MicroRNA: differenze tra le versioni

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Tali meccanismi presentano dinamiche e cinetiche caratteristiche.<ref name="Zinovyev_2012"/>
Tali meccanismi presentano dinamiche e cinetiche caratteristiche.<ref name="Zinovyev_2012"/>

== miRNA e implicazioni ==
Studi attuali stanno dimostrando che in alcuni tipi di [[tumore|cancro]] i livelli di certi miRNA sono bassi: questo potrebbe evidenziare che i miRNA hanno in quei casi, essenzialmente, una funzione di difesa dal cancro. È stato individuato un miRNA, il miR-32, che si pensa medi la difesa antivirale nelle cellule umane. Questo miRNA, riconoscendo in modo fortuito una sequenza complementare all'RNA virale, limiterebbe l'accumulo di un virus schiumoso dei primati nelle cellule umane. È stato infatti dimostrato che bloccando il miR-32 il virus raddoppierebbe la velocità di replicazione nelle cellule umane dando così origine ad una infezione virale. Di recente, contrariamente a quanto affermato, è sorto il sospetto che i microRNA abbiano in realtà un ruolo nella genesi dei tumori: diversi studi dimostrano che nelle cellule tumorali il pattern di espressione genica di certi microRNA è diverso rispetto alle cellule sane corrispondenti e che molte cellule tumorali, altrimenti indistinguibili da quelle sane, siano identificabili confrontando il pattern di attività dei microRNA. È stato inoltre evidenziato che molti miRNA risultano espressi a bassissimi livelli nei tumori rispetto al tessuto sano e quindi lo studio dell’espressione di questi miRNA potrebbe in qualche modo fornire informazioni specifiche per la classificazione di tumori scarsamente differenziati. <br />
I miRNA dunque, potrebbero direttamente indurre il cancro, come dimostrato per la prima volta in alcuni linfomi di modelli animali, tanto da parlare di microRNA-oncogenici. Le prime evidenze di una connessione diretta tra i miRNA e i tumori furono evidenziate con l’osservazione di 2 geni di miRNA, miR-15 e miR-16, localizzati in una regione di 30Kb sul cromosoma 13, che presentavano un'espressione ridotta nella [[leucemia linfatica cronica]] (Calin et al., 2002). I miRNA che sembrano coinvolti nello sviluppo tumorale sono chiamati "oncomiRs" (Esquela-Kerscher and Slack, 2006). I miRNA oncogenici includono il miR-155 e il miR-17-5p, i miRNA con attività oncosoppressiva includono il miR-15, mi-16 e il let-7 (Schickel et al., 2008). Oggi, grazie alle nuove tecniche di analisi dell’espressione genica, il numero di miRNA implicati nei tumori umani sta aumentando considerevolmente. <br />
I miRNA sembrano inoltre implicati nella [[ciclo cellulare|crescita cellulare]] e nell'[[apoptosi]], nello sviluppo embrionale, nella plasticità e nel rimodellamento neuronale, e addirittura nella secrezione dell'[[insulina]]. Un nuovo esempio è miRNA-375: senza questa molecola le cellule beta del pancreas degenerano causando il diabete.
Una sovrabbondanza di miRNA è stata rivelata nei casi di [[ritardo mentale]] dovuto a [[X fragile]].


