Loxapina: differenze tra le versioni

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'''Loxapina''' è una molecola con proprietà [[Neurolettico|antipsicotiche]] simili a quelle della [[clorpromazina]]. Il farmaco è un antipsicotico tipico di prima generazione, i cui primi studi risalgono agli anni '70, utilizzato principalmente nel trattamento della schizofrenia. Appartiene alla classe delle [[dibenzossazepine]], e strutturalmente è correlata a [[clozapina]] (in quest'ultimo caso un composto di una classe chimica simile, le dibenzodiazepine). Secondo molti ricercatori il farmaco possiederebbe anche proprietà che lo accomunano agli antipsicotici atipici.<ref name="pmid10340686">{{Cita pubblicazione | cognome = Glazer | nome = WM. | coautori = | titolo = Does loxapine have atypical properties? Clinical evidence. | rivista = J Clin Psychiatry | volume = 60 Suppl 10 | numero = | pagine = 42-6 | mese = | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10340686 }}</ref><ref name="pmid8580115">{{Cita pubblicazione | cognome = Singh | nome = AN. | coautori = C. Barlas; S. Singh; P. Franks; RK. Mishra | titolo = A neurochemical basis for the antipsychotic activity of loxapine: interactions with dopamine D1, D2, D4 and serotonin 5-HT2 receptor subtypes. | rivista = J Psychiatry Neurosci | volume = 21 | numero = 1 | pagine = 29-35 | mese = Gen | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8580115 }}</ref> Non sembra invece possedere attività [[Antidepressivo|antidepressiva]] o [[anticonvulsivante]], potendo anzi ridurre la soglia delle convulsioni.
'''Loxapina''' è una molecola con proprietà [[Neurolettico|antipsicotiche]] simili a quelle della [[clorpromazina]]. Il farmaco è un antipsicotico tipico di prima generazione, i cui primi studi risalgono agli anni '70, utilizzato principalmente nel trattamento della schizofrenia. Appartiene alla classe delle [[dibenzossazepine]], e strutturalmente è correlata a [[clozapina]] (in quest'ultimo caso un composto di una classe chimica simile, le dibenzodiazepine). Secondo molti ricercatori il farmaco possiederebbe anche proprietà che lo accomunano agli antipsicotici atipici.<ref name="pmid10340686">{{Cita pubblicazione | cognome = Glazer | nome = WM. | coautori = | titolo = Does loxapine have atypical properties? Clinical evidence. | rivista = J Clin Psychiatry | volume = 60 Suppl 10 | numero = | pagine = 42-6 | mese = | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10340686 }}</ref><ref name="pmid8580115">{{Cita pubblicazione | cognome = Singh | nome = AN. | coautori = C. Barlas; S. Singh; P. Franks; RK. Mishra | titolo = A neurochemical basis for the antipsychotic activity of loxapine: interactions with dopamine D1, D2, D4 and serotonin 5-HT2 receptor subtypes. | rivista = J Psychiatry Neurosci | volume = 21 | numero = 1 | pagine = 29-35 | mese = Gen | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8580115 }}</ref><ref name="pmid17943763">{{Cita pubblicazione | cognome = Chakrabarti | nome = A. | coautori = A. Bagnall; P. Chue; M. Fenton; V. Palaniswamy; W. Wong; J. Xia | titolo = Loxapine for schizophrenia. | rivista = Cochrane Database Syst Rev | volume = | numero = 4 | pagine = CD001943 | mese = | anno = 2007 | doi = 10.1002/14651858.CD001943.pub2 | id = PMID 17943763 }}</ref>
Non sembra invece possedere attività [[Antidepressivo|antidepressiva]] o [[anticonvulsivante]], potendo anzi ridurre la soglia delle convulsioni.


