Anemia drepanocitica: differenze tra le versioni

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== Trattamento ==
== Trattamento ==
Fino agli anni Settanta le uniche soluzioni terapeutiche per l'anemia drepanocitica erano la [[splenectomia]] (rimozione della milza) e delle continue trasfusioni per sostituire anche se momentaneamente i globuli rossi malati con altri sani. Parimenti, tutte le condizioni che portano a ipossia tissutale, con conseguente variazione del pH verso l'acido, vengono evitate attraverso il mantenimento di un corretto equilibrio acido-base. Occasionalmente, [[vasodilatatori]] vengono somministrati per evitare fenomeni di vasocostrizione che produrrebbero ipossia.
Fino agli anni Settanta le uniche soluzioni terapeutiche per l'anemia drepanocitica erano la [[splenectomia]] (rimozione della [[milza]]) e delle continue trasfusioni per sostituire anche se momentaneamente i globuli rossi malati con altri sani. Parimenti, tutte le condizioni che portano a ipossia tissutale, con conseguente variazione del [[pH]] verso l'[[acido]], vengono evitate attraverso il mantenimento di un corretto equilibrio acido-base. Occasionalmente, [[vasodilatatori]] vengono somministrati per evitare fenomeni di vasocostrizione che produrrebbero ipossia.


Nell'ultimo decennio, sono stati sperimentati composti induttori dell'[[emoglobina]] fetale (HbF). Il più usato è ancora la [[N-idrossiurea]], che agisce attraverso la sua azione sulle istone deacetilasi. Altri farmaci induttori usati sono:
Nell'ultimo decennio, sono stati sperimentati composti induttori dell'[[emoglobina]] fetale (HbF). Il più usato è ancora la [[N-idrossiurea]], che agisce attraverso la sua azione sulle istone deacetilasi. Altri farmaci induttori usati sono:


=== L'acido folico e la penicillina ===
* il '''butirrato di sodio''', praticamente atossico ma necessitante di dosi molto alte per mantenere concentrazioni sanguigne efficaci;
* la '''isobutirramide''', derivato butirrico più stabile che necessita dosi minori;
* la '''5-azacitidina''', che provoca demetilazione del [[DNA]] e induzione genica;
* l''''emina''', derivato ferro-trivalente dell'eme;
* la '''citarabina''' (a basse dosi), inibitore della DNA polimerasi.


Ai soggetti con anemia drepanocitica si raccomanda di assumere [[acido folico]] giornalmente per tutta la vita. Viene consigliato di somministrare, dalla nascita ai cinque anni di età, della [[penicillina]] al giorno a causa del [[sistema immunitario]] immaturo che rende i pazienti pediatrici più inclini a malattie della prima infanzia.
Sono sotto sperimentazione composti naturali che sono stati visti indurre l'HbF:


=== Prevenzione della malaria ===
* l''''angelicina''', isolata dall'Archangelisia flava (angelica);
* il '''resveratrolo''', presente nel vino rosso;
* l'antibiotico '''rapamicina''', dallo ''Streptomyces hygroscopicus'', usato anche come [[immunosoppressivo]];
* l'antibiotico '''mitramicina''' usato in precedenza per l'iper-calcemia da tumore;
* l'inibitore delle [[istone]] [[deacetilasi]] '''tricostatina''', isolato da un fungo microscopico
* la '''lenalidomide''', un derivato della talidomide, che in combinazione con l'idrossiurea la rende più efficace a indurre l'HbF.


L'effetto protettivo della condizione nota come "tratto falciforme" non si applica alle persone con anemia falciforme conclamata; in realtà, essi sono più vulnerabili alla malattia, dal momento che è la causa più comune delle crisi dolorose nei paesi malarici. È stato quindi suggerito che le persone con anemia falciforme che vivono nei paesi ad alta incidenza di malaria ricevano una chemioprofilassi antimalarica per tutta la vita.<ref>{{cite journal | author = Oniyangi O, Omari AA | title = Malaria chemoprophylaxis in sickle cell disease | journal = Cochrane Database of Systematic Reviews | volume = 13 | issue = 4 | pages = CD003489 | year = 2006 | pmid = 17054173 | doi = 10.1002/14651858.CD003489.pub2 | editor1-last = Oniyangi | editor1-first = Oluseyi }}</ref>
Infine esistono composti che impediscono la precipitazione dell'Hb mutata.


