Ibrutinib: differenze tra le versioni
Creata dalla traduzione della pagina "User:Mr. Ibrahem/Ibrutinib" Etichette: Link a pagina di disambiguazione TraduzioneContenuti TraduzioneContenuti2 |
Gac (discussione | contributi) m Gac ha spostato la pagina Ibrutinib a Bozza:Ibrutinib senza lasciare redirect: (B5) voce creata in conflitto di interessi |
(Nessuna differenza)
|
Versione delle 13:18, 28 nov 2023
Ibrutinib | |
---|---|
Nome IUPAC | |
1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxyfenyl)pyrazolo[3,4-d]pirimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one | |
Nomi alternativi | |
Imbruvica | |
Caratteristiche generali | |
Formula bruta o molecolare | C25H24N6O2 |
Massa molecolare (u) | 440,5 g/mol |
Aspetto | Solido biancastro |
Numero CAS | |
Numero EINECS | 805-642-2 |
PubChem | 24821094 |
DrugBank | DBDB09053 |
SMILES | C=CC(=O)N1CCCC(C1)N2C3=NC=NC(=C3C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)N |
Proprietà chimico-fisiche | |
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K | 3,74 |
Solubilità in acqua | 0,003 mg/ml |
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | 3,97 |
Temperatura di fusione | 149-158ºC |
Dati farmacocinetici | |
Metabolismo | citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4) |
Emivita | 4 - 6 ore |
Escrezione | Principalmente tramite le feci entro le 48 ore successive alla somministrazione |
Indicazioni di sicurezza | |
Simboli di rischio chimico | |
Frasi H | H302, H315, H319, H335, H351, H360, H373, H410 |
Consigli P | P203, P260, P261, P264, P264+P265, P270, P271, P273, P280, P301+P317, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P318, P319, P321, P330, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P391, P403+P233, P405, e P501 |
Ibrutinib, venduto sotto il nome commerciale di Imbruvica, è una molecola di piccole dimensioni che inibisce la tirosina chinasi di Bruton.[1]
Venne sviluppata dalla Pharmacyclics Inc e successivamente approvata dalla FDA [1]nel novembre 2013, mentre in Europa l'approvazione è stata data nell'ottobre 2014 e da Health Canada a novembre dello stesso anno.[2][3]
Attualmente la sostanza risulta inclusa nella lista dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ed è approvata dalla Commissione europea (Agenzia Europea delle Sostanze Chimiche - ECHA - e dall'Agenzia Europea per i medicinali - EMA), ovvero da Health Canada e England (Fondo per i farmaci oncologici).
Risulta infine inserita nel Hazardous Substances Data Bank (HSDB).[4]
Si tratta di un composto organico, appartenente alla classe dei difenileteri, formato da due molecole di benzene collegate da un gruppo eterico, con una massa molecolare pari a 440,5 g/mol.
Si presenta come un solido biancastro il cui punto di fusione si aggira intorno ai 149-158ºC, insolubile in acqua, solubile in dimetilsolfossido e metanolo. Durante la combustione può produrre fumi irritanti.[4]
Generalmente prodotto a partire da altri difenileteri, può anche essere sintetizzato a partire da: etere diarilico, fenilpirazoli, pirazolo [3,4-d]piramidine, N-acilpiperidine, eteri fenolici, composti fenossici, aminopiramidine e derivati, imidolattami, composti eteroaromatici, amminoacidi e derivati, acidi acrilici e derivati, ossidi organici.
