Metilazione

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Il termine metilazione è usato in chimica per definire l'addizione o la sostituzione di un gruppo metile su vari substrati. Si tratta di un termine comunemente utilizzato in chimica, biochimica, e scienze biologiche.

In chimica organica, la metilazione si riferisce più specificamente con la sostituzione di un atomo di idrogeno con il gruppo metile.

Nei sistemi biologici, la metilazione è catalizzata da enzimi; tale metilazione può essere coinvolta nella modifica dei metalli pesanti, nella regolazione dell'espressione genica e della funzione proteica, e nel metabolismo dell'RNA. La metilazione dei metalli pesanti può avvenire anche al di fuori dei sistemi biologici.

Indice

[modifica] Metilazione biologica

[modifica] Epigenetica

La metilazione che contribuisce all'eredità epigenetica può avvenire attraverso la metilazione del DNA o delle proteine.

La metilazione del DNA nei vertebrati avviene tipicamente nei siti CpG (citosina-fosfato-guanina; che si ha ove la citosina è direttamente seguita da una guanina nella sequenza del DNA); tale metilazione risulta nella conversione della citosina in 5-metilcitosina. La formazione del Me-CpG è catalizzato dall'enzima DNA metiltransferasi. I siti CpG sono poco comuni nel genoma dei vertebrati mentre sono spesso trovati con maggior densità nei promoters genici dei vertebrati, in cui sono collettivamente denominati isole CpG. Lo stato di metilazione di questi siti CpG può avere un grave impatto sull'attività/espressione genica.

La metilazione proteica ha solitamente luogo sui residui amminoacidici di arginina o lisina nella sequenza proteica. L'arginina può essere metilata una (arginina monometilata) o due volte, con entrambi i gruppi metile su un terminale azoto (arginina dimetilata asimmetrica) o uno su entrambi gli azoti (arginina dimetilata simmetrica) dalla peptidilarginina metiltransferasi (PRMTs). La lisina può essere metilata una, due o tre volte dalla lisina metiltransferasi. La metilazione proteica è stata studiata nel modo migliore negli istoni. Il trasferimento del gruppo metile dall'S-adenosil metionina agli istoni è catalizzato da enzimi noti come istone metiltransferasi. Gli istoni che sono metilati su certi residui possono agire epigeneticamente per reprimere o attivare l'espressione genica. La metilazione proteica è un tipo di modificazione pre-trascrizionale.

[modifica] Sviluppo embrionale

Nello sviluppo iniziale (dalla fecondazione allo stadio a 8-cellule), il genoma eucariota è dimetilato. Dallo stadio a 8-cellule alla morula, si ha una metilazione ulteriore del genoma, che modifica ed aggiunge informazione epigenetica al genoma. Dallo stadio della blastula, la metilazione è completa. Questo processo è anche denominato "riprogrammazione epigenetica". L'importanza della metilazione è stata mostrata nei mutanti knockout privi di DNA metiltransferasi. Tutti gli embrioni risultanti morirono allo stadio della morula.

[modifica] Metilazione nello sviluppo postnatale

Una crescente evidenza sta rivelando un ruolo della metilazione nell'interazione di fattori ambientali con l'espressione genica. Differenze nella cura parentale durante i primi 6 giorni di vita nel ratto inducono schemi differenziali di metilazione in alcune regioni promoter influenzando in questo modo l'espressione genica (Weaver IC, et al (Aug 2004; epub Jun 27 2004). Epigenetic programming by maternal behavior. . Nature Neuroscience 7(8): 791-92.). Inoltre, anche processi più dinamici come il segnale delle interleuchine è stato assodato essere regolato dalla metilazione (Bird A. (Mar 2003). Il2 transcription unleashed by active DNA demethylation. . Nature Immunology 4(3): 208-9.).

[modifica] Metilazione e cancro

Lo studio della metilazione è recentemente divenuto un tema centrale nella ricerca. Gli Studiosi hanno rilevato come in normali tessuti, la metilazione di in gene è principalmente localizzata nella regione codificante, che è povera di CpG. Al contrario, la regione promoter del gene non è metilata, malgrado un'elevata densità di isole CpG nella regione.

