Propofol: differenze tra le versioni

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=== Sindrome da infusione di propofol ===
=== Sindrome da infusione di propofol ===
Recentemente è stato descritto un altro raro, ma grave, effetto collaterale: la sindrome da infusione di propofol. Si tratta di uno squilibrio metabolico potenzialmente letale, che è stato segnalato in particolare in pazienti in condizioni critiche, dopo una infusione prolungata e ad alto dosaggio di propofol, usato in combinazione con [[catecolamine]] e/o [[corticosteroidi]] e in caso di un basso apporto di carboidrati.<br>
Recentemente è stato descritto un altro raro, ma grave, effetto collaterale: la sindrome da infusione di propofol. Si tratta di uno squilibrio metabolico potenzialmente letale, che è stato segnalato in particolare in pazienti in condizioni critiche, dopo una infusione prolungata e ad alto dosaggio di propofol, usato in combinazione con [[catecolamine]] e/o [[corticosteroidi]] e in caso di un basso apporto di carboidrati.<br>
Le caratteristiche cliniche della sindrome comprendono [[aritmie]], [[acidosi metabolica]], lipemia, [[rabdomiolisi]] e mioglobinuria.
Le caratteristiche cliniche della sindrome comprendono [[aritmie]], [[acidosi metabolica]], lipemia, [[rabdomiolisi]] e mioglobinuria.<ref name="pmid12904852">{{Cita pubblicazione | cognome = Vasile | nome = B. | coauthors = F. Rasulo; A. Candiani; N. Latronico | titolo = The pathophysiology of propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome. | rivista = Intensive Care Med | volume = 29 | numero = 9 | pagine = 1417-25 | mese = Sep | anno = 2003 | doi = 10.1007/s00134-003-1905-x | id = PMID 12904852 }}</ref>


== Uso ricreazionale ==
== Uso ricreazionale ==

Versione delle 10:32, 8 apr 2013

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Propofol
Nome IUPAC
2,6,-diisopropilfenolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC12H18O
Massa molecolare (u)178.27 g/mol
Numero CAS2078-54-8
Numero EINECS218-206-6
Codice ATCN01AX10
PubChem4943 CID 4943
DrugBankDBAPRD01201
SMILES
eMolecules & PubChem
Dati farmacocinetici
Legame proteico95-99%
Metabolismoepatico
Emivita30-60 min
Escrezionerenale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302 - 315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [1]
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Il propofol è un farmaco anestetico ed un agente ipnotico, a breve durata d'azione, che viene somministrato per via endovenosa. Il farmaco viene spesso utilizzato dagli anestesisti come principale agente di induzione dell'anestesia. Molti lo utilizzano anche per il mantenimento dell'anestesia generale, per la sedazione degli adulti ventilati meccanicamente, e per altre procedure che richiedono sedazione. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica AstraZeneca con il nome commerciale di Diprivan, nella forma farmaceutica di flacone da 20 e da 50 ml contenente 10 mg/ml di principio attivo.
Propofol viene inoltre commercializzato da numerose altre società farmaceutiche come medicinale equivalente. Il farmaco trova anche largo impiego in campo veterinario.
Il nome della molecola deriva da una contrazione del nome IUPAC 2,6,-diisopropilfenolo. Si tratta difatti di una molecola di fenolo, con due gruppi funzionali isopropilici.

Chimicamente propofol non è correlato ai barbiturici e ha ampiamente sostituito il tiopentale sodico (Pentothal) per l'induzione dell'anestesia: questo perché il recupero da propofol è più rapido e "lineare" se confrontato con tiopentale. Propofol non può essere considerato un analgesico, pertanto sostanze ad attivià oppioide, come ad esempio il fentanil, possono essere utilizzate in associazione con il propofol per alleviare il dolore.[2]
Propofol tra gli anestesisti ed i medici d'urgenza viene gergalmente indicato come il "latte di amnesia" proprio a causa dell'aspetto lattaginoso (simile a quello proprio di alcune emulsioni di grassi usate per l'alimentazione per via parenterale), della preparazione per via endovenosa.[3]

