Progeria

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Progeria
Bambino affetto da progeria; il nucleo cellulare (in basso a destra) risulta pesantemente alterato rispetto a uno sano (in alto a destra).
Bambino affetto da progeria; il nucleo cellulare (in basso a destra) risulta pesantemente alterato rispetto a uno sano (in alto a destra).
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM 259.8
ICD-10 E34.8
OMIM 176670
MeSH D011371
MedlinePlus 001657
eMedicine 1117344
Sinonimi
Sindrome da senilità prematura
Sindrome di Hutchinson-Gilford
Eponimi
Jonathan Hutchinson
Hastings Gilford

La progeria (dal greco πρό, "prima" e γέρων, "vecchio, anziano") o sindrome di Hutchinson-Gilford, è una malattia rara che causa l'invecchiamento precoce anche se non altera la mente, che resta l'unico indice della vera età del malato. Causa nel bambino l'insorgere di malattie tipiche degli anziani, quali la malattia coronarica, e porta l'individuo ad una morte precoce. I nati con progeria tipicamente hanno un'aspettativa di vita pari a vent'anni.[1][2] Si tratta di una malattia genetica che si verifica per una mutazione de novo e raramente viene ereditata, infatti i pazienti con queste patologie non vivono tanto da potersi riprodurre. Anche se il termine progeria viene applicato in senso stretto a tutte le malattie caratterizzate da sintomi di invecchiamento precoce, viene spesso applicata in particolare riferimento a sindrome di Hutchinson-Gilford (HGPS). Gli scienziati sono particolarmente interessati allo studio della progeria perché potrebbe rivelare indizi sul normale processo di invecchiamento.[3][4][5]

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

Fu descritta per la prima volta da Jonathan Hutchinson nel 1886 e da Hastings Gilford nel 1904. Una variante della sindrome, descritta da Alexandre-Achille Souques e dal suo mentore Jean-Martin Charcot, è chiamata Geroderma infantilis o Geroderma di Souques-Charcot. La Progeria di Hutchinson-Gilford viene oggi definitivamente classificata come una delle varie forme di Laminopatie (malattie dovute ad alterazioni della lamìna A o di proteine che sono collegate alla lamìna A)[6].

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Uno studio olandese ha mostrato un'incidenza di 1 a 4 milioni di nascite.[7] Attualmente, ci sono 100 casi noti in tutto il mondo. In realtà nella storia della medicina sono soltanto 140 i casi segnalati[8]. La Progeria di Hutchinson-Gilford è causata da una mutazione sporadica prodotta durante le prime fasi dello sviluppo embrionale. Raramente è trasmessa dal genitore affetto al figlio, perché i bambini affetti raramente vivono abbastanza a lungo per avere dei figli. Ci sono stati solo due casi in cui una persona sana era conosciuto per portare la mutazione che causa LMNA progeria. Questi vettori sono stati identificati perché le mutazioni venivano ereditare dalla progenie.[9] Una famiglia in India ha cinque bambini con progeria, anche se non il tipo HGPS classico: questa famiglia è stata oggetto di un documentario del 2005 intitolato The 80 Year Old Children. La famiglia Vandeweert del Belgio ha due figli, Michiel e Amber, con HGPS classico.[10] Il primo caso di un bambino nero con progeria è stato identificato nel settembre 2011: una bambina sudafricana, di nome Ontlametse Phalatse, è nata nel 1999.[11]

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

La maggior parte dei casi è causata da una mutazione troncante il gene della lamina A (appartenente alla membrana nucleare) nei cromosomi paterni. Il gene LMNA (locus 1q21.2) di solito subisce una mutazione de novo dominante ( che provoca una gain of function).