=== Crisi vaso-occlusiva ===
* l''''acido vanillico''', derivato dell'[[acido benzoico]] che conferisce l'aroma della [[vaniglia]], di cui oggi si stanno studiando dei derivati aldeidici con la piridina;

* la '''piridossina''' o [[vitamina B6]];
La maggior parte delle persone con anemia falciforme vanno incontro ad episodi intensamente dolorosi chiamati crisi vaso-occlusive. Tuttavia, la frequenza, la gravità e la durata di queste crisi variano enormemente. Le crisi dolorose vengono trattate in modo sintomatico con [[antidolorifici|farmaci per il dolore]]; la gestione del dolore richiede la somministrazione di [[oppioidi]] a intervalli regolari fino a quando la crisi non è risolta. Per le crisi più lievi, un sottogruppo di pazienti riesce a gestirsi assumendo [[FANS]] (come il [[diclofenac]] o il [[naprossene]]). Per le crisi più gravi, la maggior parte dei pazienti richiedono il ricovero ospedaliero per la somministrazione di oppioidi per [[fleboclisi|via endovenosa]]; i dispositivi di analgesia controllata dal paziente sono comunemente utilizzati.
* il '''5-idrossimetil-2-furfurale''', un'aldeide che si trova nei prodotti della tostatura del caffè.

=== Crisi acuta petto ===

La gestione è simile alla crisi vaso-occlusiva, con l'aggiunta di antibiotici (di solito un [[chinolone]] o [[macrolide]]),<ref>{{cite book | title=Pulmonary and Critical Care Medicine |veditors=Reynolds HY, Bone RC, Dantzker DR, George RB, Matthay RA |authors=Aldrich TK, Nagel RL | chapter=Pulmonary Complications of Sickle Cell Disease. | edition=6th | year=1998 | pages=1–10 | publisher=Mosby | location=St. Louis |isbn=0-8151-1371-4}}</ref> la supplementazione di [[ossigeno]] per ovviare all'[[ipossia]] e la stretta osservazione. Qualora vi fosse un peggioramento dell'infiltrato polmonare o aumenti la richiesta di ossigeno, sarebbe indicata una semplice [[trasfusione di sangue]]. Il paziente con sindrome toracica acuta sospetta deve essere ricoverato in ospedale.<ref name="auto"/>

=== Idrossiurea ===

In uno studio del 1995, il primo farmaco approvato per il trattamento causale dell'anemia falciforme, l'[[idrossiurea]], ha dimostrato di ridurre il numero e la gravità degli attacchi<ref name="pmid7715639">{{cite journal |authors=Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert SV, McMahon RP, Bonds DR | title = Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia | journal = N. Engl. J. Med. | volume = 332 | issue = 20 | pages = 1317–22 | date = May 1995 | pmid = 7715639 | doi = 10.1056/NEJM199505183322001 | issn = 0028-4793 }}</ref> e ha dimostrato, in una ricerca del 2003, di essere in grado di allungare il tempo di sopravvivenza.<ref name="pmid12672732">{{cite journal |authors=Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow CH, Ballas SK, Kutlar A, Orringer E, Bellevue R, Olivieri N, Eckman J, Varma M, Ramirez G, Adler B, Smith W, Carlos T, Ataga K, DeCastro L, Bigelow C, Saunthararajah Y, Telfer M, Vichinsky E, Claster S, Shurin S, Bridges K, Waclawiw M, Bonds D, Terrin M | title = Effect of hydroxyurea on mortality and morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up to 9 years of treatment | journal = JAMA | volume = 289 | issue = 13 | pages = 1645–51 | date = April 2003 | pmid = 12672732 | doi = 10.1001/jama.289.13.1645 | url = http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/289/13/1645 }}</ref> Ciò viene ottenuto, in parte, riattivando la produzione dell'emoglobina fetale al posto della emoglobina S che causa l'anemia falciforme. Idrossiurea era stato precedentemente utilizzato come agente [[chemioterapico]], e si teme che l'uso a lungo termine possa essere dannoso, ma questo rischio ha dimostrato di essere assente o molto piccolo ed è probabile che i benefici superano i rischi.<ref name="Yawn2014"/><ref name=Platt2008>{{cite journal | author = Platt OS | title = Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia | journal = N. Engl. J. Med. | volume = 358 | issue = 13 | pages = 1362–9 | date = Mar 2008 | pmid = 18367739 | doi = 10.1056/NEJMct0708272 }}</ref>