Farmacodinamica

Si ritiene che propofol possa avere diversi meccanismi d'azione.[4][5][6] In particolare sembra possa determinare una modulazione positiva della funzione inibitoria dell'acido gama-amminobutirrico (GABA) attraverso i recettori GABAA, rallentando in questo modo il tempo di chiusura del canale,[7][8][9] agendo inoltre come bloccante dei canali del sodio.[10][11] Recenti ricerche hanno inoltre suggerito che il sistema cannabinoide endogeno possa contribuire in modo significativo alla azione anestetica del propofol e delle sue proprietà uniche.[12]
Studi contemplanti il monitoraggio elettroencefalografico in soggetti in anestesia generale da propofol hanno dimostrato che il farmaco riduce la capacità del cervello di integrare le informazioni neurali, e ciò in modo più marcata nella banda gamma dell'EEG.[13] A seguito di una singola somministrazione per via endovenosa propofol determina una rapida perdita di coscienza (misurata come perdita di risposta al comando vocale). L'insorgenza d'azione è estremamente rapida e mediamente si aggira infatti intorno ai 15-30 secondi. La durata di azione di solito varia tra i 5 ed i 10 minuti. La maggior parte dei pazienti tende a risvegliarsi allorché le concentrazioni di propofol nel sangue scendono intorno a 1 mcg/ml. Il miglioramento delle prestazioni psicomotorie (risposta del paziente al comando verbale) di solito si verifica con concentrazioni inferiori a 0,5 mcg/ml. La durata dell’anestesia è variabile e speso in funzione della dose utilizzata e di altri medicamenti co-somministrati. Mediamente si aggira intorno ai 10 minuti, potendo prolungarsi fino ad 1 ora. Il paziente si risveglia dall’anestesia in genere in modo rapido e lucido. L’apertura degli occhi diviene possibile entro una decina di minuti.
Dosi anestetiche del farmaco possono aumentare la resistenza vascolare cerebrale e diminuire il flusso sanguigno cerebrale, nonché il metabolismo cerebrale di ossigeno e glucosio. Le stesse dosi sembra possano diminuire lievemente la pressione intracranica in pazienti sottoposti a chirurgia intracranica così come in quei soggetti sottoposti a sedazione in una terapia intensiva.

Farmacocinetica

La molecola si caratterizza per l'elevata lipofilia, perciò tende a distribuirsi rapidamente in tutti i tessuti biologici dell'organismo, così come nel sistema nervoso centrale (SNC). Inizialmente le concentrazioni più elevate si riscontrano negli organi ampiamente perfusi (ad esempio il cervello), quindi anche in altri organi quali il tessuto muscolare ed infine quello adiposo. La condizione di equilibrio tra sangue e liquor si verifica entro circa 2-3 minuti. Propofol oltrepassa la barriera placentare.
Il legame con le proteine plasmatiche, indipendente dalla concentrazione del farmaco, è pari a circa il 95-99%. La molecola si lega principalmente all'albumina ed all'emoglobina.
Propofol viene rapidamente e ampiamente metabolizzato dal fegato, attraverso un processo di coniugazione, in particolare ad opera degli isoenzimi CYP2B6 e in misura minore da CYP2C9.[14] L'alta clearance è superiore allo stesso flusso di sangue al fegato. Questo fatto ha suggerito che propofol possa essere metabolizzato anche a livello di altri organi, tra cui il polmone.
La molecola viene escreta dall'organismo principalmente per via urinaria, come solfato o derivati ​​glucuronati. Meno del 2% di una dose viene eliminata tramite le feci. Dopo infusione endovenosa l'emivita di eliminazione è variabile tra i 277 ed i 403 minuti. Nei pazienti geriatrici la clearence può essere ridotta, forse a causa del ridotto metabolismo epatico. L'insufficienza renale cronica o la cirrosi epatica non sembrano influenzare in modo significativo la farmacocinetica di propofol.

