Ibrutinib
| Ibrutinib | |
|---|---|
| Nome IUPAC | |
| 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxyfenyl)pyrazolo[3,4-d]pirimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one | |
| Nomi alternativi | |
| Imbruvica | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C25H24N6O2 |
| Massa molecolare (u) | 440,5 g/mol |
| Aspetto | Solido biancastro |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 805-642-2 |
| PubChem | 24821094 |
| DrugBank | DBDB09053 |
| SMILES | C=CC(=O)N1CCCC(C1)N2C3=NC=NC(=C3C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)N |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K | 3,74 |
| Solubilità in acqua | 0,003 mg/ml |
| Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | 3,97 |
| Temperatura di fusione | 149-158ºC |
| Dati farmacocinetici | |
| Metabolismo | citocromo P450 enzima 3A4 (CYP3A4) |
| Emivita | 4 - 6 ore |
| Escrezione | Principalmente tramite le feci entro le 48 ore successive alla somministrazione |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
| Frasi H | H302, H315, H319, H335, H351, H360, H373, H410 |
| Consigli P | P203, P260, P261, P264, P264+P265, P270, P271, P273, P280, P301+P317, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P318, P319, P321, P330, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P391, P403+P233, P405, e P501 |
Ibrutinib, venduto sotto il nome commerciale di Imbruvica, è una molecola di piccole dimensioni che inibisce la tirosina chinasi di Bruton e viene utilizzata come farmaco antitumorale.[1]
Storia[modifica | modifica wikitesto]
Venne sviluppata dalla Pharmacyclics Inc e successivamente approvata dalla FDA[2] nel novembre 2013, mentre in Europa l'approvazione è stata data nell'ottobre 2014 e da Health Canada a novembre dello stesso anno.[3][4]
Attualmente la sostanza risulta inclusa nella lista dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ed è approvata dalla Commissione europea (Agenzia Europea delle Sostanze Chimiche - ECHA - e dall'Agenzia Europea per i medicinali - EMA), ovvero da Health Canada e England (Fondo per i farmaci oncologici).
Risulta infine inserita nel Hazardous Substances Data Bank (HSDB).[5]
Proprietà strutturali e fisiche[modifica | modifica wikitesto]
Si tratta di un composto organico, appartenente alla classe dei difenileteri, formato da due molecole di benzene collegate da un gruppo eterico, con una massa molecolare pari a 440,5 g/mol.
Si presenta come un solido biancastro il cui punto di fusione si aggira intorno ai 149-158ºC, insolubile in acqua, solubile in dimetilsolfossido e metanolo. Durante la combustione può produrre fumi irritanti.[5]
Sintesi[modifica | modifica wikitesto]
Generalmente prodotto a partire da altri difenileteri, può anche essere sintetizzato a partire da: etere diarilico, fenilpirazoli, pirazolo [3,4-d]piramidine, N-acilpiperidine, eteri fenolici, composti fenossici, aminopiramidine e derivati, imidolattami, composti eteroaromatici, amminoacidi e derivati, acidi acrilici e derivati, ossidi organici.
