Fibrosi cistica

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La fibrosi cistica(FC), o mucoviscidosi, è una malattia genetica autosomica recessiva, manifestandosi pienamente soltanto negli omozigoti e con nessuna sintomatologia clinica negli eterozigoti, causata da una mutazione del gene CFTR(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)che codifica per una proteina di 1480 aminoacidi situata sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali, la cui funzione, normalmente, è quella di trasportare il cloro e il sodio (e conseguentemente l'acqua) attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare e dei vasi deferenti. Lo squilibrio ionico è causato da un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali di ioni cloro e un conseguente maggior riassorbimento di sodio e acqua. È la malattia genetica ereditaria mortale più comune nella popolazione caucasica. Si conoscono più di 1000 diverse mutazioni del gene CFTR. La più frequente nella popolazione di origine caucasica è una delezione di 3 nucleotidi, che provoca la perdita dell'aminoacido fenilalanina codificato dal codone 508(delta F508). Questa patologia si caratterizza per un'anomalia nel trasporto del cloro nella membrana delle cellule delle ghiandole a secrezione esterna. Di conseguenza queste ghiandole secernono un muco denso e vischioso e quindi poco scorrevole. Negli organi interessati, le secrezioni mucose, essendo anormalmente viscide, determinano un'ostruzione dei dotti principali, provocando l'insorgenza di gran parte delle manifestazioni cliniche tipiche della malattia, come la comparsa di infezioni polmonari ricorrenti, di insufficienza pancreatica, di steatorrea, di stati di malnutrizione, di cirrosi epatica, di ostruzione intestinale e di infertilità maschile.

[modifica] Epidemiologia e eziologia

Si manifesta in un caso ogni 2000 - 2500 nati vivi. I portatori sono circa il 5% della popolazione. In Italia i nuovi bambini affetti da FC ogni anno sono circa 250. Il gene responsabile è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7. Le oltre 1000 mutazioni finora riconosciute sono legate alla proteina di canale al cloro CFTR e sono classificate in 6 classi:

Classe I: non c'è produzione di proteina

Classe II: si ha produzione di un corto peptide non funzionante

Classe III:si produce un polipetide non funzionante

Classe IV: si produce una proteina difettosa ma in minima parte funzionante

Classe V: si produce una proteina normale ma in minime quantità

Classe WT:la proteina normale è prodotta nelle giuste quantità (soggetto sano).

Più la classe ha un numero basso, più severa sarà la malattia. Le mutazioni di classe I e III danno anche insufficienza pancreatica,mentre le classi IV e V permettono che il pancreas funzioni.

Alla proteina CFTR vengono riconosciute diverse funzioni:

Canale del cloro AMP ciclico dipendente;
Regolazione della funzione di altri canali, in particolare per il sodio;
Regolazione dell'infiammazione.
Regolazione del pH;
Trasporto del glutatione;

[modifica] Diagnosi

Test del sudore secondo il metodo di Gibson e Cooke - si misura la concentrazione di Cloro in 60mg di sudore del neonato; se i valori sono superiori alla norma (60mEq/L) il test è sicuramente positivo. Sotto i 30mEq/L è sicuramente negativo. Tra i 30 e i 60 c'è necessità di ripetere il test.
Screening neonatali sul meconio.
Analisi del DNA (centri altamente specializzati).
Prelievo dei villi coriali (nelle famiglie a rischio è possibile la diagnosi prenatale in questo modo).

[modifica] Aspetti clinici

A livello polmonare non è comunque ancora stato ben chiarito quale sia il rapporto tra il difetto di trasporto ionico e la broncopneumopatia. Tutt'oggi esistono due diverse teorie: la prima implicherebbe un'attivazione del sistema immune deputato al killing batterico da cui deriverebbe una maggiore predisposizione alla persistenza degli agenti infettivi nel tratto respiratorio e l'evoluzione verso l'infezione cronica; la seconda deriverebbe dalla contrazione del liquido periciliare, dovuta ad un eccessivo riassorbimento di sodio e acqua dall'epitelio respiratorio, con conseguente formazione di placche di muco che occludono i bronchi.

Esiste una grande varietà di quadri clinici. Nei casi più gravi la FC si manifesta con un ileo da meconio (15%) entro le prime 24 ore di vita. Normalmente la malattia insorge più tardivamente con sintomi respiratori e/o digestivi.