== Patologie Correlate ==
== Patologie Correlate ==
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=== Malattie cardiache ===
=== Malattie cardiache ===
Studi condotti sul cuore di topi nei quali era stata indotta l’inibizione della maturazione dei miRNA hanno rivelato il ruolo essenziale svolto da queste molecole nello sviluppo dell’organo.<ref name="pmid18256189">{{cita pubblicazione | autore = Chen JF, Murchison EP, Tang R, Callis TE, Tatsuguchi M, Deng Z, Rojas M, Hammond SM, Schneider MD, Selzman CH, Meissner G, Patterson C, Hannon GJ, Wang DZ | titolo = Targeted deletion of Dicer in the heart leads to dilated cardiomyopathy and heart failure | rivista = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 105 | numero = 6 | pagine = 2111–6 |mese=Febbraio|anno= 2008 | pmid = 18256189 | pmc = 2542870 | doi = 10.1073/pnas.0710228105 |bibcode = 2008PNAS..105.2111C }}</ref><ref name="2007-Zhao">{{cita pubblicazione | autore = Zhao Y, Ransom JF, Li A, Vedantham V, von Drehle M, Muth AN, Tsuchihashi T, McManus MT, Schwartz RJ, Srivastava D | titolo = Dysregulation of cardiogenesis, cardiac conduction, and cell cycle in mice lacking miRNA-1-2 | rivista = Cell | volume = 129 | numero = 2 | pagine = 303–17 |mese=Aprile|anno= 2007 | pmid = 17397913 | doi = 10.1016/j.cell.2007.03.030 }}</ref> I livelli di espressione di determinati miRNA subiscono delle modifiche nelle cardiomiopatie.<ref name="pmid17606841">{{cita pubblicazione | autore = Thum T, Galuppo P, Wolf C, Fiedler J, Kneitz S, van Laake LW, Doevendans PA, Mummery CL, Borlak J, Haverich A, Gross C, Engelhardt S, Ertl G, Bauersachs J | titolo = MicroRNAs in the human heart: a clue to fetal gene reprogramming in heart failure | rivista = Circulation | volume = 116 | numero = 3 | pagine = 258–67 |mese=Giugno|anno= 2007 | pmid = 17606841 | doi = 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.687947 }}</ref><ref name="pmid17108080">{{cita pubblicazione | autore = van Rooij E, Sutherland LB, Liu N, Williams AH, McAnally J, Gerard RD, Richardson JA, Olson EN | titolo = A signature pattern of stress-responsive microRNAs that can evoke cardiac hypertrophy and heart failure | rivista = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 103 | numero = 48 | pagine = 18255–60 |mese=November 2006 | pmid = 17108080 | pmc = 1838739 | doi = 10.1073/pnas.0608791103 |bibcode = 2006PNAS..10318255V }}</ref><ref name="pmid17498736">{{cita pubblicazione | autore = Tatsuguchi M, Seok HY, Callis TE, Thomson JM, Chen JF, Newman M, Rojas M, Hammond SM, Wang DZ | titolo = Expression of microRNAs is dynamically regulated during cardiomyocyte hypertrophy | rivista = J. Mol. Cell. Cardiol. | volume = 42 | numero = 6 | pagine = 1137–41 |mese=Giugno|anno= 2007 | pmid = 17498736 | pmc = 1934409 | doi = 10.1016/j.yjmcc.2007.04.004 }}</ref> Vi sono specifici miRNA con ruoli diversi in vari processi dello sviluppo e della fisiologia della cellula.<ref name="2007-Zhao"/><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Zhao Y, Samal E, Srivastava D |titolo=Serum response factor regulates a muscle-specific microRNA that targets Hand2 during cardiogenesis |rivista=Nature |volume=436 |numero=7048 |pagine=214–20 |mese=Luglio|anno=2005 |pmid=15951802 |doi=10.1038/nature03817 |url=|bibcode = 2005Natur.436..214Z }}</ref><ref name="pmid17344217">{{cita pubblicazione | autore = Xiao J, Luo X, Lin H, Zhang Y, Lu Y, Wang N, Zhang Y, Yang B, Wang Z | titolo = MicroRNA miR-133 represses HERG K+ channel expression contributing to QT prolongation in diabetic hearts | rivista = J. Biol. Chem. | volume = 282 | numero = 17 | pagine = 12363–7 |mese=Aprile|anno= 2007 | pmid = 17344217 | doi = 10.1074/jbc.C700015200 }}</ref><ref name="pmid17401374">{{cita pubblicazione | autore = Yang B, Lin H, Xiao J, Lu Y, Luo X, Li B, Zhang Y, Xu C, Bai Y, Wang H, Chen G, Wang Z | titolo = The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2 | rivista = Nat. Med. | volume = 13 | numero = 4 | pagine = 486–91 |mese=Aprile|anno=2007 | pmid = 17401374 | doi = 10.1038/nm1569 }}</ref><ref name="pmid17468766">{{cita pubblicazione | autore = Carè A, Catalucci D, Felicetti F, Bonci D, Addario A, Gallo P, Bang ML, Segnalini P, Gu Y, Dalton ND, Elia L, Latronico MV, Høydal M, Autore C, Russo MA, Dorn GW, Ellingsen O, Ruiz-Lozano P, Peterson KL, Croce CM, Peschle C, Condorelli G | titolo = MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy | rivista = Nat. Med. | volume = 13 | numero = 5 | pagine = 613–8 |mese=Maggio| anno=2007 | pmid = 17468766 | doi = 10.1038/nm1582 }}</ref><ref name="pmid17379774">{{cita pubblicazione | autore = van Rooij E, Sutherland LB, Qi X, Richardson JA, Hill J, Olson EN | titolo = Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA | rivista = Science | volume = 316 | numero = 5824 | pagine = 575–9 |mese=Aprile|anno= 2007 | pmid = 17379774 | doi = 10.1126/science.1139089 |bibcode = 2007Sci...316..575V }}</ref>
Il ruolo della funzione del miRNA nel cuore è stato affrontato inibendo la maturazione del miRNA nel cuore di topo e ha rivelato che i microRNA svolgono un ruolo essenziale durante il suo sviluppo. Studi del profilo di espressione del miRNA hanno dimostrato che il livello di espressione di specifici miRNA cambia in malati di cuore umani, puntando al loro coinvolgimento in cardiomiopatie.
Inoltre, studi su specifici miRNA in modelli animali, hanno identificato ruoli distinti dei miRNA, sia durante lo sviluppo normale del cuore e in condizioni patologiche, tra cui la regolazione di fattori chiave importanti per la cardiogenesi, la risposta di crescita ipertrofica e la conduttanza cardiaca.