Uso in anestesia

Propofol è molto versatile. Il farmaco può essere somministrato per sedazione breve o prolungata oltre che per l'anestesia generale. Il suo utilizzo non è associato a nausea, come spesso accade con i farmaci oppioidi.
Le sue caratteristiche di rapida insorgenza d'azione e di rapido recupero, insieme con i suoi effetti amnesici, lo hanno portato ad un'ampia diffusione per la sedazione e l'anestesia.[15] Gli effetti amnesici indotti da propofol sembrano comunque inferiori a quelli determinati da molte benzodiazepine, ed in particolare da midazolam.[16][17][18]
Come agente di induzione in un'anestesia mantenuta con anestetici volatili propofol permette di abbreviare i tempi dell'induzione e di evitare la iniziale fase eccitatoria che spesso si accompagna all'impiego di anestetici volatili.

Rispetto agli anestetici barbiturici, come il Tiopental sodico (Pentothal Sodium), ha tra i vantaggi una più breve emivita ed un minore accumulo nel tessuto adiposo, che lo rendono più maneggevole dati i più rapidi tempi di risveglio al termine della sua infusione.

Nelle tecniche TIVA e TCI viene utilizzato come unico agente ipnotico per il mantenimento dell'anestesia generale; a bassi dosaggi può essere utilizzato per mantenere una sedazione, ponendo attenzione al suo considerevole effetto di depressione respiratoria, che può facilmente culminare con un arresto della respirazione spontanea se alla sedazione durante l'anestesia vengono aggiunti analgesici oppioidi come morfina, fentanil o remifentanil.

Ampolla da 20 ml di emulsione 1% di propofol.

Effetti collaterali ed indesiderati

Studi clinici effettuati su migliaia di pazienti hanno evidenziato che effetti collaterali da propofol si manifestano in una percentuale pari a circa il 10% dei soggetti sottoposti ad anestesia, mentre circa l'1% mostra effetti avversi seri consistenti in ipotensione, nausea e vomito e marcata bradicardia.
Depressione del respiro ed apnea marcata si verificano con una certa frequenza durante la fase di induzione dell'anestesia.[19][20][21][22] Il principale effetto avverso di natura cardiovascolare durante l'induzione dell'anestesia è certamente l'ipotensione: la pressione sistolica e diastolica si riducono di circa il 30%.[23][24]
I soggetti con preesistente compromissione della funzione miocardica, riduzione della volemia, oppure segni di sepsi sembrano essere molto più suscettibili nello sviluppare quest'effetto avverso.
I pazienti pediatrici nei quali venga contemporaneamente somministrato del fentanil possono sviluppare (molto raramente) bradicardia, asistolia e arresto cardiaco. Per tale motivo i pazienti sedati devono essere attentamente e continuamente monitorati, data la possibilità di sviluppo di ipotensione e bradicardia, così come di effetti avversi respiratori (ad esempio, apnea, ostruzione delle vie aeree, riduzione della saturazione arteriosa di ossigeno).[25][26] Questi effetti avversi sono molto più probabili a seguito i una rapida somministrazione endovenosa (bolo endovenoso), in particolare nei soggetti debilitati, nei grandi anziani oppure nei pazienti in classe ASA di III o IV.
Uno degli effetti collaterali più frequenti correlati alla somministrazione di propofol è il dolore durante l'iniezione, soprattutto nelle vene più piccole.[27] Anche se il miglior intervento per prevenire questo dolore resta sconosciuto, sembra che esso possa essere mitigato dal pretrattamento con lidocaina.[28] Trombosi e flebiti sono riportate molto raramente. In ogni caso per ridurre al minimo il dolore nel sito di iniezione è bene incannulare le vene più grandi dell'avambraccio o della fossa antecubitale piuttosto che le vene della mano.
I pazienti mostrano una grande variabilità nella risposta al propofol. Esistono pazienti che vanno incontro ad una profonda sedazione a seguito dell'assunzione di dosi modeste di farmaco. Un effetto collaterale più grave, ma fortunatamente raro, è la distonia. Il farmaco sembra essere associato sia con attività anticonvulsivante che con effetti motori di tipo eccitatorio, ad esempio scosse tonico-cloniche,[29] lievi movimenti mioclonici e talvolta opistotono.[30][31] Questi effetti sono comuni anche ad altri agenti ipnotici somministrati per via endovenosa.
In letteratura medica sono stati segnalati diversi casi di pazienti che hanno sviluppato brividi, febbre, ed artro-mialgie diffuse poco dopo aver ricevuto propofol endovena per la sedazione o l'anestesia generale. Questi sintomi si sono sviluppati entro 6-18 ore dalla somministrazione di propofol e sono perdurati fino a 3 giorni dopo.[32] Propofol, contrariamente ad altre molecole, non è stato associato a casi di ipertermia maligna[33][34][35] ed il suo utilizzo è stato considerato sicuro nei soggetti affetti da porfiria.[36][37][38][39] In alcuni soggetti l'utilizzo di propofol può determinare la comparsa di priapismo.[40][41]