In condizioni normali, il gene LMNA codifica per una proteina strutturale denominata prelamina A. C'è un gruppo funzionale farnesilico (aggiunto tramite prenilazione) attaccato al C-terminale della struttura. Il gruppo farnesile permette alla prelamina A di rimanere collegata al nucleo. Una volta che la proteina è attaccata, il gruppo farnesile viene rimosso. La mancata rimozione di questo gruppo farnesil lascia la proteina legata permanentemente al "nuclear rib". Senza il gruppo farnesil, la prelamina A è indicato come lamina A. Le proteine Lamina A, insieme con lamina B e lamina C, costituiscono il citoscheletro nucleare ossia il supporto strutturale al nucleo.

Prima del tardo XX secolo, si avevano pochissime informazioni sulla Sindrome di Hutchinson-Gilford. Nel 2003 [12], la causa di progeria è stato scoperto essere una mutazione puntiforme in posizione 1824 del gene LMNA, in cui una citosina viene sostituita da una timina. Questa mutazione crea un sito di splicing con l' esone 11, determinando un breve e anomalo mRNA maturo. Nella traduzione, viene prodotta una variante anomala della proteina prelamina il cui gruppo farnesile non può essere rimosso: denominata progerin. Quest' ultima non diventa parte della lamina nucleare,essendo fissata al nucelar rib. Senza lamina A, la lamina nucleare non è in grado di fornire alla membrana nucleare un adeguato supporto strutturale, provocando l' assunzione di una forma anomala.[13] L' indebolimento della lamina nucleare limita la capacità della cellula di dividersi. [14]

Ad oggi oltre 1.400 SNPs del gene LMNA sono noti . Possono manifestarsi in cambiamenti a livello del mRNA,dello splicing o proteine (ad esempio Arg471Cys, [15] Arg482Gln, Arg482Gln,[16] Arg527Leu, [17] Arg527Cys, [18]Ala529Val ).

Progerin può anche svolgere un ruolo nel normale invecchiamento umano, dal momento che la sua produzione si attiva nelle cellule di tipo selvatico senescenti.

A differenza di delle "malattie da invecchiamento accelerato" (come la sindrome di Werner, la sindrome di Cockayne o xeroderma pigmentoso), la progeria non è causata da riparazione del DNA difettoso. Visto che queste malattie provocano cambiamenti in diversi aspetti dell'invecchiamento, ma mai in tutti, sono spesso chiamati "segmental progerias"[19] .

Avvenimenti in una normale cellula somatical Avvenimenti in una cellula con mutazioni
Il gene LMNA codifica per la proteina pre-Lamina A. Il gene LMNA codifica per la proteina Lamina A.
Prelamina A ha un gruppo farnesile attaccato alla fine. Prelamina A ha un gruppo farnesile attaccato alla fine
Gruppo farnesile della prelamina A è rimosso . Gruppo farnesile rimane attaccato alla prelamina A.
Forma normale è chiamata "lamina A" Forma anomala di prelamina A è chiamata "progerin"
Lamina A non è ancorato al nuclear rim. Progerin è ancorato al cerchio nucleare.
Forma normale del nucleo. Anomala forma del nucleo.

Segni e Sintomi[modifica | modifica wikitesto]

I bambini con progeria di solito sviluppano i primi sintomi durante i primi mesi di vita: essi possono includere un difetto nella crescita e sclerodermia localizzata. Ulteriori condizioni si manifestano di solito circa dopo 18-24 mesi: crescita limitata, alopecia (perdita di capelli), e un aspetto caratteristico (un piccolo viso con una mascella poco prominente e un naso schiacciato) sono tutte caratteristiche di progeria. Segni e sintomi di questa malattia progressiva tendono a diventare più marcati con gli anni: la sindrome causa la pelle rugosa, aterosclerosi, insufficienza renale, perdita della vista e problemi cardiovascolari. La sclerodermia, un indurimento della pelle sul tronco e sulle estremità del corpo, è prevalente. Le persone con diagnosi di questo disturbo di solito hanno corpi fragili e piccoli, proprio come quelli degli anziani. La faccia è solitamente rugosa, con una testa più grande rispetto al corpo e una faccia stretta. Le vene del cranio sono rese più evidenti dalla alopecia. Degenerazione del sistema muscolo-scheletrico provocano la perdita di grasso corporeo e muscolare, rigidità articolare, lussazioni dell'anca e altri sintomi generalmente assenti nella popolazione non anziana. Gli individui di solito mantengono il normale sviluppo mentale e motorio.