=== Sistema Nervoso ===
=== Sistema Nervoso ===
I miRNA potrebbero essere implicati nei processi regolativi dello sviluppo del sistema nervoso.<ref>{{cita pubblicazione | autore=Maes OC, Chertkow HM, Wang E, Schipper HM | titolo = MicroRNA: Implications for Alzheimer Disease and other Human CNS Disorders | rivista = Current Genomics | volume=10 | numero=3 | pagine=154–68 |mese=Maggio|anno= 2009| pmid = 19881909 |pmc = 2705849 | doi=10.2174/138920209788185252 }}</ref> Si pensa che miR-132, miR-134 e miR-124 siano coinvolti nei meccanismi di sviluppo dei dendriti, mentre miR-134 e miR-138 sarebbero implicati nei processi di maturazione delle sinapsi.<ref name="pmid19888283">{{cita pubblicazione | autore = Schratt G | titolo = microRNAs at the synapse | rivista = Nat. Rev. Neurosci. | volume = 10 | numero = 12 | pagine = 842–9 |mese=Dicembre |anno=2009 | pmid = 19888283 | doi = 10.1038/nrn2763 }}</ref> Alcuni studi hanno riscontrato delle alterazioni nei livelli di espressione di specifici miRNA in patologie quali la schizofrenia, il disturbo bipolare ed il disturbo depressivo<ref name="Hommers LG, Domschke K, Deckert J 2015 79-97">{{Cita pubblicazione| titolo=Heterogeneity and Individuality: microRNAs in Mental Disorders| rivista=J Neural Transm.| anno=2015| volume=122 | pagine=79–97 |pmid=25395183 |doi=10.1007/s00702-014-1338-4 | numero=1 | autores=Hommers LG, Domschke K, Deckert J}}</ref><ref name="pmid19568434">{{cita pubblicazione | autore = Feng J, Sun G, Yan J, Noltner K, Li W, Buzin CH, Longmate J, Heston LL, Rossi J, Sommer SS | titolo = Evidence for X-chromosomal schizophrenia associated with microRNA alterations | rivista = PLoS ONE | volume = 4 | numero = 7 | pagine = e6121 | anno= 2009 | pmid = 19568434 | pmc = 2699475 | doi = 10.1371/rivista.pone.0006121 |bibcode = 2009PLoSO...4.6121F}}</ref><ref name="pmid19721432">{{cita pubblicazione | autore = Beveridge NJ, Gardiner E, Carroll AP, Tooney PA, Cairns MJ | titolo = Schizophrenia is associated with an increase in cortical microRNA biogenesis | rivista = Mol. Psychiatry | volume = 15| numero = 12| pagine = 1176–89|mese=Settembre|anno= 2009 | pmid = 19721432 | pmc = 2990188 | doi = 10.1038/mp.2009.84 }}</ref>
I miRNA sembrano regolare il sistema nervoso. MiRNA neurali sono coinvolti in vari stadi di sviluppo sinaptico, tra cui la formazione dei dendriti (che coinvolge miR-132 e miR-124), la formazione della sinapsi e la maturazione della sinapsi stessa (dove si ritiene che siano coinvolti miR-134 e miR-138). Alcuni studi hanno individuato un’espressione alterata dei miRNA nella schizofrenia.