[modifica] Prime vie aeree

Le secrezioni che possono ristagnare nel naso e i seni paranasali possono essere causa di rinite e pansinusite cronica. In un 7% dei casi è presentata poliposi nasale. Associata vi può essere una diminuzione dell'olfatto con una conseguente diminuzione del gusto.

[modifica] Polmone

Il quadro clinico è dominato da un lento processo distruttivo polmonare. Nella maggior parte dei casi si manifesta nel primo anno di vita con tosse persistente, inizialmente secca di tipo pertussoide, associata a tachipnea e broncospasmo. L'esame obbiettivo può subito dimostrare segni indiretti di ostruzione bronchiale: rientramenti intercostali, sovraclaveari, deformazione del torace con aumento del diametro antero - posteriore, polipnea, gemiti e fischi.

L'infezione bronchiale cronica determina una progressiva distruzione del parenchima polmonare e la formazione di bronchiectasie. La tosse diventa quindi sempre più catarrale, con espettorato muco purulento. La risposta immunitaria dell'ospite e i fattori propri dei patogeni contribuiscono quindi insieme ad innescare un processo patogenetico che è alla base del processo distruttivo polmonare.

[modifica] Pancreas

Il pancreas è colpito nell'80% dei casi con un ristagno dei succhi pancreatici nei dotti con formazione di cisti con una fibrosi che si va a creare attorno a questi (da qui fibrosi cistica). La carenza di succhi pancreatici nel canale intestinale porta a malassorbimento di grassi (con conseguente steatorrea), e di conseguenza delle vitamine liposolubili, delle proteine e, in minima parte, degli zuccheri. Con il passare del tempo il pancreas, sempre più colpito, secerne una minor quantità di insulina portando a una forma di diabete di solito insulino-dipendente.

Un mancato assorbimento dei grassi comporta sequele anche gravi:

Mancato assorbimento delle Vitamine liposolubili
Rachitismo da mancato assorbimento di Calcio (la vitamina D è indispensabile a questo scopo)
Coagulazione alterata a causa del mancato assorbimento di vitamina K
Crescita ridotta: i grassi infatti sono i nutrienti che forniscono il maggior apporto calorico

[modifica] Apparato riproduttivo

Nella FC tutte le secrezioni prodotte dal corpo sono di densità maggiore rispetto ad un individuo "normale", quindi il 97-98% dei maschi adulti ha un liquido seminale più denso che non permette agli spermatozoi di muoversi liberamente ed adempiere al proprio dovere fecondando l'ovulo poiché intrappolati dalla densità del liquido stesso, di conseguenza si ha infertilità. Le donne possono avere figli anche se la fertilità è comunque ridotta.

[modifica] Fegato

La bile, più densa, ostruisce le vie biliari causando ittero (a bilirubina prevalentemente diretta) e i processi infiammatori del parenchima epatico possono portare fibrosi intorno ai canalicoli biliari (5-15% dei casi). Possibile anche è la calcolosi biliare.

[modifica] Ghiandole sudoripare

La quantità è normale ma la presenza di Cloro e Sodio sono molto elevate. Il rischio di disidratazione, specialmente nel periodo estivo, è molto elevato e di conseguenza vanno date al bambino apposite soluzioni idro-saline.

[modifica] Prognosi

Decisamente migliorata negli ultimi 50 anni; se fino al 1963 l'aspettativa di vita era inferiore ad un anno per la maggior parte dei pazienti, attualmente l'età media di sopravvivenza è intorno ai 40 anni anche se la qualità di vita di questi soggetti è in genere modesta.

[modifica] Trattamento

Deve essere continua per tutto l'arco della vita e si basa su sei cardini fondamentali:

DIETA;
TRATTAMENTO DIGESTIVO-NUTRIZIONALE;
FISIOTERAPIA RESPIRATORIA E RIMOZIONE DELLE SECREZIONI BRONCHIALI;
TERAPIA ANTIBIOTICA DELLE INFEZIONI RESPIRATORIE;
TRATTAMENTO DELLE PATOLOGIE DELLE PRIME VIE AEREE;
TERAPIA MEDICO-CHIRURGICA DELLE COMPLICANZE.