Clinica[modifica | modifica wikitesto]

Fra i segni maggiori si riscontrano l'insufficiente crescita del bambino durante il primo anno di vita, tutti gli individui affetti sono bassi di statura, quasi affetti da nanismo, e appaiono magri. Inoltre hanno la testa molto più grande rispetto al corpo, calvizie, il viso si deforma apparendo rugoso e stretto e si ha un rapido invecchiamento della cute.

Si verificano inoltre:

  • Cute sottile
  • Pubertà ritardata/ipogonadismo
  • Denti, eruzione tardiva
  • Difficoltà di alimentazione
  • Esoftalmo
  • Anomalie della fonazione/pianto/voce debole o acuta
  • Viso stretto
  • Idartrosi/artrosi
  • Ipoplasia delle falangi distali delle dita
  • Lussazione dell'anca
  • Magrezza (diverso da lipodistrofia)
  • Pelle glabra/assenza di peli
  • Retrognazia/micrognazia
  • Rigidità articolare
  • Senilità precoce/invecchiamento prematuro
  • Sopracciglia diradate/assenti/sottili
  • Unghie sottili/ipoplasiche (mani e piedi)
  • Fontanella bregmatica larga/ritardo di chiusura
  • Labbra sottili/retratte
  • Anomalie/agenesia della clavicola
  • Lobo piccolo/ipoplasico/aderente
  • Naso a becco d'uccello
  • Osteoporosi

Diagnosi differenziale[modifica | modifica wikitesto]

Deve essere distinta da altre sindromi progeroidi, tra cui la sindrome di Werner che si distingue per una minore espressività clinica ed un esordio più tardivo. Tuttavia oggi è nota una forma atipica della sindrome di Werner (atypical Werner Syndrome, aWS) che è causata da una mutazione del gene LMNA, il medesimo gene mutato nella Progeria di Hutchinson-Gilford. La diagnosi viene costruita in base ai segni e sintomi, quali scelodermia , la crescita abnorme e perdita di capelli. Un test genetico per mutazioni al gene LMNA sono in grado di confermare la diagnosi di progeria.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

I pazienti muoiono generalmente entro i 20 anni a causa di cardiopatia, infarto o ictus.

Cultura popolare[modifica | modifica wikitesto]