=== Diabete ===
=== Diabete ===

Versione delle 01:17, 18 giu 2015

Struttura secondaria di un precursore miRNA di Brassica oleracea, modellato digitalmente

I microRNA (miRNA) sono piccole molecole endogene di RNA non codificante a singolo filamento riscontrate nel trascrittoma di piante, animali ed alcuni virus. Si tratta di polimeri codificati dal DNA nucleare eucariotico lunghi circa 20-22 nucleotidi e principalmente attivi nella regolazione dell'espressione genica a livello trascrizionale e post-trascrizionale. I miRNA vengono inglobati nel complesso di silenziamento indotto da RNA (RISC) ed inducono il silenziamento genico tramite sovrapposizione con sequenze complementari presenti su molecole di RNA messaggero (mRNA) bersaglio. Tale legame comporta una repressione della traduzione o la degradazione della molecola bersaglio.[1][2][3]

Il silenziamento può avvenire secondo i seguenti meccanismi:

  1. taglio della molecola di mRNA;
  2. destabilizzazione della molecola di mRNA tramite accorciamento della coda di poli(A);
  3. diminuzione dell’efficienza di traduzione del messaggero;[3][4]

Il genoma umano codifica per centinaia di micro RNA[5] i quali risultano abbondanti in tutti i tipi cellulari dei mammiferi.[6][7] Svolgono la loro attività di silenziamento su un’ampia gamma di trascritti derivanti dall’espressione di migliaia di geni.[8][9] L’espressione aberrante dei miRNA è implicata nell’insorgenza di numerose patologie.[10][11] Essi possono essere utilizzati a scopi terapeutici.[12][13]

I miRNA ricordano gli siRNA (small interfering RNAs) del pathway biologico dell’interferenza a RNA (RNAi), ma differiscono da questi in quanto derivano da regioni di RNA che si ripiegano autonomamente a formare delle corte forcine, mentre gli siRNA derivano da sequenze di dsRNA più lunghe.[2]

Cenni Storici

Il primo miRNA fu scoperto nel 1993 da Victor Ambros, Rosalind Lee e Rhonda Feinbaum in uno studio condotto su lin-4, un gene noto per il controllo esercitato sulle tempistiche di sviluppo larvale di “C. elegans”.[14] Quando isolarono il gene si accorsero che invece di produrre un RNA messaggero generava piccoli filamenti di RNA uno dei quali era lungo 22 nucleotidi e parzialmente simile a sequenze multiple presenti nella regione 3’UTR dell’mRNA del gene lin-14.[14] Fu proposto per queste molecole appena scoperte un ruolo nel silenziamento dell’espressione genica di lin-14, ma si pensò fosse un prodotto genico caratteristico di “C.elegans”. Nel 2000 fu individuata una seconda piccola molecola di RNA codificata dal gene lin-7 con azione repressiva sull’mRNA del gene lin-41.[15] Nel corso degli anni furono individuati altri composti simili in numerose specie.[16] Un anno dopo si riscontrò che gli RNA lin-4 e lin-7 sono parte di una grande classe di piccole molecole di RNA presenti nelle cellule di C.elegans, Drosophila ed “Homo Sapiens”.[17][18][19] Inizialmente si pensava che tali molecole fossero coinvolte in processi cellulari specifici inerenti la regolazione dello sviluppo, ma ne furono scoperti di nuovi tipi. Queste piccole molecole di RNA vennero denominate microRNA.[17][18][19]