Dipendenza da propofol ed abuso

In letteratura medica esistono numerose segnalazioni circa il rischio di dipendenza e abuso di propofol. Talvolta questi abusi portano a morte gli assuntori.[42][43][44][45][46][47][48] Nella gran parte dei casi questi comportamenti da abuso hanno coinvolto operatori sanitari, principalmente medici ed infermieri con mansioni di tipo anestesiologico.[49][50][51][52][53][54] Una dipendenza di tipo psicologico caratterizzata da un intenso desiderio per la droga, perdita di controllo sulla quantità assunta e sulla frequenza di utilizzo, è stata riportata in molti casi di abuso di propofol.[55][56] Sintomi da astinenza, quali ad esempio l'ansia, l'agitazione, l'insonnia e la difficoltà di concentrazione, che in qualche modo possono suggerire una dipendenza fisica, si riscontrano molto raramente.[52]

Sindrome da infusione di propofol

Recentemente è stato descritto un altro raro, ma grave, effetto collaterale: la sindrome da infusione di propofol. Si tratta di uno squilibrio metabolico potenzialmente letale, che è stato segnalato in particolare in pazienti in condizioni critiche, dopo una infusione prolungata e ad alto dosaggio di propofol, usato in combinazione con catecolamine e/o corticosteroidi e in caso di un basso apporto di carboidrati.
Le caratteristiche cliniche della sindrome comprendono aritmie, acidosi metabolica, lipemia, rabdomiolisi e mioglobinuria.[57]

Uso ricreazionale

Esiste un'ampia letteratura che attesta l'utilizzo di propofol per scopi ricreativi. Il farmaco sembra determinare stato di euforia, allucinazioni, e disinibizione. Nel caso di assunzione ripetuta e cronica si può sviluppare dipendenza, in particolare di tipo psichico, mentre la dipendenza fisica ed i sintomi ad essa correlati sono decisamente più rari.[49][52] L'uso ricreazionale del farmaco è decisamente più frequente tra il personale sanitario (soprattutto medici ed infermieri) che ruota intorno alle anestesie, alle terapie intensive e rianimazioni ed ai servizi di emergenza urgenza: in altre parole personale che ha un più facile accesso al farmaco. L'abuso sembra essere più facile nel personale sanitario sottoposto a turni stressanti, intervallati solo da brevi periodi di riposo.[58] In considerazione delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di propofol l'abuso si caratterizza come estremamente pericoloso senza un adeguato monitoraggio e può condurre a morte gli assuntori.[59][44][47][50]

Composizione

Di aspetto lattescente e non idrosolubile, propofol è un composto alchilfenolico e, quindi, insolubile in acqua. La preparazione commerciale viene fornita come un'emulsione uovo-lecitina che può causare allergia ai soggetti allergici alle uova. Un effetto collaterale insolito è la colorazione verde delle urine. Il colore è dovuto a un cromoforo fenolico verde che è coniugato nel fegato ed escreto nelle urine[60].

Note

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  2. ^ JR. Miner, Clinical practice advisory: Emergency department procedural sedation with propofol., in Ann Emerg Med, vol. 50, n. 2, Aug 2007, pp. 182-7, 187.e1, DOI:10.1016/j.annemergmed.2006.12.017, PMID 17321006.
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  11. ^ G. Haeseler, High-affinity blockade of voltage-operated skeletal muscle and neuronal sodium channels by halogenated propofol analogues., in Br J Pharmacol, vol. 155, n. 2, Sep 2008, pp. 265-75, DOI:10.1038/bjp.2008.255, PMID 18574460.
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