== Chimica ==
== Chimica ==
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Nel trattamento delle psicosi il dosaggio orale iniziale è pari a 20-50 mg al giorno, suddiviso in due somministrazioni. Dopo 7-10 giorni di trattamento si incrementa il dosaggio a 60-100 mg al giorno, da suddividere in 2-4 dosi. La dose massima giornaliera non deve superare i 250 mg. In genere la dose di mantenimento è compresa in un range tra 20 e 100 mg giornalieri.<br>
Nel trattamento delle psicosi il dosaggio orale iniziale è pari a 20-50 mg al giorno, suddiviso in due somministrazioni. Dopo 7-10 giorni di trattamento si incrementa il dosaggio a 60-100 mg al giorno, da suddividere in 2-4 dosi. La dose massima giornaliera non deve superare i 250 mg. In genere la dose di mantenimento è compresa in un range tra 20 e 100 mg giornalieri.<br>
Quando viene richiesto il controllo di forme acute di agitazione loxapina viene somministrata [[intramuscolare|per via intramuscolare]] in dosi di 12,5mg, potendo spingersi fino a 50 mg, ad intervalli di 4-6 ore. Nei soggetti anziani il dosaggio deve essere adeguatamente ridotto.<br>
Quando viene richiesto il controllo di forme acute di agitazione loxapina viene somministrata [[intramuscolare|per via intramuscolare]] in dosi di 12,5mg, potendo spingersi fino a 50 mg, ad intervalli di 4-6 ore. Nei soggetti anziani il dosaggio deve essere adeguatamente ridotto.<br>
In anni più recenti ha iniziato a diffondersi la pratica amministrare il principio attivo al paziente per inalazione, utilizzando un apposito dispositivo sperimentale, collegato ad una fonte di calore. Loxapina somministrata per via inalatoria appare rapidamente efficace ed in genere anche ben tollerata.<ref name="pmid22229963">{{Cita pubblicazione | cognome = Howland | nome = RH. | coautori = | titolo = Now take a deep breath: inhaled loxapine for the treatment of acute agitation. | rivista = J Psychosoc Nurs Ment Health Serv | volume = 50 | numero = 1 | pagine = 16-8 | mese = Gen | anno = 2012 | doi = 10.3928/02793695-20111213-05 | id = PMID 22229963 }}</ref> Anche se molto semplice e pratica per auto-somministrazione, loxapina inalatoria richiede comunque un certo grado di cooperazione da parte del soggetto psicotico e pertanto, pur essendo stata approvata negli USA anche per lo stato di agitazione acuto,<ref name="pmid23740380">{{Cita pubblicazione | cognome = Keating | nome = GM. | coautori = | titolo = Loxapine inhalation powder: a review of its use in the acute treatment of agitation in patients with bipolar disorder or schizophrenia. | rivista = CNS Drugs | volume = 27 | numero = 6 | pagine = 479-89 | mese = Giu | anno = 2013 | doi = 10.1007/s40263-013-0075-9 | id = PMID 23740380 }}</ref> non trova particolare indicazione come trattamento sostitutivo della somministrazione per via iniettiva durante le emergenze psichiatriche, quando il paziente si oppone attivamente a qualsivoglia tipo di trattamento.<ref name="pmid21199198">{{Cita pubblicazione | cognome = Citrome | nome = L. | coautori = | titolo = Aerosolised antipsychotic assuages agitation: inhaled loxapine for agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder. | rivista = Int J Clin Pract | volume = 65 | numero = 3 | pagine = 330-40 | mese = Mar | anno = 2011 | doi = 10.1111/j.1742-1241.2010.02615.x | id = PMID 21199198 }}</ref>
In anni più recenti ha iniziato a diffondersi la pratica amministrare il principio attivo al paziente per inalazione, utilizzando un apposito dispositivo sperimentale, collegato ad una fonte di calore. Loxapina somministrata per via inalatoria appare rapidamente efficace ed in genere anche ben tollerata.<ref name="pmid22229963">{{Cita pubblicazione | cognome = Howland | nome = RH. | coautori = | titolo = Now take a deep breath: inhaled loxapine for the treatment of acute agitation. | rivista = J Psychosoc Nurs Ment Health Serv | volume = 50 | numero = 1 | pagine = 16-8 | mese = Gen | anno = 2012 | doi = 10.3928/02793695-20111213-05 | id = PMID 22229963 }}</ref> Anche se molto semplice e pratica per auto-somministrazione, loxapina inalatoria richiede comunque un certo grado di cooperazione da parte del soggetto psicotico e pertanto, pur essendo stata approvata negli [[USA]] ed in [[Unione Europea]] anche per lo stato di agitazione acuto,<ref name="pmid23740380">{{Cita pubblicazione | cognome = Keating | nome = GM. | coautori = | titolo = Loxapine inhalation powder: a review of its use in the acute treatment of agitation in patients with bipolar disorder or schizophrenia. | rivista = CNS Drugs | volume = 27 | numero = 6 | pagine = 479-89 | mese = Giu | anno = 2013 | doi = 10.1007/s40263-013-0075-9 | id = PMID 23740380 }}</ref> non trova particolare indicazione come trattamento sostitutivo della somministrazione per via iniettiva durante le emergenze psichiatriche, quando il paziente si oppone attivamente a qualsivoglia tipo di trattamento.<ref name="pmid21199198">{{Cita pubblicazione | cognome = Citrome | nome = L. | coautori = | titolo = Aerosolised antipsychotic assuages agitation: inhaled loxapine for agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder. | rivista = Int J Clin Pract | volume = 65 | numero = 3 | pagine = 330-40 | mese = Mar | anno = 2011 | doi = 10.1111/j.1742-1241.2010.02615.x | id = PMID 21199198 }}</ref>
L'efficacia e la sicurezza di loxapine via inalatoria nei pazienti anziani e nei contesti di cura ambulatoriali devono ancora essere stabilita.
L'efficacia e la sicurezza di loxapine via inalatoria nei pazienti anziani e nei contesti di cura ambulatoriali devono ancora essere stabilita.
Allo stato non esistono studi adeguati sui potenziali effetti avversi polmonari.<ref name="pmid22229963"/><ref name="pmid22226343">{{Cita pubblicazione | cognome = Citrome | nome = L. | coautori = | titolo = Inhaled loxapine for agitation revisited: focus on effect sizes from 2 Phase III randomised controlled trials in persons with schizophrenia or bipolar disorder. | rivista = Int J Clin Pract | volume = 66 | numero = 3 | pagine = 318-25 | mese = Mar | anno = 2012 | doi = 10.1111/j.1742-1241.2011.02890.x | id = PMID 22226343 }}</ref>
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Versione delle 11:21, 15 dic 2013