Biogenesi e maturazione

Trascrizione

I miRNA derivano da trascritti di sequenze codificate da geni autonomi oppure inclusi in introni di altri geni. Le sequenze nucleotidiche codificanti i miRNA sono trascritti dalla RNA polimerasi II[20][21] e, in misura minore, dalla RNA polimerasi III. Queste legano un promotore localizzato in prossimità della sequenza codificante. Il trascritto subisce poi un processo di capping al 5’, di poliadenilazione al 3’ e di splicing.[20][22] Negli animali i miRNA sono trascritti come una sequenza stem-loop lunga circa 80 nucleotidi facente parte di una sequenza più lunga denominata pri-miRNA.[20][21] Se lo stem-loop precursore è localizzato nella 3’-UTR, il trascritto potrebbe avere sia funzione di pre-RNA, sia di mRNA.[22]

Processamento nel nucleo

Un singolo pre-miRNA può contenere da uno a 6 precursori per miRNA con struttura ad hairpin-loop ognuna delle quali è fiancheggiata da sequenze nucleotidiche necessarie ai fini della maturazione della molecola. Il pre-RNA ha una struttura a doppio filamento riconosciuta dalla proteina del nucleo nota come DiGeorge Syndrome Critical Region 8 (DGCR8 o "Pasha" negli invertebrati) che si associa alla RNAasi di tipo III Drosha a formare il così detto complesso microprocessore.[23][24] DGCR8 orienta il dominio catalitico di Drosha in modo da consentire all’enzima di tagliare l’RNA a circa 11 residui dall’inizio della forcina. Una delle due eliche del dsRNA andrà a costituire la forcina.[25][26] Il prodotto risultante reca un’estremità sporgente al 3’ recante un gruppo idrossile. Al 5’ è invece presente un gruppo fosfato. Tale molecola è anche detta miRNA precursore (pre-miRNA). Tali molecole possono derivare dallo splicing diretto degli introni in maniera indipendente dal complesso microprocessore e prendono il nome di Mirtrons. Tali molecole furono osservate per la prima volta in Drosophila e C.elegans e sono state osservate anche nei mammiferi.[27] I pre-miRNA possono inoltre subire ulteriori processi di maturazione all’interno del nucleo.[28][29][30]

Esportazione dal nucleo

Al termine del processamento nucleare i pre-miRNA sono esportati nel citoplasma in un processo che coinvolge il trasportatore nucleocitoplasmatico Espotina-5 il quale riconosce i due nucleotidi sporgenti al 3’ lasciati dall’enzima Dosha. Il trasporto del trascritto è attivo ed usa quale fonte di energia GTP legato alla proteina Ran.[31]

Processamento nel citoplasma

Nel citoplasma i pre-miRNA sono tagliati dalla RNAasi di tipo III Dicer.[32] L’enzima interagisce con le estremità 5’ e 3’ delle forcine costituenti i pre-miRNA[33] tramite il dominio Paz. Il taglio genera molecole di RNA a doppio filamento lunghe circa 22 basi.[32] La lunghezza dei loop costituenti le forcine influenza l’efficienza di taglio di Dicer.[32][34] Successivamente, i miRNA interagiscono in maniera specifica con le proteine Argonauta della sottofamiglia Ago e sono incorporati in grandi complessi di ribonucleoproteine effettrici chiamati RISC (RNA-induced silencing complex, complesso di silenziamento indotto da RNA) all'interno dei quali avviene l'interazione tra miRNA ed RNA bersaglio.