=== Trasfusione di sangue ===

Le [[trasfusione di sangue|trasfusioni di sangue]] sono spesso utilizzate nella gestione dei casi acuti di anemia falciforme e per prevenire le complicanze grazie all'aggiunta di globuli rossi normali.<ref>{{cite journal |authors=Drasar E, Igbineweka N, Vasavda N, Free M, Awogbade M, Allman M, Mijovic A, Thein SL | title = Blood transfusion usage among adults with sickle cell disease - a single institution experience over ten years | journal = Br. J. Haematol. | volume = 152 | issue = 6 | pages = 766–70 | date = March 2011 | pmid = 21275951 | doi = 10.1111/j.1365-2141.2010.08451.x }}</ref> Nei bambini, la terapia trasfusionale preventiva di globuli rossi ha dimostrato di ridurre il rischio del primo [[ictus]] o di un ictus silente, quando l'ecografia [[doppler transcranico|doppler transcranica]] mostra anomalie del flusso ematico cerebrale.<ref name=NIH2015Tx/> In coloro che hanno subito un ictus si riduce anche il rischio di recidiva.<ref>{{cite journal |authors=Gyang E, Yeom K, Hoppe C, Partap S, Jeng M | title = Effect of chronic red cell transfusion therapy on vasculopathies and silent infarcts in patients with sickle cell disease | journal = Am. J. Hematol. | volume = 86 | issue = 1 | pages = 104–6 | date = January 2011 | pmid = 21117059 | doi = 10.1002/ajh.21901 }}</ref><ref>{{cite journal |authors=Mirre E, Brousse V, Berteloot L, Lambot-Juhan K, Verlhac S, Boulat C, Dumont MD, Lenoir G, de Montalembert M | title = Feasibility and efficacy of chronic transfusion for stroke prevention in children with sickle cell disease | journal = Eur. J. Haematol. | volume = 84 | issue = 3 | pages = 259–65 | date = March 2010 | pmid = 19912310 | doi = 10.1111/j.1600-0609.2009.01379.x }}</ref>

=== Trapianto di midollo osseo ===

Il [[trapianto di midollo osseo]] si è dimostrato efficace nei bambini ed è l'unica cura conosciuta per la morte cardiaca improvvisa.<ref name="pmid8663884">{{cite journal |authors=Walters MC, Patience M, Leisenring W, Eckman JR, Scott JP, Mentzer WC, Davies SC, Ohene-Frempong K, Bernaudin F, Matthews DC, Storb R, Sullivan KM | title = Bone marrow transplantation for sickle cell disease | journal = N. Engl. J. Med. | volume = 335 | issue = 6 | pages = 369–76 | date = August 1996 | pmid = 8663884 | doi = 10.1056/NEJM199608083350601 }}</ref> Tuttavia, i trapianti sono difficili da ottenere a causa della specifica tipizzazione HLA necessaria. Idealmente, un parente stretto (allogenico) potrebbe donare il midollo osseo necessario per il trapianto.