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Loxapina
Nome IUPAC
2-Cloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]ossazepina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H18ClN3O
Massa molecolare (u)327,808
Numero CAS1977-10-2
Numero EINECS217-835-3
Codice ATCN05AH01
PubChem3964
DrugBankDBDB00408
SMILES
CN1CCN(CC1)C2=NC3=CC=CC=C3OC4=C2C=C(C=C4)Cl
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Inhalation, Orale
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico, con metaboliti attivi tra cui amoxapina e 8-idrossiloxapina. Inibisce la glicoproteina P ed è substrato dei CYP1A2, 3A4 e 2D6
EmivitaOrale, 4 ore; Inalatoria, 7,61 ore
EscrezionePrincipalmente renale, piccole quantità con le feci
Indicazioni di sicurezza
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Loxapina è una molecola con proprietà antipsicotiche simili a quelle della clorpromazina. Il farmaco è un antipsicotico tipico di prima generazione, i cui primi studi risalgono agli anni '70, utilizzato principalmente nel trattamento della schizofrenia. Appartiene alla classe delle dibenzossazepine, e strutturalmente è correlata a clozapina (in quest'ultimo caso un composto di una classe chimica simile, le dibenzodiazepine). Secondo molti ricercatori il farmaco possiederebbe anche proprietà che lo accomunano agli antipsicotici atipici.[2][3][4] Non sembra invece possedere attività antidepressiva o anticonvulsivante, potendo anzi ridurre la soglia delle convulsioni.