I suoi sostituenti principali sono altri difenileteri, acido acrilico e derivati, ammine, amminoacidi e derivati, aminopirimidine, composti eterociclici aromatici, composti ciclici, sali, gruppo carbonilico, carbossammina, acido carbossilico e derivati.[1]
Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]
Farmacocinetica e farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]
Agisce come inibitore selettivo e covalente dell'enzima tirosina chinasi di Bruton e agente antineoplastico.[5]
Dopo l'assunzione l'ibrutinib si lega in modo permanente all'enzima, attraverso un legame con un residuo cisteinico nel sito di attivazione (Cys481) prevenendo la conseguente fosforilazione nei substrati a valle (es. PLC-γ), ovvero prevenendo l'attivazione e la biosegnalazione mediata dei linfociti B.[1][5][6]
Studi in vitro dimostrano come la molecola determini l'apoptosi cellulare anche in presenza di fattori di sopravvivenza, l'inibizione della proliferazione e migrazione cellulare, ovvero una riduzione della secrezione di chemochine (es. CCL3 e CCL4).[1]
Biodisponibilità[modifica | modifica wikitesto]
Il farmaco viene somministrato per via orale dove viene rapidamente assorbito raggiungendo una concentrazione sierica massima (Cmax) di 35 ng/ml dopo circa 1-2 ore e un'area sotto la curva (AUC) di 953 mg.h/ml. Il volume di distribuzione risulta stabile intorno ai 10.000 l.[7]
Emivita[modifica | modifica wikitesto]
La sua emivita si attesta intorno alle 4-6 ore e la clearance intorno a 112-159 ml/min.[7][8]
Metabolismo[modifica | modifica wikitesto]
Il legame con le proteine plasmatiche aumenta gradualmente nel tempo raggiungendo il 25% della dose somministrata dopo 8 ore. Nello specifico, è stato dimostrato che la molecola si lega principalmente all'albumina e all'alfa-1-glicoproteina acida (α1 AGP).[8]
Studi hanno dimostrato che la sostanza viene metabolizzata attraverso tre diverse vie metaboliche[1][8]:
- idrossilazione del gruppo fenilico (M35)
- apertura della piperidina attraverso la riduzione dell'alcool primario (M34)
- l'ossidazione dell'acido carbossilico ed epossidazione dell'etilene seguite da idrolisi con formazione di idrodiolo (PCI-45227)
Il metabolismo dell'ibrutinid è regolato fondamentalmente da CYP3A5 e CYP3A4, solo in minima parte da CYP2D6.[8]
Escrezione[modifica | modifica wikitesto]
L'80% dell'escrezione avviene attraverso le feci a 48 ore dalla somministrazione e solo il 7,5% attraverso le urine a 24 ore dalla somministrazione.
Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]
L'ibrutinib è approvato in Europa per il trattamento di pazienti adulti affetti da:
- Linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario
- Leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata - in monoterapia o in associazione con rituximab, obinutuzumab o venetoclax - o con singola terapia - in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab
- Piccolo linfoma linfocitico (SLL)
- Macroglobulinemia di Waldenström (WM) con almeno una precedente terapia o qualora una chemio-immunoterapia non risulti appropriata - in monoterapia o in associazione con rituximab[9]
Risulta inoltre approvato per il trattamento di:
- Malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) - in America e Canada
- Linfoma della zona marginale (MZL) - in Canada
Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]
Non può essere utilizzato in gravidanza e allattamento, ovvero non deve essere somminitrato a bambini e adolescenti.[10][11]
Tra gli effetti collaterali troviamo:
- ulcere alla bocca
- nausea o vomito
- diarrea
- perdita di memoria
- difficoltà nel pensare
- difficoltà nel muoversi e camminare
- perdita della vista
- intorpidimento
- perdita dell'equilibrio
- aritmia cardiaca
- insufficienza cardiaca
- linfoistiocitosi emofagocitica
- sanguinamento, con o senza trombocitopenia, da minore a fatale
- leucostasi
- epatotossicità
- insufficienza epatica
- riattivazione dell'epatite B ed E
- citopenia di grado 3 o 4 (neutropenia, trombocitopenia e anemia)
- accidente cerebrovascolare
- attacco ischemico transitorio
- ictus ischemico
- sindrome da lisi tumorale (TLS)
- tumore della pelle non-melanoma, più di frequente carcinoma a cellule squamose e carcinoma basocellulare
- morte cardiaca e morte cardiaca improvvisa[9]
- morte improvvisa
Sono stati riportati casi di infezioni batteriche, virali e fungine, alcune delle quali associate a sepsi, la comparsa di sintomi polmonari associati alla malattia polmonare interstiziale (ILD) e dolori addominali a seguito dell'interruzione della cura.