==Note==
==Note==

Versione delle 00:09, 5 ago 2016

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Anemia drepanocitica
I globuli rossi resi falciformi dalla precipitazione dell'emoglobina (immagine al microscopio elettronico a scansione)
Malattia rara
Cod. esenz. SSNRDG010
Specialitàematologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
OMIM603903
MeSHD000755
MedlinePlus000527
eMedicine1918423 e 205926
Sinonimi
Drepanocitosi
Anemia falciforme
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L'anemia drepanocitica, o anemia falciforme, è una malattia del sangue su base genetica, in cui i globuli rossi circolanti, in condizioni di bassa tensione di ossigeno o di circolazione lungo i capillari, assumono una forma irregolarmente cilindrica, spesso ricurva, che, allo striscio di sangue periferico, assomiglia a una mezzaluna o una falce. La condizione falcemica è ereditata in maniera autosomica recessiva, ed è caratterizzata dalla produzione di emoglobine patologiche, tra cui la più comune è la forma HbS (da Sickle, falce) che, per le sue caratteristiche chimiche, tende a precipitare e a conferire all'eritrocita la tipica forma a falce, per questo motivo l'anemia drepanocitica è anche detta anemia falciforme. Da un punto di vista patogenetico, è classificata fra le anemie da difetto di sintesi dell'emoglobina, una proteina che trasporta l'ossigeno presente nei globuli rossi, anche se l'anemia è in parte determinata da emolisi splenica.[1] I sintomi legati alla condizione di solito iniziano a manifestarsi tra i 5 e i 6 mesi di età. Un certo numero di problemi di salute possono svilupparsi, come ad esempio attacchi di dolore, anemia, infezioni batteriche e ictus.[2] L'anemia drepanocitica è una anemia iperrigenerativa, caratterizzata da un elevato numero di reticolociti nel sangue periferico. Un dolore a lungo termine può svilupparsi con l'invecchiamento del paziente. La speranza di vita media nel mondo sviluppato è tra i 40 e i 60 anni.[1]

L'anemia falciforme si verifica quando una persona eredità due copie anormali del gene dell'emoglobina, uno da ciascun genitore.[3] Esistono diversi sottotipi, a seconda dell'esatta mutazione in ogni gene dell'emoglobina.[1] Un individuo con una sola copia anomala non presenta di solito i sintomi e si dice che ha un "tratto falciforme"[3] o "portatore".[4] La diagnosi avviene tramite un esame del sangue e in alcuni paesi è usuale testare tutti i bambini al momento della nascita.[5] È possibile formulare una diagnosi anche durante la gravidanza.[5]

Il trattametno delle persone con anemia falciforme può includere la prevenzione delle infezioni tramite la vaccinazione e l'uso di antibiotici, una elevata assunzione di liquidi, la supplementazione di acido folico e farmaci antidolorifici.[4][6] Altre misure possono includere una trasfusione di sangue e la prescrizione di N-idrossiurea.[6] Una ristretta percentuale di persone può essere curata grazie al trapianto di cellule del midollo osseo.[1]

Nel 2013, circa 3,2 milioni di persone soffriva di anemia depanocitica, mentre ulteriori 43 milioni presentavano il tratto falciforme.[7] Si ritiene che circa l'80% dei casi di anemia falciforme si verifichino nell'Africa sub-sahariana.[8] Si riscontra relativamente frequentemente in alcune parti dell'India, della penisola arabica e tra le persone di origine africana che vivono in altre parti del mondo.[9] Sempre nel 2013 è stata la causa di 176.000 decessi, in aumento rispetto ai 113.000 registrati nel 1990.[10] La prima descrizione medica della condizione è stata fatta dal medico statunieense James Herrick nel 1910.[11][12] Nel 1949 E. A. Beet e J. V. Neel hanno determinato l'origine genetica. Nel 1954 è stato descritto l'effetto protettivo contro la malaria del tratto falciforme.[12]