[modifica] Dieta e trattamento digestivo nutrizionale

La dieta deve essere ipercalorica, molto ricca di sali (principalmente in estate e durante gli episodi febbrili) e con aggiunta di vitamine fondamentali quali A,D,E e K. Devono essere somministrati durante i pasti gli enzimi pancratici (capsule). Tali enzimi devono essere somministrati, se possibile 1/3 a inizio pasto, 1/3 a metà pasto e 1/3 a fine pasto. Nei lattanti si estraggono dalla compressa gli enzimi pancratici e si miscelano con un po' di latte: i granuli NON vanno polverizzati, perché sono gastroprotetti e, se polverizzati, non funzionano bene. Anche i neonati riescono a deglutirli, bisogna pero' controllare a fine pasto che non ne rimangano in bocca dove potrebbero danneggiare la mucosa. Nei bambini piccoli che non sanno deglutire le capsule si aprono e si miscelano con cibi aciduli. I ragazzi più grandi possono deglutire le capsule gastroresistenti.

[modifica] Fisioterapia respiratoria

Questa pratica è necessaria, e ripetuta anche tre volte al giorno, onde eliminare le secrezioni dalle vie aeree e permettere così una migliore ventilazione polmonare. Tale tecnica verrà insegnata ai genitori dal personale specializzato.

Pressione espiratoria positiva
Drenaggio bronchiale posturale
Drenaggio autogeno

[modifica] Terapia antibiotica

Deve essere mirata per i germi isolati nelle secrezioni bronchiali. Necessario quindi fare una rapida coltura delle secrezioni prelevando tali secrezioni se necessario tramite tampone faringeo o aspirazione diretta. La terapia antibiotica viene effettuata principalmente per via endovenosa (anche se vi sono somministrazioni anche per via orale o aerosol). Solitamente il dosaggio degli antibiotici è più elevato rispetto al normale (quasi il doppio) e la durata minima perché la terapia sia efficace è di 14 giorni.

[modifica] Legge

La Legge 23 dicembre del 1993, n 548 (disposizioni per la prevenzione e la cura della fibrosi cistica) detta gli interventi che le regioni devono predisporre in ordine alla prevenzione, cura e riabilitazione della FC. Tali interventi devono essere rivolti a:

prevenzione primaria e diagnosi precoce della FC.
cura e riabilitazione del malato, mediante anche fornitura a domicilio delle apparecchiature, degli ausili e presidi sanitari necessari.
agevolazione dell'inserimento sociale, scolastico, lavorativo e sportivo di malati di FC.
promozione all'educazione sanitaria e dell'informazione sanitaria intorno alla malattia.
aggiornamento professionale del personale.
promozione dei programmi di ricerca.

La regione deve fornire gratuitamente materiale medico, tecnico, farmaceutico necessario per la cura e la riabilitazione a domicilio dei malati di FC. La legge stabilisce che non devono essere ostacolate le attività fisiche in questi soggetti e che la malattia è causa di esonero dal servizio militare.

[modifica] Vantaggio a favore dell'eterozigote

Trattandosi di una malattia autosomica recessiva, gli individui affetti da FC devono presentare un genotipo aa (dove "a" è l'allele recessivo). Gli eterozigoti avranno invece un genotipo Aa e non risulteranno essere affetti dalla malattia: tra l'altro in condizione di eterozigosi la presenza di un solo allele recessivo rende questi individui immuni dal contrarre il colera. Questo fenomeno prende il nome di vantaggio a favore dell'eterozigote e spiega perchè la frequenza dei portatori della mutazione sia così elevata (1 persona su 4). Se invece l'individuo eredità da ciascun genitore un allele mutato per la FC ma con diverse mutazioni, in quel caso si parlerà di ETEROZIGOTE COMPOSITO e manifesterà la malattia. Inoltre la patologia presenta manifestazioni cliniche variabili;questo in parte dipende dall'ambiente, in parte dipende dall'influsso o meno dei GENI MODIFICATORI,una particolare classe di geni che può amplificare o ridurre i danni provocati dalla mutazione, portando gli individui con le stesse mutazioni ad avere sintomi e storie cliniche molto diversi fra loro.

[modifica] Collegamenti esterni

(EN) Fibrosi cistica

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