Turnover

Il turnover del miRNA maturo è necessario al fine di garantire un eventuale rapido cambiamento nei profili di espressione di tali molecole. Durante la maturazione nel citoplasma, il legame con la proteina Argonauta stabilizza il filamento che diventerà funzionale, mentre il filamento opposto viene degradato. Le proteine Ago possono utilizzare o trattenere i miRNA con molti bersagli e mantenere quelli con pochi o nessun bersaglio.[35] In C.elegans la degradazione dei miRNA è mediata dall’esoribonucleasi XRN2.[36] Nelle piante i membri della famiglia di proteine SDN (small RNA degrading nuclease) degradano i miRNA in direzione 3’- 5’. Proteine simili sono sintetizzate anche nei genomi di animali, ma il loro ruolo non è stato ancora descritto.[35] Molte modifiche chimiche ai miRNA hanno effetto sulla loro stabilità, tuttavia i meccanismi molecolari in gioco non sono ancora del tutto noti. In particolare sono stati identificati miRNA contenenti residui di uracile e miRNA contenenti gruppi metilici legati al 2’ ossidrile. La presenza di residui di uracile potrebbe rappresentare un segnale che promuove la degradazione, mentre la metilazione impedirebbe l’aggiunta di uracile e quindi avrebbe un effetto protettivo nei confronti della degradazione.

Il complesso di silenziamento indotto da RNA

I miRNA maturi costituiscono, insieme all’enzima Dicer ed altre proteine, l’RNA-induced silencing complex (RISC).[37] RISC è noto anche come miRNA ribonucleoproteincomplesso (miRNP).[38] Solo uno dei due filamenti viene incorporato nel complesso di silenziamento all’interno del quale avviene l’interazione tra miRNA ed RNA bersaglio.[39][40][41] La posizione dello stem loop potrebbe influenzare la scelta del filamento funzionale.[42] L’altro filamento è indicato con un asterisco (*) e, in alcune circostanze, agisce anch’esso da miRNA funzionale su altri RNA bersaglio.[43] Il ruolo catalitico svolto dalle proteine Argonauta è di importanza fondamentale per la normale fisiologia del RISC. Sono proteine del peso di circa 100 kDa conteneti due domini di legame all’RNA altamente conservati (PAZ e PIWI) necessarie per la formazione del complesso di silenziamento indotto da miRNA. Il dominio PAZ lega l’estremità 3’ a singolo filamento del miRNA maturo, mentre il dominio PIWI lega l’estremità 5’. Tali interazioni forniscono al miRNA l’orientazione corretta ai fini dell’interazione con la molecola di mRNA bersaglio. Alcune Argonauta, come la proteina umana Ago2, possono tagliare il trascritto bersaglio direttamente.[44] Il genoma umano codifica per per 8 proteine Argonauta divise in base alla similarità di sequenza in due famiglie: AGO (4 membri presenti in tutte le cellule di mammifero e denominate E1F2C/hAgo in Homo Sapiens) e PIWI (presenti nelle cellule della linea germinale e nelle cellule staminali emopoietiche).[38][44] Altri componenti del RISC sono TRBP (human immunodeficiency virus (HIV) transactivating response RNA (TAR) binding protein)[45], PACT (protein activator of the interferon induced protein kinase), il complesso SMN, FMRP (fragile X mental retardation protein), Tudor-SN (Tudor staphylococcal nuclease-domain-containing protein), la DNA elicasi MOV10 e la proteina contenente motivi di legame all’RNA TNRC6B.[31][46][47] Nelle piante il complesso costituito da miRNA e RISC si associa per complementarità perfetta alla CDS degli mRNA bersaglio causandone il taglio, mentre negli animali l'associazione avviene in maniera imperfetta a livello della regione 3'UTR causando un blocco della traduzione dell'mRNA messaggero e successiva degradazione.