Epidemiologia

La più alta frequenza di casi di anemia falciforme si riscontra nelle regioni tropicali, in particolare nell'Africa sub-sahariana, nelle regioni tribali dell'India e del Medio-Oriente.[13] Le consistenti migrazioni delle popolazioni autoctone di queste aree ad alta prevalenza in paesi a bassa prevalenza, come l'Europa, i casi siano drammaticamente aumentati negli ultimi decenni e in alcuni paesi europei l'anemia falciforme ha ormai superato condizioni genetiche più familiari, come l'emofilia e la fibrosi cistica.[14] Ciò ha causato, nel 2013, 176.000 decessi dovuti alla condizione, rispetto ai 113.000 registrati nel 1990.[10]

L'anemia falciforme si verifica più comunemente tra le persone i cui antenati vivevano nelle regioni tropicali, sub-tropicali e sub-sahariane dove la malaria è o era comune. Dove la malaria è comune, essere portatori di un solo allele con la mutazione che porta all'anemia falciforme (tratto falciforme) conferisce un vantaggio selettivo, in altre parole i portatori sani di anemia falciforme mostrano sintomi meno gravi quando infettati con la malaria.[15]

Eziologia

Possono esistere omozigoti per il gene normale, che quindi non manifestano la patologia, e ci possono essere omozigoti per il gene mutato, e quindi avere la malattia, e infine ci sono eterozigoti che hanno un allele mutato e l'altro allele normale: questi individui, durante la sintesi proteica, produrranno il 50% di emoglobina normale e l'altra metà con la beta-catena mutata. Questi individui in territori come l'Africa in cui la malaria è presente hanno una maggiore attesa di vita in quanto il Plasmodium falciparum, agente eziologico della malaria, che ha un ciclo di vita molto lungo e complesso, non riesce a riprodursi negli eritrociti dei soggetti portatori del gene mutato (sia omo sia eterozigoti). Questo succede in quanto gli eritrociti contenenti l'emoglobina mutata E6V hanno una emivita più breve degli eritrociti normali.

Patogenesi

La malattia è causata da una mutazione puntiforme del gene della catena β dell'emoglobina, che determina la sostituzione di un'adenina con una timina (GAG → GTG), che di conseguenza si traduce in una mutazione E6V (l'Acido glutammico in posizione 6, posizionato in superficie nella catena beta, diventa una valina). La sostituzione di un amminoacido idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilità della proteina in configurazione deossi (la valina interagisce con un sito idrofobico posto tra le eliche E-F di una catena beta di un'altra molecola di HB); questo determina la precipitazione dell'Hb con formazione di fibrille (tactoide) nell'emazie. La falcizzazione dell'eritrocita non è costitutiva ma si determina in particolari condizioni, quali ipossia, incremento dell'acidità, innalzamento della temperatura e presenza di acido 2,3 bisfosfoglicerico: tutte condizioni che si verificano nel microcircolo.

Clinica

I soggetti omozigoti presentano quantità notevolmente più alte di Hb patologica e il loro quadro clinico è il più grave, caratterizzato da numerose crisi di falcizzazione; i soggetti eterozigoti producono meno del 50% di HbS e sono poco sintomatici (leggera anemia e astenia), o addirittura non mostrare alcun sintomo: è il caso dei cosiddetti portatori del «trait falcemico».

Trattamento

Fino agli anni Settanta le uniche soluzioni terapeutiche per l'anemia drepanocitica erano la splenectomia (rimozione della milza) e delle continue trasfusioni per sostituire anche se momentaneamente i globuli rossi malati con altri sani. Parimenti, tutte le condizioni che portano a ipossia tissutale, con conseguente variazione del pH verso l'acido, vengono evitate attraverso il mantenimento di un corretto equilibrio acido-base. Occasionalmente, vasodilatatori vengono somministrati per evitare fenomeni di vasocostrizione che produrrebbero ipossia.