Chimica

Analisi chimica

Dal punto di vista analitico la sostanza può essere riconosciuta con l'analisi spettrofotometrica. In soluzione acquosa acida, assorbe nell'UV alle lunghezze d'onda di 251 e 292 nm; in soluzione acquosa alcalina assorbe a 248 e 298 nm.
Lo spettro IR della loxapina (registrato con compresse di KBr), mostra assorbimenti identici a quelli di uno standard di riferimento (1590, 1603, 1564, 1109, 1188, 1248 cm-1). Può essere analizzato anche per via cromatografica con HPLC-MS. Lo spettro di massa presenta frammenti principali a 70, 83, 42, 257, 193, 56, 228, 164 m/z.
Per l'analisi quantitativa la sostanza sciolta in acido acetico glaciale è titolata acido perclorico 0,1 N, determinando il punto di equivalenza per via potenziometrica. 1 ml di titolante = 22,29 mg di loxapina succinato.

Sintesi

[5]

Farmacodinamica

Loxapina, nel cane, ha mostrato un potente effetto antiemetico. Nei pazienti con eccitazione motoria, il farmaco produce sedazione e soppressione dell'attività locomotoria. Ciò avviene tramite il blocco dei recettori di due neurotrasmettitori coinvolti nello stato di agitazione caratteristico della schizofrenia e del disturbo bipolare: la 5-idrossitriptamina (conosciuta anche come serotonina) e la dopamina. Tramite questa inibizione loxapina contribuisce a normalizzare l’attività del cervello permettendo di controllare lo stato di agitazione.

Farmacocinetica

Loxapina a seguito di somministrazione per via orale è rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica (0,006-0,013 µg/ml) si raggiunge circa 2 ore (Tmax) dopo la somministrazione orale di 25 mg. L'inizio dell'azione sedativa si ottiene entro 20-30 minuti dalla somministrazione orale e si protrae per 12 ore circa. L'effetto massimo si raggiunge in 1,5-3 ore. La loxapina si distribuisce ampiamente nell'organismo, attraversa la placenta e viene escreta nel latte materno. Viene rapidamente ed estesamente metabolizzata nel fegato attraverso reazioni di idrossilazione aromatica, N-demetilazione ed N-ossidazione. I principali metaboliti attivi sono l'8-idrossiloxapina e la 7-idrossiloxapina. Essi vengono escreti nelle urine soprattutto come coniugati dell'acido glucuronico e di solfati.

Tossicologia

Nel topo il valore della DL50 per os è di 65 mg/kg peso corporeo.

Usi clinici

Loxapina è indicata nel trattamento sintomatico di pazienti affetti da schizofrenia ed altri disordini di natura psicotica. Il farmaco controlla le turbe psicomotorie proprie della schizofrenia, quali ad esempio disorientamento, disorganizzazione concettuale, distorsione percettuale, allucinazioni, ostilità, e riduce la fase maniacale nelle forme maniaco-depressive.[6]

Effetti collaterali e indesiderati

Tra gli effetti avversi, si possono verificare effetti centrali come sedazione, sintomi extrapiramidali come distonia, acatisia, agitazione, insonnia, depressione, pseudo-parkinsonismo, discinesia tardiva, tremori, edema cerebrale, convulsioni, sintomi psicotici.
Possibili anche altri disturbi a carico dell'apparato gastrointestinale (dispepsia, nausea, vomito, costipazione), dell'occhio (visione alterata, opacizzazione della cornea, retinopatia e cheratopatia), di tipo cardiovascolare (tachicardia, ipotensione ortostatica,[7] e più raramente ipertensione arteriosa), epatico (incremento delle transaminasi AST ed ALT, ittero colestatico), ematologici (agranulocitosi, eosinofilia, leucopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, pancitopenia).[8]
Infine sono stati segnalati effetti collaterali di tipo autonomico (xerostomia, congestione nasale, ritenzione urinaria, miosi, midriasi), endocrino (galattorrea, amenorrea, ginecomastia, iperprolattinemia), ed effetti di ipersensibilità, tra cui in particolare fotosensibilizzazione, dermatite, edema facciale, prurito).[9]
L'incidenza dei sintomi extrapiramidali è intermedia tra quella della clorpromazina e quella delle fenotiazine a catena piperazinica.

