostacolo alla chirurgia.[5]

La chemioterapia e, in misura minore, la radioterapia sono approcci che possono essere offerti ai più, se la chirurgia non è possibile. Gli specialisti consigliano di affidare la gestione del tumore pancreatico ad un gruppo multidisciplinare di cui facciano parte specialisti in diversi ambiti dell'oncologia, e quindi sono da preferire i centri di riferimento più grandi.[2][5]

Chirurgia[modifica | modifica wikitesto]

Parti anatomiche rimosse a seguito di una procedura di Whipple.

L'intervento chirurgico a scopo curativo è possibile solo in circa un quinto (20%) dei nuovi casi.[3] Sebbene la TC aiuti molto a valutare la morfologia e i rapporti anatomici di un tumore, in pratica può essere difficile determinare se esso può essere completamente rimosso (la sua "resecabilità") senza ledere organi vitali vicini; talvolta ciò può essere valutato solo durante l'intervento chirurgico. La resezione chirurgica può risultare un approccio non perseguibile per una serie di fattori, tra cui l'anatomia circostante alla massa o il coinvolgimento dei vasi sanguigni venosi o arteriosi,[2] nonché la competenza chirurgica ed una attenta considerazione delle previsioni circa il decorso post-operatorio[59][60] L'età della persona non è di per sé un motivo per non scegliere la chirurgia, ma lo stato di salute generale del paziente deve essere valutato.[3]

Un particolare aspetto che può essere importante per valutare positivamente la possibilità di un intervento chirurgico è l'eventuale presenza di uno strato di grasso che funge da barriera tra il tumore e i vasi sanguigni adiacenti.[5] Talvolta è possibile procedere ad una resezione anche nel caso che vi sia la presenza di vasi,[61][62] soprattutto se risulta praticabile una terapia neoadiuvante preliminare,[63][64][65] tramite la chemioterapia[60][66][67] e/o la radioterapia.[66]

Anche quando si ritiene che l'operazione abbia avuto successo, le cellule cancerose si possono trovare attorno ai bordi ("margini") del tessuto rimosso e il successivo esame istologico da parte di un patologo può dimostrare che il tumore non è stato competamente resecato.[2] Inoltre, le cellule staminali del tumore, solitamente non sono evidenti microscopicamente e se sono presenti possono continuare a svilupparsi e diffondersi.[68][69] Una laparoscopia esplorativa (un piccolo intervento chirurgico in guidato da una fotocamera) può quindi essere eseguito per farsi un'idea più chiara del risultato post-chirurgico.[70]

Diagram showing how the pancreas and bowel is joined back together after a Whipple's operation CRUK 140-it.svg

Per i tumori che coinvolgono la testa del pancreas, la procedura di Whipple è il trattamento chirurgico più comunemente tentato per scopo curativo. Esso consiste in un intervento di grande portato che comporta la rimozione della testa del pancreas e la curva del duodeno ("pancrecto-duodenotomia"), andando a realizzare un bypass per il cibo dallo stomaco al digiuno ("gastro-digiunostomia") e anastomizzare il digiuno al dotto cistico per drenare la bile ("colecisto-digiunostomia"). Tale procedura può essere eseguita solo se il paziente ha una buona probabilità di sopravvivenza ad un intervento chirurgico maggiore e se il tumore appare localizzato, senza che vi sia invasione delle strutture locali o la presenza di metastasi. Pertanto può essere eseguita solo in una piccola porzione di casi. I tumori della coda del pancreas possono essere asportati utilizzando una procedura nota come pancreasectomia distale, che comporta spesso anche la rimozione della milza.[2][5] Negli anni 2000, tale intervento può essere spesso eseguito utilizzando la chirurgia mini-invasiva.[2][5]

La radicalità dell'intervento è classificabile in 3 gradi:

Radicalità dell'intervento
Grado Descrizione
R0: Completa
R1: Assenza di malattia a livello macroscopico con permanenza a livello microscopico (margini non "puliti")
R2: Permanenza di malattia a livello macroscopico

Per valutare l'estensione vascolare si usa la classificazione di Ishikawa sui dati angiografici:

Estensione vascolare secondo Ishikawa
Grado Descrizione
Grado 1: vaso indenne
Grado 2: Interessata la parete destra della vena mesenterica superiore
Grado 3: Come la precedente, più confluenza della vena porta
Grado 4: Infiltrata tutta la circonferenza della vena mesenterica superiore
Grado 5: Come la precedente, più confluenza della vena porta

In caso di interessamento dal grado 1 al 3, è possibile ricostruire i vasi tramite anastomosi, innesti autologhi, protesi, shunt porto-sistemico, patch peritoneali; o anche, a volte, è possibile non ricostruire (intervento di Appleby).