Nell'ultimo decennio, sono stati sperimentati composti induttori dell'emoglobina fetale (HbF). Il più usato è ancora la N-idrossiurea, che agisce attraverso la sua azione sulle istone deacetilasi. Altri farmaci induttori usati sono:

L'acido folico e la penicillina

Ai soggetti con anemia drepanocitica si raccomanda di assumere acido folico giornalmente per tutta la vita. Viene consigliato di somministrare, dalla nascita ai cinque anni di età, della penicillina al giorno a causa del sistema immunitario immaturo che rende i pazienti pediatrici più inclini a malattie della prima infanzia.

Prevenzione della malaria

L'effetto protettivo della condizione nota come "tratto falciforme" non si applica alle persone con anemia falciforme conclamata; in realtà, essi sono più vulnerabili alla malattia, dal momento che è la causa più comune delle crisi dolorose nei paesi malarici. È stato quindi suggerito che le persone con anemia falciforme che vivono nei paesi ad alta incidenza di malaria ricevano una chemioprofilassi antimalarica per tutta la vita.[16]

Crisi vaso-occlusiva

La maggior parte delle persone con anemia falciforme vanno incontro ad episodi intensamente dolorosi chiamati crisi vaso-occlusive. Tuttavia, la frequenza, la gravità e la durata di queste crisi variano enormemente. Le crisi dolorose vengono trattate in modo sintomatico con farmaci per il dolore; la gestione del dolore richiede la somministrazione di oppioidi a intervalli regolari fino a quando la crisi non è risolta. Per le crisi più lievi, un sottogruppo di pazienti riesce a gestirsi assumendo FANS (come il diclofenac o il naprossene). Per le crisi più gravi, la maggior parte dei pazienti richiedono il ricovero ospedaliero per la somministrazione di oppioidi per via endovenosa; i dispositivi di analgesia controllata dal paziente sono comunemente utilizzati.

Crisi acuta petto

La gestione è simile alla crisi vaso-occlusiva, con l'aggiunta di antibiotici (di solito un chinolone o macrolide),[17] la supplementazione di ossigeno per ovviare all'ipossia e la stretta osservazione. Qualora vi fosse un peggioramento dell'infiltrato polmonare o aumenti la richiesta di ossigeno, sarebbe indicata una semplice trasfusione di sangue. Il paziente con sindrome toracica acuta sospetta deve essere ricoverato in ospedale.[18]

Idrossiurea

In uno studio del 1995, il primo farmaco approvato per il trattamento causale dell'anemia falciforme, l'idrossiurea, ha dimostrato di ridurre il numero e la gravità degli attacchi[19] e ha dimostrato, in una ricerca del 2003, di essere in grado di allungare il tempo di sopravvivenza.[20] Ciò viene ottenuto, in parte, riattivando la produzione dell'emoglobina fetale al posto della emoglobina S che causa l'anemia falciforme. Idrossiurea era stato precedentemente utilizzato come agente chemioterapico, e si teme che l'uso a lungo termine possa essere dannoso, ma questo rischio ha dimostrato di essere assente o molto piccolo ed è probabile che i benefici superano i rischi.[21][22]

Trasfusione di sangue

Le trasfusioni di sangue sono spesso utilizzate nella gestione dei casi acuti di anemia falciforme e per prevenire le complicanze grazie all'aggiunta di globuli rossi normali.[23] Nei bambini, la terapia trasfusionale preventiva di globuli rossi ha dimostrato di ridurre il rischio del primo ictus o di un ictus silente, quando l'ecografia doppler transcranica mostra anomalie del flusso ematico cerebrale.[6] In coloro che hanno subito un ictus si riduce anche il rischio di recidiva.[24][25]

Trapianto di midollo osseo

Il trapianto di midollo osseo si è dimostrato efficace nei bambini ed è l'unica cura conosciuta per la morte cardiaca improvvisa.[26] Tuttavia, i trapianti sono difficili da ottenere a causa della specifica tipizzazione HLA necessaria. Idealmente, un parente stretto (allogenico) potrebbe donare il midollo osseo necessario per il trapianto.