Controindicazioni

La loxapina è controindicata negli stati di coma, nei pazienti che assumono dosi elevate di farmaci deprimenti del sistema nervoso centrale, nelle discrasie ematiche e nell'insufficienza renale. Il farmaco deve essere somministrato con cautela in caso di malattie cardiovascolari, precedenti episodi epilettici, glaucoma, ritenzione urinaria, nei pazienti anziani o defedati, in gravidanza.

Dosi terapeutiche

Loxapina viene somministrata per via orale come succinato o cloridrato e per iniezione intramuscolare come cloridrato. Le dosi sono espresse in termini di loxapina tenendo conto che 1,36 mg di loxapina succinato sono equivalenti a 1 mg di loxapina.
Nel trattamento delle psicosi il dosaggio orale iniziale è pari a 20-50 mg al giorno, suddiviso in due somministrazioni. Dopo 7-10 giorni di trattamento si incrementa il dosaggio a 60-100 mg al giorno, da suddividere in 2-4 dosi. La dose massima giornaliera non deve superare i 250 mg. In genere la dose di mantenimento è compresa in un range tra 20 e 100 mg giornalieri.
Quando viene richiesto il controllo di forme acute di agitazione loxapina viene somministrata per via intramuscolare in dosi di 12,5mg, potendo spingersi fino a 50 mg, ad intervalli di 4-6 ore. Nei soggetti anziani il dosaggio deve essere adeguatamente ridotto.
In anni più recenti ha iniziato a diffondersi la pratica amministrare il principio attivo al paziente per inalazione, utilizzando un apposito dispositivo sperimentale, collegato ad una fonte di calore. Loxapina somministrata per via inalatoria appare rapidamente efficace ed in genere anche ben tollerata.[10] Anche se molto semplice e pratica per auto-somministrazione, loxapina inalatoria richiede comunque un certo grado di cooperazione da parte del soggetto psicotico e pertanto, pur essendo stata approvata negli USA ed in Unione Europea anche per lo stato di agitazione acuto,[11] non trova particolare indicazione come trattamento sostitutivo della somministrazione per via iniettiva durante le emergenze psichiatriche, quando il paziente si oppone attivamente a qualsivoglia tipo di trattamento.[12] L'efficacia e la sicurezza di loxapine via inalatoria nei pazienti anziani e nei contesti di cura ambulatoriali devono ancora essere stabilita. Allo stato non esistono studi adeguati sui potenziali effetti avversi polmonari.[10][13]

Sovradosaggio

Il sovradosaggio si manifesta con convulsioni, sintomi extrapiramidali, depressione del SNC, profonda ipotensione e coma. Il trattamento prevede una terapia sintomatica di supporto; in assenza di convulsioni si può effettuare la lavanda gastrica. Le convulsioni possono essere controllate con diazepam o barbiturici (quali pentobarbital e secobarbital). Nel trattamento delle reazioni extrapiramidali gravi si possono impiegare farmaci anticolinergici. Nonostante l'analogia strutturale ha attività diversa dalle benzodiazepine e l'abuso del farmaco è raro.[14]

Interazioni

La loxapina può potenziare l'azione di alcuni farmaci deprimenti del SNC (barbiturici, alcool) e di anticolinergici, ed inibire l'effetto vasopressorio dell'adrenalina.

Conservazione

La loxapina deve essere conservata in contenitori ben chiusi alla temperatura di 15-30 °C. In commercio è disponibile anche la loxapina cloridrato per uso iniettivo; questa soluzione deve essere conservata in frigorifero e al riparo dalla luce. Un leggere inscurimento non altera l'attività e l'efficacia terapeutica del farmaco.

Avvertenze

Deve essere usato con cautela nei soggetti che vengono esposti a temperature troppo elevate o troppo basse. L'effetto antiemetico del farmaco può rendere difficile la diagnosi di affezioni del tratto gastrointestinale e del SNC quali ostruzione intestinale, tumori cerebrali, sindrome di Reye, sovradosaggio da altri farmaci. Poiché il farmaco può dare sonnolenza, ai pazienti trattati con loxapina si consiglia particolare attenzione nella guida di autoveicoli e nelle attività che richiedono concentrazione e prontezza di riflessi. I pazienti in terapia con loxapina devono essere sottoposti a periodici controlli oftalmologici.