  • "Young at Heart", Episodio di X-Files incentrato sulla Progeria.
  • Life according to Sam, documentario di HBO trasmesso nel 2013 su un ragazzo affetto da Progeria.
  • Nat Geo People trasmette dal 16 dicembre 2014 un documentario a puntate sulla vita dell'italiano Sammy Basso , ragazzo vicentino affetto da questa malattia , ospite anche a Sanremo 2015 condotto da Carlo Conti.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Ewell Steve Roach & Van S. Miller, Neurocutaneous Disorders, Cambridge University Press, 2004, p. 150, ISBN 978-0-521-78153-4.
  2. ^ Kwang-Jen Hsiao, Advances in Clinical Chemistry:33, Academic Press, 1998, p. 10, ISBN 0-12-010333-8.
  3. ^ McClintock D, Ratner D, Lokuge M et al., The Mutant Form of Lamin A that Causes Hutchinson-Gilford Progeria Is a Biomarker of Cellular Aging in Human Skin in Alfred Lewin (a cura di), PLoS ONE, vol. 2, nº 12, 2007, pp. e1269, DOI:10.1371/journal.pone.0001269, PMC 2092390, PMID 18060063.
  4. ^ Korf B, Hutchinson-Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear lamina in N. Engl. J. Med., vol. 358, nº 6, 2008, pp. 552–5, DOI:10.1056/NEJMp0800071, PMID 18256390.
  5. ^ Merideth MA, Gordon LB, Clauss S et al., Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome in N. Engl. J. Med., vol. 358, nº 6, 2008, pp. 592–604, DOI:10.1056/NEJMoa0706898, PMC 2940940, PMID 18256394.
  6. ^ Laminopatie
  7. ^ Hennekam RC, Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype in Am. J. Med. Genet. A, vol. 140, nº 23, 2006, pp. 2603–24, DOI:10.1002/ajmg.a.31346, PMID 16838330.
  8. ^ Progeria Info. URL consultato il 28 novembre 2013.
  9. ^ Grant, Matthew (22 February 2005). "Family tormented by ageing disease". BBC News. Retrieved on 3 May 2009.
  10. ^ Hope, Alan (3 June 2009). "Face of Flanders: Michiel Vandeweert". Flanders Today. Retrieved on 3 September 2009.
  11. ^ First black child with aging disease hopes for future, Associated Press.
  12. ^ A. De Sandre-Giovannoli, R. Bernard, P. Cau, C. Navarro, J. Amiel, I. Boccaccio, S. Lyonnet, CL. Stewart, A. Munnich, M Le Merrer e N Lévy, Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria in Science, vol. 300, nº 5628, Jun 2003, pp. 2055, DOI:10.1126/science.1084125, PMID 12702809.
  13. ^ K. Cao e Collins, F. S., Rapamycin Reverses Cellular Phenotypes and Enhances Mutant Protein Clearance in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Cells in Science Translational Medicine, vol. 3, nº 89, June 2011, pp. 89ra58, DOI:10.1126/scitranslmed.3002346, PMID 21715679.
  14. ^ J. Norris, Aging Disease in Children Sheds Light on Normal Aging su UCSF web site, UCSF, 21 ottobre 2011. URL consultato il 25 ottobre 2011.
  15. ^ Zirn B, Kress W, Grimm T, Berthold LD et al., Association of homozygous LMNA mutation R471C with new phenotype: mandibuloacral dysplasia, progeria, and rigid spine muscular dystrophy in Am J Med Genet A, 146A, nº 8, 2008, pp. 1049–1054, DOI:10.1002/ajmg.a.32259pmid=18348272 (inattivo 2014-11-09), PMID 18348272.
  16. ^ Cao H, Hegele RA e Hegele, Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy in Hum. Molec. Genet., vol. 9, nº 1, 2002, pp. 109–12, DOI:10.1093/hmg/9.1.109, PMID 10587585.
  17. ^ Al-Haggar M, Madej-Pilarczyk A, Kozlowski L, Bujnicki JM, Yahia S, Abdel-Hadi D, Shams A, Ahmad N, Hamed S, Puzianowska-Kuznicka M, Madej-Pilarczyk, Kozlowski, Bujnicki, Yahia, Abdel-Hadi, Shams, Ahmad, Hamed e Puzianowska-Kuznicka, A novel homozygous p.Arg527Leu LMNA mutation in two unrelated Egyptian families causes overlapping mandibuloacral dysplasia and progeria syndrome in Eur J Hum Genet., vol. 20, nº 11, 2012, pp. 1134–40, DOI:10.1038/ejhg.2012.77, PMC 3476705, PMID 22549407.
  18. ^ Garg A, Cogulu O, Ozkinay F, Onay H, Agarwal AK, Cogulu, Ozkinay, Onay e Agarwal, A novel homozygous Ala529Val LMNA mutation in Turkish patients with mandibuloacral dysplasia in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, nº 9, 2005, pp. 5259–64, DOI:10.1210/jc.2004-2560, PMID 15998779.
  19. ^ Best,BP, Nuclear DNA damage as a direct cause of aging (PDF) in Rejuvenation Research, vol. 12, nº 3, 2009, pp. 199–208, DOI:10.1089/rej.2009.0847, PMID 19594328.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Joseph C. Segen, Concise Dictionary of Modern Medicine, New York, McGraw-Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3917-3.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]