Anche se la chirurgia curativa non comporta elevati gli elevati tassi mortalità che si registravano fino agli anni 1980, una percentuale elevata di persone (circa il 30-45%) devono subire ulteriori trattamenti post-operatori non dovuti al tumore stesso. La complicanza più comune della chirurgia è la conseguente difficoltà nello svuotamento dello stomaco.[5] Alcuni interventi chirurgici più limitati possono essere utilizzati per alleviare alcuni sintomi. Ad esempio, se il tumore sta invadendo o comprimendo il duodeno o il colon, la realizzazione di un bypass chirurgico può superare l'ostruzione e migliorare la qualità della vita.[3]

Chemioterapia[modifica | modifica wikitesto]

Dopo l'intervento chirurgico e un periodo di recupero di 1-2 mesi, la chemioterapia come terapia adiuvante con gemcitabina o 5-FU può essere proposta se il paziente risulta sufficientemente ristabilito.[6][56] In coloro che non risultano adatti per la chirurgia curativa, la chemioterapia può essere utilizzata per prolungare la vita o migliorarne la qualità.[5] Prima della chirurgia, chemioterapia o la chemioradioterapia neoadiuvante possono essere proposte nei casi che sono considerati al limite della resecabilità al fine di ridurre la massa neoplastica ad una dimensione in cui l'intervento chirurgico può essere utile. In altri casi la terapia neoadiuvante rimane controversa, poiché comporta in un inevitabile ritardo nell'intervento chirurgico.[5][6][71]

La gemcitabina è stata approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA) nel 1997, dopo che uno studio clinico ha riportato miglioramenti nella qualità della vita e un aumento di 5 settimane nella durata mediana di sopravvivenza nelle persone con carcinoma pancreatico avanzato.[72] La chemioterapia con la sola gemcitabinaè stata per circa un decennio lo standard e un certo numero di test che la vedevano in combinazione con altri farmaci non hanno dimostrato risultati significativamente migliori. Tuttavia, nel 2005, è stato dimostrato che la combinazione di gemcitabina con erlotinib sia in grado di aumentare, seppur modestamente, la sopravvivenza e erlotinib è stato autorizzato dalla FDA per l'uso nel cancro del pancreas.[73]

Il regime chemioterapico FOLFIRINOX, che utilizza quattro farmaci, è stato trovato più efficace della gemcitabina, ma presenta effetti collaterali significativi, ed è quindi adatto solo per le persone con una buona condizione di base. Identica cosa per il nab-paclitaxel, che è stato autorizzato dalla FDA nel 2013 per l'uso con la gemcitabina nel tumore del pancreas.[74] Dalla fine del 2013, sia il FOLFIRINOX che il nab-paclitaxel con gemcitabina, sono stati entrambi considerati come buone scelte per chi è in grado di tollerare gli effetti collaterali, e la sola gemcitabina è rimasta un'opzione efficace per coloro che non lo erano. Tuttavia, nonostante queste ricerche, i tempi di sopravvivenza sono aumentati di solo circa un paio di mesi.[72] Alcuni studi clinici sono spesso intrapresi per la realizzazione di nuove terapie adiuvanti.[6]

Radioterapia[modifica | modifica wikitesto]

Fin dagli anni 1980, il ruolo della radioterapia come trattamento adiuvante ausiliario dopo un intervento chirurgico potenzialmente curativo, è un argomento controverso.[5] Molti studi clinici hanno testato una varietà di combinazioni di trattamento, ma non sono riusciti a risolvere la questione in modo conclusivo.[5][6] La Società Europea di Oncologia Medica raccomanda che la radioterapia adiuvante sia prescritta solo per le persone inserite in un trial clinico.[56]

La radioterapia può far parte di un trattamento che mira a ridurre un tumore a uno stato resecabile, ma il suo utilizzo sui tumori non operabili rimane dubbio in quanto vi sono risultati contraddittori provenienti da numerosi studi. I risultati preliminari di uno studio, presentato nel 2013, hanno "notevolmente ridotto l'entusiasmo" per il suo utilizzo sui tumori localmente avanzati.[2]

Cure palliative[modifica | modifica wikitesto]

Le cure palliative sono cure mediche che si concentrano sul trattamento dei sintomi di una malattia grave, come può essere il tumore, al fine di migliorare la qualità della vita.[75] Essendo che l'adenocarcinoma pancreatico viene solitamente diagnosticato quando si trova già ad uno stadio avanzato, le cure palliative sono spesso l'unico trattamento possibile.[76]

Esse non si focalizzano sul trattamento del tumore stesso, ma sulla gestione dei sintomi, come il dolore e la [[nausea], aiutando nel processo decisionale di approccio alla malattia.[77] Il dolore può essere gestito tramite farmaci, come gli oppioidi o attraverso alcune procedure interventistiche, come un blocco nervoso sul plesso celiaco. Ciò altera, o distrugge (a seconda della tecnica utilizzata), i nervi che trasmettono il dolore. Tale intervento è un modo sicuro ed efficace per ridurre il dolore, ridcuendo generalmente la necessità di utilizzare analgesici oppioidi che presentano significativi effetti collaterali negativi.[5][78]