Modalità di silenziamento

Il silenziamento genico può avvenire sia tramite degradazione dell’mRNA sia tramite blocco della traduzione. Ad esempio, miR16 contiene una sequenza complementare ricca in AU riscontrata in molti mRNA funzionali.[48] È stato dimostrato che se c’è sovrapposizione completa tra il miRNA ed il messaggero bersaglio, la proteina Ago2 può tagliare l’mRNA e portare alla sua degradazione. Se invece non c’è una sovrapposizione completa il silenziamento avviene tramite blocco della traduzione.[49] La relazione tra miRNA e messaggero target può essere basata sulla semplice regolazione negativa, ma sembra che siano possibili altri meccanismi.[50] È stato inoltre dimostrato che alcuni miRNA lavorano quali regolatori della corretta espressione genica in risposta all’eventuale espressione casuale di geni dovuta a ad eventi stocastici di trascrizione e traduzione.[50]

Evoluzione

I miRNA risultano essere evolutivamente molto conservati e si pensa siano elementi molto antichi dei meccanismi di regolazione dell’espressione genica. Le molecole costituenti i loro sistemi di espressione risultano essere simili nelle piante e negli animali, ma vi sono delle differenze inerenti i loro meccanismi di espressione.[51][52] I miRNA delle piante presentano sequenze perfettamente complementari all’RNA bersaglio ed inducono il silenziamento genico tramite taglio di quest’ultimo.[53] I miRNA animali, invece, sono in grado di riconoscere il messaggero bersaglio tramite 6-8 nucleotidi localizzati al 5’ della sequenza.[8][54] La similarità di struttura non è sufficiente ad innescare il taglio della molecola di mRNA.[3]

Funzioni

I miRNA regolano l’espressione genica secondo meccanismi diversi nelle piante e negli animali. L’appaiamento perfetto tra miRNA ed mRNA promuove la degradazione del messaggero. Questa è la principale modalità di silenziamento nelle piante.[55][56][57] Negli animali i miRNA hanno solo una parziale similarità di sequenza con il trascritto bersaglio. L’appaiamento è dunque imperfetto e coinvolge pochi nucleotidi.[8][54][58] Il silenziamento dell’espressione genica avviene per inibizione della sintesi proteica.[59] Questo meccanismo esiste anche nelle piante, ma è meno comune.[57] I miRNA parzialmente complementari ad un bersaglio possono inoltre aumentare la velocità di deadenilazione dello stesso provocando una più rapida degradazione del trascritto.[60] Il meccanismo di taglio dell’ miRNA è ben documentato, mentre vi sono pochissimi dati inerenti il silenziamento per repressione della traduzione, per aumentata degradazione e per loro combinazione.[61][62] I miRNA a possono raramente essere causa di modifiche agli istoni e di metilazione del DNA a livello di specifici siti di promozione dell’espressione genica.[63][64]

Sono stati descritti 9 meccanismi di silenziamento indotti da miRNA[65]:

  1. Inibizione della formazione del Cap-40S;
  2. Inibizione dell’unione della subunità 60S al ribosoma;
  3. Inibizione dell’allungamento della sequenza;
  4. Terminazione prematura della traduzione (Ribosome drop-off);
  5. Degradazione proteica in fase di traduzione;
  6. Sequestro nei P-bodies;
  7. destabilizzazione dell’mRNA bersaglio;
  8. taglio dell’mRNA bersaglio;
  9. Inibizione della trascrizione tramite rimodellamento della cromatina indotta miRNA;

Tali meccanismi presentano dinamiche e cinetiche caratteristiche.[65]

Patologie Correlate

Le alterazioni del normale pathway di espressione dei miRNA può avere conseguenze sulla normale fisiologia cellulare e portare a diversi tipi di patologie. Molti miRNA sono stai associati a varie forme di cancro (si fa riferimento a queste molecole come oncomiR).[66][67]