Note

  1. ^ a b c d What Is Sickle Cell Disease?, su nhlbi.nih.gov, June 12, 2015. URL consultato l'8 March 2016.
  2. ^ What Are the Signs and Symptoms of Sickle Cell Disease?, su nhlbi.nih.gov, June 12, 2015. URL consultato l'8 March 2016.
  3. ^ a b What Causes Sickle Cell Disease?, su nhlbi.nih.gov, June 12, 2015. URL consultato l'8 March 2016.
  4. ^ a b Sickle-cell disease and other haemoglobin disorders Fact sheet N°308, su who.int, January 2011. URL consultato l'8 March 2016.
  5. ^ a b How Is Sickle Cell Disease Diagnosed?, su nhlbi.nih.gov, June 12, 2015. URL consultato l'8 March 2016.
  6. ^ a b c How Is Sickle Cell Disease Treated?, su nhlbi.nih.gov, June 12, 2015. URL consultato l'8 March 2016.
  7. ^ Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013., in Lancet (London, England), vol. 386, n. 9995, 22 August 2015, pp. 743–800, DOI:10.1016/s0140-6736(15)60692-4.
  8. ^ Sickle-cell disease., in Lancet (London, England), vol. 376, n. 9757, 11 December 2010, pp. 2018–31, DOI:10.1016/s0140-6736(10)61029-x.
  9. ^ Textbook of clinical pediatrics, 2ª ed., Berlin, Springer, 2012, p. 2950, ISBN 9783642022012.
  10. ^ a b Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013., in Lancet, vol. 385, 17 December 2014, pp. 117–171, DOI:10.1016/S0140-6736(14)61682-2.
  11. ^ Herrick's 1910 case report of sickle cell anemia. The rest of the story, in JAMA, vol. 261, n. 2, Jan 1989, pp. 266–71, DOI:10.1001/jama.261.2.266.
  12. ^ a b Serjeant GR, One hundred years of sickle cell disease., in British journal of haematology, vol. 151, n. 5, Dec 2010, pp. 425–9, DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08419.x.
  13. ^ Weatherall DJ, Clegg JB, Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem, in Bull. World Health Organ., vol. 79, n. 8, 2001, pp. 704–12.
  14. ^ Roberts I, de Montalembert M, Sickle cell disease as a paradigm of immigration hematology: new challenges for hematologists in Europe, in Haematologica, vol. 92, n. 7, July 2007, pp. 865–71, DOI:10.3324/haematol.11474.
  15. ^ Wellems TE, Hayton K, Fairhurst RM, The impact of malaria parasitism: from corpuscles to communities, in J. Clin. Invest., vol. 119, n. 9, September 2009, pp. 2496–505, DOI:10.1172/JCI38307.
  16. ^ Oniyangi O, Omari AA, Malaria chemoprophylaxis in sickle cell disease, in Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 13, n. 4, 2006, pp. CD003489, DOI:10.1002/14651858.CD003489.pub2.
  17. ^ Pulmonary Complications of Sickle Cell Disease., in Pulmonary and Critical Care Medicine, 6th, St. Louis, Mosby, 1998, pp. 1–10, ISBN 0-8151-1371-4.
  18. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore auto
  19. ^ Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia, in N. Engl. J. Med., vol. 332, n. 20, May 1995, pp. 1317–22, DOI:10.1056/NEJM199505183322001.
  20. ^ Effect of hydroxyurea on mortality and morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up to 9 years of treatment, in JAMA, vol. 289, n. 13, April 2003, pp. 1645–51, DOI:10.1001/jama.289.13.1645.
  21. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore Yawn2014
  22. ^ Platt OS, Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia, in N. Engl. J. Med., vol. 358, n. 13, Mar 2008, pp. 1362–9, DOI:10.1056/NEJMct0708272.
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Bibliografia

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