Note

  1. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore DrugPoint
  2. ^ WM. Glazer, Does loxapine have atypical properties? Clinical evidence., in J Clin Psychiatry, 60 Suppl 10, 1999, pp. 42-6, PMID 10340686.
  3. ^ AN. Singh, C. Barlas; S. Singh; P. Franks; RK. Mishra, A neurochemical basis for the antipsychotic activity of loxapine: interactions with dopamine D1, D2, D4 and serotonin 5-HT2 receptor subtypes., in J Psychiatry Neurosci, vol. 21, n. 1, Gen 1996, pp. 29-35, PMID 8580115.
  4. ^ A. Chakrabarti, A. Bagnall; P. Chue; M. Fenton; V. Palaniswamy; W. Wong; J. Xia, Loxapine for schizophrenia., in Cochrane Database Syst Rev, n. 4, 2007, pp. CD001943, DOI:10.1002/14651858.CD001943.pub2, PMID 17943763.
  5. ^ J. Schmutz, F. Künzle, F. Hunziker, R. Gauch, über in 11-Stellung amino-substituierte Dibenzo[b,f]-1, 4-thiazepine und -oxazepine. 9. Mitteilung über siebengliedrige Heterocyclen, in Helvetica Chimica Acta, vol. 50, n. 1, 1967, pp. 245–254, DOI:10.1002/hlca.19670500131. URL consultato il 14 dicembre 2013.
  6. ^ K. Fruensgaard, Parenteral treatment of acute psychotic patients with agitation: a review., in Curr Med Res Opin, vol. 5, n. 8, 1978, pp. 593-600, DOI:10.1185/03007997809110193, PMID 30596.
  7. ^ J. Battaglia, Loxapine-lorazepam-induced hypotension and stupor., in J Clin Psychopharmacol, vol. 9, n. 3, Giu 1989, pp. 227-8, PMID 2738184.
  8. ^ Clinical pharmacological trial of loxapine succinate., in J Clin Pharmacol J New Drugs, vol. 10, n. 3, pp. 175-81, PMID 4910276.
  9. ^ RC. Heel, Loxapine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an antipsychotic agent., in Drugs, vol. 15, n. 3, Mar 1978, pp. 198-217, PMID 25167.
  10. ^ a b RH. Howland, Now take a deep breath: inhaled loxapine for the treatment of acute agitation., in J Psychosoc Nurs Ment Health Serv, vol. 50, n. 1, Gen 2012, pp. 16-8, DOI:10.3928/02793695-20111213-05, PMID 22229963.
  11. ^ GM. Keating, Loxapine inhalation powder: a review of its use in the acute treatment of agitation in patients with bipolar disorder or schizophrenia., in CNS Drugs, vol. 27, n. 6, Giu 2013, pp. 479-89, DOI:10.1007/s40263-013-0075-9, PMID 23740380.
  12. ^ L. Citrome, Aerosolised antipsychotic assuages agitation: inhaled loxapine for agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder., in Int J Clin Pract, vol. 65, n. 3, Mar 2011, pp. 330-40, DOI:10.1111/j.1742-1241.2010.02615.x, PMID 21199198.
  13. ^ L. Citrome, Inhaled loxapine for agitation revisited: focus on effect sizes from 2 Phase III randomised controlled trials in persons with schizophrenia or bipolar disorder., in Int J Clin Pract, vol. 66, n. 3, Mar 2012, pp. 318-25, DOI:10.1111/j.1742-1241.2011.02890.x, PMID 22226343.
  14. ^ L. Sperry, Loxapine abuse., in New England Journal of Medicine, vol. 310, n. 9, marzo 1984, p. 598, DOI:10.1056/NEJM198403013100920, PMID 6694719. URL consultato il 14 dicembre 2013.
  Portale Chimica
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