La neoplasia è caratterizzata da uno "sbilanciamento di metilazione" dove l'ipometilazione del genoma è accompaganata da locali ipermetilazioni e una crescita nell'espressione del DNA metiltransferasi (1). Lo stato complessivo di metilazione in una cellula può anche essere un fattore accelerante nella carcinogenesi come suggerisce l'evidenza che l'ipometilazione genomica può portare ad instabilità cromosomica e crescenti tassi di mutazione (3). Lo stato di metilazione di alcuni geni può essere usata come biomarker per la tumorigenesi. Per esempio, l'ipermetilazione del pi-class glutathione S-transferase gene (GSTP1) appare come un affidabile indicatore del tumore alla prostata (2).

Nel tumore, le dinamiche di silencing dei geni genetici ed epigenetici sono molto differenti. La mutazione genetica somatica porta a un blocco della produzione di proteine funzionanti dall'allele mutante. Se un vantaggio selettivo è dato alla cellula, le cellule si espandono clonandosi dando origine ad un tumore in cui tutte le cellule mancano della capacità di produrre proteine. Al contrario, il silencing del gene mediato epigeneticamente avviene in modo graduale. Inizia con un lento rallentamento della trascrizione, provocando una diminuzione nella protezione delle isole CpG dalla diffusione di eterocromatine laterali e metilazione all'interno dell'isola. Questa perdita risulta nel graduale aumento di siti CpG individuali, che variano tra copie dello stesso gene in cellule diverse (6).

[modifica] Metilazione e difesa dei batteri

Inoltre, la metilazione dell'adenosina o della citosina è parte del sistema di restrizione delle modificazioni di molti batteri. I DNA batterici sono metilati periodicamente in tutto il genoma. La Metilasi è l'enzima che riconosce una specifica sequenza e metila una delle basi all'interno o vicino a tale sequenza. I DNA estranei (che non sono metilati in quel modo) che vengono introdotti nella cellula sono degradati dagli enzimi di restrizione. Questo agisce come una sorta di primitivo sistema immunitario, permettendo ai batteri di proteggersi dalle infezioni dei batteriofagi. Questi enzimi di restrizione sono la base del test RFLP. Con questa tecnica, i genetisti usano varie endonucleasi batteriche di restrizione (enzimi di restrizione) per separare il DNA in siti specifici per rilevare il polimorfismo del DNA, utile per l'ingegneria genetica.

[modifica] Metilazione in chimica

Metilazione di un sale di acido carbossilico ed un fenolo usando iodometano

Il termine metilazione in chimica organica si riferisce al processo di alchilazione usato per descrivere l'addizione di un gruppo CH3. Ciò è comunemente ottenuto con sorgenti metiliche elettrofile - iodometano, dimetilsolfato, dimetilcarbonato - o meno comunemente con i più potenti (e più pericolosi) reagenti metilanti del metiltrifluorometansolfonato o metilfluorosolfonato ("metile magico"), che reagisce completamente attraverso la sostituzione nucleofila SN2. Per esempio un carbossilato può essere metilato pm pxygen per dare un estere metilico, un alcossido RO- (il sale di un alcol) può altrettanto essere metilato per dare un etere, ROCH3, o un chetone enolato può essere metilato sul carbonio formando un nuovo chetone.

Metilazione dell'acetone da parte del metil litio

Alternativamente, la metilazione può implicare l'uso di composti metilici nucleofili come il metil litio (CH3Li) o i reattivi di Grignard (CH3MgX). Per esempio, CH3Li può metilare l'acetone, aggiungendo il carbonile (C=O) per dare al litio alcoxide del 3-butanolo.

[modifica] Bibliografia

  1. Baylin, S.B.; Herman, J.G.; Graff, J.R.; Vertino, P.M.; and Issa, J.P. (1998). Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. Advances in Cancer Research 72, 141-196. PMID 9338076
  2. Nakayama, M.; Gonzalgo. M.L.; Yegnasubramanian, S.; Lin, X.; De Marzo, A.M.; and Nelson, W.G. (2004). GSTP1 CpG island hypermethylation as a molecular biomarker for prostate cancer. Journal of Cellular Biochemistry 91 (3), 540-552.
  3. Chen, R.Z.; Pettersson, U.; Beard, C.; Jackson-Grusby, L.; and Jaenisch, R. (1998). DNA hypomethylation leads to elevated mutation rates. Nature 395 (6697), 89-93. PMID 9738504
  4. March, J.; Advanced Organic Chemistry, 5th ed., Wiley, New York, 2001.
  5. Walsh, Christopher,; [1]. Chapter 5 - Protein methylation'
  6. Jones PA, and Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat. Rev. Genet. 3, 415-428 (2002)

[modifica] Collegamenti esterni

  • chimica Portale Chimica: Il portale della scienza della composizione, delle proprietà e delle trasformazioni della materia
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