I suoi sostituenti principali sono: altri difenileteri, acido acrilico e derivati, ammine, amminoacidi e derivati, aminopirimidine, composti eterociclici aromatici, composti ciclici, sali, gruppo carbonilico, carbossammina, acido carbossilico e derivati.[1]
Agisce come inibitore selettivo e covalente dell'enzima tirosina chinasi di Bruton e agente antineoplastico.[4]
Dopo l'assunzione l'ibrutinib si lega in modo permanente all'enzima, attraverso un legame con un residuo cisteinico nel sito di attivazione (Cys481) prevenendo la conseguente fosforilazione nei substrati a valle (es. PLC-γ), ovvero prevenendo l'attivazione e la biosegnalazione mediata dei linfociti B.[1][4][5]
Studi in vitro dimostrano come la molecola determini l'apoptosi cellulare anche in presenza di fattori di sopravvivenza, l'inibizione della proliferazione e migrazione cellulare, ovvero una riduzione della secrezione di chemochine (es. CCL3 e CCL4).[1]
Il farmaco viene somministrato per via orale dove viene rapidamente assorbito raggiungendo una concentrazione sierica massima (Cmax) di 35 ng/ml dopo circa 1-2 ore e un'area sotto la curva (AUC) di 953 mg.h/ml. Il volume di distribuzione risulta stabile intorno ai 10.000 l.[6]
Il legame con le proteine plasmatiche aumenta gradualmente nel tempo raggiungendo il 25% della dose somministrata dopo 8 ore. Nello specifico, è stato dimostrato che la molecola si lega principalmente all'albumina e all'alfa-1-glicoproteina acida (α1 AGP).[7]
Studi hanno dimostrato che la sostanza viene metabolizzata attraverso tre diverse vie metaboliche[1][7]:
- idrossilazione del gruppo fenilico (M35)
- apertura della piperidina attraverso la riduzione dell'alcool primario (M34)
- l'ossidazione dell'acido carbossilico ed epossidazione dell'etilene seguite da idrolisi con formazione di idrodiolo (PCI-45227)
Il metabolismo dell'ibrutinid è regolato fondamentalmente da CYP3A5 e CYP3A4, solo in minima parte da CYP2D6.[7]
L'80% dell'escrezione avviene attraverso le feci a 48 ore dalla somministrazione e solo il 7,5% attraverso le urine a 24 ore dalla somministrazione. La sua emivita si attesta intorno alle 4-6 ore e la clearance intorno a 112-159 ml/min.[6][7]
L'ibrutinib è approvato in Europa per il trattamento di pazienti adulti affetti da:
- Linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario
- Leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata - monoterapia o in associazione con rituximab, obinutuzumab o venetoclax - o in pazienti sottoposti a singola terapia - monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab
- Piccolo linfoma linfocitico (SLL)
- Macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia o per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata, in monoterapia o in associazione con rituximab[8]
Risulta inoltre approvato per il trattamento di:
- Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) - in America e Canada
- Linfoma della zona marginale (MZL) - in Canada
Non può essere utilizzato in gravidanza e allattamento, ovvero non deve essere somminitrato a bambini e adolescenti.[9][10]
Tra gli effetti collaterali troviamo:
- ulcere alla bocca
- nausea o vomito
- diarrea
- perdita di memoria
- difficoltà nel pensare
- difficoltà nel muoversi e camminare
- perdita della vista
- intorpidimento
- perdita dell'equilibrio
- aritmia cardiaca
- insufficienza cardiaca
- linfoistiocitosi emofagocitica
- sanguinamento, con o senza trombocitopenia, da minore a fatale
- leucostasi
- epatotossicità
- insufficienza epatica
- riattivazione dell'epatite B ed E
- citopenia di grado 3 o 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia)
- accidente cerebrovascolare
- attacco ischemico transitorio
- ictus ischemico
- sindrome da lisi tumorale (TLS)
- tumore della pelle non-melanoma, più di frequente carcinoma a cellule squamose e carcinoma basocellulare
- morte cardiaca e morte cardiaca improvvisa[8]
- morte improvvisa
Sono stati riportati casi di infezioni batteriche, virali e fungine, alcune delle quali associate a sepsi, la comparsa di sintomi polmonari associati alla malattia polmonare interstiziale (ILD) e dolori addominali a seguito dell'interruzione della cura.
Ne viene sconsigliato l'utilizzo se si assumono:
- anticoagulanti e anti-infiammatori non steroidei (es ibuprofene, naprossene)
- fluidificanti del sangue (es. warfarin, eparina)
- antibiotici: claritromicina, telitromicina, ciprofloxacina, eritromicina o rifampicina
- antimicotici: posaconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo o voriconazolo
- medicinali contro l'HIV: ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir o fosamprenavir
- aprepitant
- nefazodone
- inibitori della chinasi: crizotinib o imatinib
- calcio-antagonisti: diltiazem o verapamil
- rosuvastatina
- amiodarone o dronedarone
- farmaci per l'epilessia e la nevralgia del trigemino: carbamazepina o fenitoina
- erba di San Giovanni
- integratori alimentari a base di olio di pesce, vitamina E e semi di lino
Si sconsiglia di bere succo di pompelmo, mangiare pompelmi, arance amare o carambole ed evitare l'esposizione al sole se non protetti.[11]
Bibliografia
- Bagcchi S: Ibrutinib in pretreated Waldenstrom's macroglobulinaemia. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):e204. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70185-3. Epub 2015 Apr 16
- Kim ES, Dhillon S: Ibrutinib: a review of its use in patients with mantle cell lymphoma or chronic lymphocytic leukaemia. Drugs. 2015 May;75(7):769-76. doi: 10.1007/s40265-015-0380-3
- Berglof A, Hamasy A, Meinke S, Palma M, Krstic A, Mansson R, Kimby E, Osterborg A, Smith CI: Targets for Ibrutinib Beyond B Cell Malignancies. Scand J Immunol. 2015 Sep;82(3):208-17. doi: 10.1111/sji.12333.