Altri sintomi o complicazioni che possono essere trattati con la chirurgia palliativa sono le ostruzione dovute alla massa tumorale dell'intestino o dei dotti biliari. Per questi ultimi, che vengono compromessi in più della metà dei casi, un piccolo tubo metallico, chiamato stent può essere inserito tramite procedura endoscopica per mantenere i condotti pervi.[33] Le cure palliative possono anche aiutare nella gestione della depressione clinica che spesso si accompagna alla diagnosi di una neoplasia pancreatica.[5]

Sia la chirurgia che i tumori inoperabili in fase avanzata, spesso portano a disturbi del sistema digerente per colpa di una mancanza di prodotti esocrini del pancreas (insufficienza esocrina). Questi possono essere trattati assumendo pancreatina che contiene enzimi pancreatici.[3] La difficoltà nello svuotamento dello stomaco è freauente e può rappresentare un problema serio, che comporta l'ospedalizzazione. Il trattamento può comportare una varietà di approcci, tra cui lo svuotamento dello stomaco mediante aspirazione nasogastrica e l'assunzione di farmaci chiamati inibitori della pompa protonica o antagonisti H2, i quali sono in grado di ridurre la produzione di succo gastrico.[3]

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

I pazienti, a cui è diagnosticato un cancro pancreatico, non hanno tipicamente una prognosi buona, in parte perché normalmente il cancro al pancreas non mostra all'inizio chiari sintomi specifici (come il caratteristico ittero a colecisti distesa), la conseguenza di ciò è che la diagnosi interviene a disseminazione metastatica già avvenuta. Qualche anno fa la sopravvivenza media al momento della diagnosi era attorno ai 3-6 mesi; il tasso di sopravvivenza ai 5 anni era inferiore al 5%[79] (attualmente la Gemcitabina assieme al fluorouracile sta allungando i tempi di sopravvivenza).

Con 32.180 nuove diagnosi ogni anno negli Stati Uniti, e circa 31.800 decessi, la mortalità si avvicina al 99%, facendo sì che il cancro pancreatico abbia il primo posto come tasso di mortalità tra tutti i cancri e la quarta causa per morte da cancro negli USA in entrambi i sessi.[80]

Spesso il cancro pancreatico provoca collateralmente il diabete mellito. La produzione di insulina viene diminuita per la progressiva compressione, invasione e distruzione delle cellule beta nelle isole di Langerhans. Alcuni autori hanno suggerito che il cancro possa provocare l'instaurarsi del diabete e viceversa.[81]

Stato della ricerca[modifica | modifica wikitesto]

Vi sono ricercatori di tutto il mondo impegnati su molti livelli al fine di comprendere il meccanismo di sviluppo e progressione del tumore al pancreas, ma i progressi appaiono lenti, soprattutto nella comprensione delle cause della malattia.[82] Vi sono ancora diversi interrogativi fondamentali che non hanno trovato risposta.[83][84] La natura delle mutazioni che porta alla malattia vengono intensamente studiati, come ad esempio il ruolo svolto da alcuni geni, come KRAS e p53.[85][86][87] Una questione chiave è la cronologia degli eventi, ovvero come la malattia si sviluppa e progredisce - in particolare correlandoli con il ruolo svolto dal diabete[88] e le tempistiche e modalità della diffusione della malattia.[89]

La ricerca sulla possibilità di ottenere una diagnosi precoce è in corso.[90][91] Ad esempio, l'European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer (EUROPAC) è stato istituito per indagare se lo screening regolare sia appropriato per coloro che hanno una storia familiare della malattia o che hanno pancreatite ereditaria.[92]

Un'altra area di interesse è lo studio circa la validità della chirurgia mininvasiva (laparoscopia) rispetto alla procedura di Whipple, soprattutto in termini di tempo di recupero.[93] L'elettroporazione irreversibile è una tecnica di ablazione relativamente nuova che ha mostrato promettenti risultati nel downstaging (contenimento della malattia) e nel prolungare la sopravvivenza nelle persone in uno stadio avenzato della condizione. È particolarmente adatta per il trattamento di tumori che sono in prossimità dei vasi peri-pancreatiche senza che vi siano rischi di traumi vascolari.[69][94] I limitati successi in seguito alla chirurgia hanno portato ad una serie di studi circa l'utilizzo della chemioterapia o della radiochemioterapia prima dell'intervento chirurgico.[2]

Vi sono, inoltre, notevoli sforzi circa lo sviluppo di nuovi farmaci.[91][95] Alcuni di questi consiistono in una terapia mirata contro i meccanismi molecolari delle cellule tumorali.[96][97] Altri, invece, mirano a colpire le cellule staminali del tumore ad alta resistenza.[98][99] Altri ancora hanno lo scopo di influenzare le cellule stromali non-neoplastiche e il microambiente del tumore, che è noto per influenzare la proliferazione cellulare e le metastasi.[97][94][100][101][102] Un ulteriore approccio implica l'uso dell'immunoterapia, come ad esempio i virus oncolitici.[103][104]

Note[modifica | modifica wikitesto]

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