Neoplasie

La prima patologia umana associata ad alterazioni dei pathway dei miRNA è stata la leucemia linfatica cronica.[68][66] La leucemia potrebbe essere causata dall’inserzione di un tratto di sequenza di genoma virale ai miRNA con conseguente aumento della sua espressione.[69] Un altro studio ha riscontrato che due tipi di miRNA inibiscono la proteina E2F1, la quale regola la proliferazione cellulare. Sembra che il messaggero venga silenziato prima della traduzione.[70] Misurando l’attività dei geni codificanti per i miRNA è possibile distinguere tra i diversi tipi di cancro.[71] Il profilo di espressione dei miRNA permette di diagnosticare la leucemia linfatica cronica.[67] Studi condotti su topi transgenici che sovraesprimono o mancano di specifici miRNA hanno consentito di determinare il ruolo di queste piccole molecole di RNA in varie forme di neoplasia.[72] È possibile utilizzare i livelli di espressione di specifici miRNA per scopi prognostici. Ad esempio, uno studio condotto su un campione di cellule affetto da carcinoma polmonare non microcitico ha riscrontrato che bassi livelli di miR-324a sono indice di scarsa sopravvivenza.[73] Invece, alti livelli di miR-185 o bassi livelli di miR-133B sono indice di metastasi e scarsa sopravvivenza in cellule neoplastiche di colon e retto.[74] La proliferazione delle cellule tumorali epatiche può aumentare per interazione di miR-21 con MAP2K3, un gene in grado di reprimere lo sviluppo neoplastico. miR-205, invece, è in grado di inibire la tendenza allo sviluppo di metastasi del tumore della mammella.[75] In questo tipo di neoplasia è stato riscontrato un calo dei livelli di espressione di cinque membri della famiglia miRNA-200.[76]

Malattie cardiache

Studi condotti sul cuore di topi nei quali era stata indotta l’inibizione della maturazione dei miRNA hanno rivelato il ruolo essenziale svolto da queste molecole nello sviluppo dell’organo.[77][78] I livelli di espressione di determinati miRNA subiscono delle modifiche nelle cardiomiopatie.[79][80][81] Vi sono specifici miRNA con ruoli diversi in vari processi dello sviluppo e della fisiologia della cellula.[78][82][83][84][85][86]

Sistema Nervoso

I miRNA potrebbero essere implicati nei processi regolativi dello sviluppo del sistema nervoso.[87] Si pensa che miR-132, miR-134 e miR-124 siano coinvolti nei meccanismi di sviluppo dei dendriti, mentre miR-134 e miR-138 sarebbero implicati nei processi di maturazione delle sinapsi.[88] Alcuni studi hanno riscontrato delle alterazioni nei livelli di espressione di specifici miRNA in patologie quali la schizofrenia, il disturbo bipolare ed il disturbo depressivo[89][90][91]

Diabete

Recenti studi hanno scoperto che miR-375 è essenziale per la sopravvivenza, la crescita e la divisione delle cellule beta del pancreas. Una mancanza di miRNA-375 induce le cellule beta a morire, mentre le cellule che producono il glucagone - le cellule alfa - aumentano di massa. Gli scienziati hanno anche scoperto un legame tra questa catena di RNA ed il diabete di tipo 2. Le cellule beta di topi obesi contengono più miR-375 rispetto a topi normali. Quando i ricercatori hanno rimosso il gene che codifica per miR-375, gli animali obesi hanno sviluppato il diabete. La spiegazione di questo fenomeno è che le cellule beta di animali obesi possono moltiplicarsi ed espandersi, quindi produrre più insulina al fine di superare la resistenza dei muscoli, grasso e fegato all'ormone. La massa delle cellule beta può aumentare fino a cinque volte. Come risultato, i livelli di glucosio nel sangue rimangono normali durante questa fase grazie ad una iper-produzione di insulina. Tuttavia, se miR-375 non è presente, il collasso delle cellule beta che porta ad una riduzione della massa di quest’ultime, che non sono più in grado di compensare il difetto di azione dell'insulina. Una delle ragioni di questo sviluppo è che miR-375, un regolatore di numerosi fattori di crescita in cellule beta, limita il processo di proliferazione delle cellule beta pancreatiche. Senza miR-375, il numero di cellule beta si riduce nel tempo. Il risultato è una mancanza di insulina, che a sua volta conduce al diabete.

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