Interazioni[modifica | modifica wikitesto]
Ne viene sconsigliato l'utilizzo se si assumono:
- anticoagulanti e anti-infiammatori non steroidei (es ibuprofene, naprossene)
- fluidificanti del sangue (es. warfarin, eparina)
- antibiotici: claritromicina, telitromicina, ciprofloxacina, eritromicina o rifampicina
- antimicotici: posaconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo o voriconazolo
- medicinali contro l'HIV: ritonavir, cobicistat, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, atazanavir o fosamprenavir
- aprepitant
- nefazodone
- inibitori della chinasi: crizotinib o imatinib
- calcio-antagonisti: diltiazem o verapamil
- rosuvastatina
- amiodarone o dronedarone
- farmaci per l'epilessia e la nevralgia del trigemino: carbamazepina o fenitoina
- erba di San Giovanni
- integratori alimentari a base di olio di pesce, vitamina E e semi di lino
Si sconsiglia di bere succo di pompelmo, mangiare pompelmi, arance amare o carambole ed evitare l'esposizione al sole se non protetti.[12]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ a b c d e (EN) Ibrutinib, su go.drugbank.com. URL consultato il 27 novembre 2023.
- ^ Drug Approval Package: Brand Name (Generic Name) NDA #, su accessdata.fda.gov. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ (EN) Ibrutinib Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 24 novembre 2021 (archiviato dall'url originale il 10 luglio 2020).
- ^ Imbruvica EPAR, su European Medicines Agency (EMA), 8 luglio 2021. URL consultato il 14 luglio 2021 (archiviato dall'url originale il 10 aprile 2021).
- ^ a b c d (EN) PubChem, Ibrutinib, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 27 novembre 2023.
- ^ (EN) Matthew S Davids e Jennifer R Brown, Ibrutinib: a first in class covalent inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, in Future Oncology, vol. 10, n. 6, 2014-05, pp. 957–967, DOI:10.2217/fon.14.51. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ a b Joanne Bronson, Amelia Black e Murali Dhar, To Market, To Market—2013, Elsevier, 2014, pp. 437–508. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ a b c d (EN) Ellen Scheers, Laurent Leclercq e Jan de Jong, Absorption, Metabolism, and Excretion of Oral 14 C Radiolabeled Ibrutinib: An Open-Label, Phase I, Single-Dose Study in Healthy Men, in Drug Metabolism and Disposition, vol. 43, n. 2, 2015-02, pp. 289–297, DOI:10.1124/dmd.114.060061. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ a b Janssen-Cilag International NV, Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA’ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) - Imbruvica (ibrutinib): Nuove misure di minimizzazione del rischio, che comprendono raccomandazioni relative alla modifica della dose, dovute ad un aumentato rischio di eventi cardiaci gravi (PDF), su aifa.gov.it. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ European Medicines Agency, Allegato I - Riassunto delle caratteristiche del prodotto - IMBRUVICA (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ Foglio illustrativo - IMBRUVICA, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it, Agenzia Italiana del Farmaco. URL consultato il 28 novembre 2023.
- ^ International Waldenstrom's Macroglobulinemia Foundation, Scheda informativa ibrutinib (PDF), su iwmf.com. URL consultato il 28 novembre 2023.
Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]
- Nocco S, Andriano TM, Bose A, Chilov M, Godwin K, Dranitsaris G, Wu S, Lacouture ME, Roeker LE, Mato AR, Markova A, Ibrutinib-associated dermatologic toxicities: A systematic review and meta-analysis, in Critical Reviews in Oncology/Hematology, vol. 174, giugno 2022, pp. 103696, DOI:10.1016/j.critrevonc.2022.103696, PMID 35523374.
- Ran F, Liu Y, Wang C, Xu Z, Zhang Y, Liu Y, Zhao G, Ling Y, Review of the development of BTK inhibitors in overcoming the clinical limitations of ibrutinib, in European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 229, febbraio 2022, pp. 114009, DOI:10.1016/j.ejmech.2021.114009, PMID 34839996.
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