- Sellner L, Denzinger S, Dietrich S, Glimm H, Merkel O, Dreger P, Zenz T: What do we do with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion? Curr Hematol Malig Rep. 2013 Mar;8(1):81-90. doi: 10.1007/s11899-012-0143-0.
- Davids MS, Brown JR: Ibrutinib: a first in class covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase. Future Oncol. 2014 May;10(6):957-67. doi: 10.2217/fon.14.51.
- Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, Smith SM, Boyd TE, Grant B, Kolibaba KS, Furman RR, Rodriguez S, Chang BY, Sukbuntherng J, Izumi R, Hamdy A, Hedrick E, Fowler NH: Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):88-94. doi: 10.1200/JCO.2012.42.7906. Epub 2012 Oct 8.
- Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, Grant B, Sharman JP, Coleman M, Wierda WG, Jones JA, Zhao W, Heerema NA, Johnson AJ, Sukbuntherng J, Chang BY, Clow F, Hedrick E, Buggy JJ, James DF, O'Brien S: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):32-42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637. Epub 2013 Jun 19.
- Wang ML, Rule S, Martin P, Goy A, Auer R, Kahl BS, Jurczak W, Advani RH, Romaguera JE, Williams ME, Barrientos JC, Chmielowska E, Radford J, Stilgenbauer S, Dreyling M, Jedrzejczak WW, Johnson P, Spurgeon SE, Li L, Zhang L, Newberry K, Ou Z, Cheng N, Fang B, McGreivy J, Clow F, Buggy JJ, Chang BY, Beaupre DM, Kunkel LA, Blum KA: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16. doi: 10.1056/NEJMoa1306220. Epub 2013 Jun 19
- Bronson J., Black A., Dhar M., Ellsworth B. and Merritt R. (2014). Annual reports in medicinal chemistry. Elsevier.
- Bond DA, Woyach JA: Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib. Curr Hematol Malig Rep. 2019 Jun;14(3):197-205. doi: 10.1007/s11899-019-00512-0.
- Thompson PA, Burger JA: Bruton's tyrosine kinase inhibitors: first and second generation agents for patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jan;27(1):31-42. doi: 10.1080/13543784.2018.1404027. Epub 2017 Nov 15.
- Castillo JJ, Treon SP: What is new in the treatment of Waldenstrom macroglobulinemia? Leukemia. 2019 Nov;33(11):2555-2562. doi: 10.1038/s41375-019-0592-8. Epub 2019 Oct 7
Riferimenti
- ^ a b c d e (EN) Ibrutinib, su go.drugbank.com. URL consultato il 27 novembre 2023.
- ^ (EN) Ibrutinib Monograph for Professionals, su drugs.com. URL consultato il 24 November 2021.
- ^ Imbruvica EPAR, su ema.europa.eu, 8 July 2021.
- ^ a b c d (EN) PubChem, Ibrutinib, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 27 novembre 2023.
- ^ (EN) Matthew S Davids e Jennifer R Brown, Ibrutinib: a first in class covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, in Future Oncology, vol. 10, n. 6, 2014-05, pp. 957–967, DOI:10.2217/fon.14.51. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ a b Joanne Bronson, Amelia Black e Murali Dhar, To Market, To Market—2013, Elsevier, 2014, pp. 437–508. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ a b c d (EN) Ellen Scheers, Laurent Leclercq e Jan de Jong, Absorption, Metabolism, and Excretion of Oral 14 C Radiolabeled Ibrutinib: An Open-Label, Phase I, Single-Dose Study in Healthy Men, in Drug Metabolism and Disposition, vol. 43, n. 2, 2015-02, pp. 289–297, DOI:10.1124/dmd.114.060061. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ a b Janssen-Cilag International NV, Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA’ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) - Imbruvica (ibrutinib): Nuove misure di minimizzazione del rischio, che comprendono raccomandazioni relative alla modifica della dose, dovute ad un aumentato rischio di eventi cardiaci gravi (PDF), su aifa.gov.it. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ European Medicines Agency, Allegato I - Riassunto delle caratteristiche del prodotto - IMBRUVICA (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ Foglio illustrativo - IMBRUVICA, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it, Agenzia Italiana del Farmaco. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ International Waldenstrom's Macroglobulinemia Foundation, Scheda informativa ibrutinib (PDF), su iwmf.com. URL consultato il 28 novembre 2023.