Emoglobinuria parossistica notturna

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Emoglobinuria parossistica notturna
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RD0020
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 283.2
ICD-10 (EN) D59.5
Sinonimi
EPN, PNH

L'emoglobinuria parossistica notturna (EPN), detta anche sindrome di Strübing-Marchiafava-Micheli o paroxysmal nocturnal hemoglobinuria nella letteratura anglosassone (PNH), è una condizione clinica caratterizzata da anemia emolitica cronica dovuta ad un difetto intrinseco della membrana eritrocitaria.

Epidemiologia[modifica | modifica sorgente]

L'emoglobinuria parossistica notturna è una patologia rara la cui insorgenza varia da 1 a 6 su 1.000.000 di abitanti. L'incidenza è uguale tra maschi e femmine e raggiunge un picco fra i 30 e i 50 anni. È rara fra la popolazione pediatrica. È più frequente nelle aree in cui è presente anemia aplastica, come le regioni rurali della Thailandia.

Patogenesi[modifica | modifica sorgente]

Da un punto di vista patogenetico, la PNH è dovuta all'acquisizione da parte della cellula staminale emopoietica, di una mutazione a carico del gene PIG-A, localizzato sul cromosoma X. La patologia si ha se la cellula che ha subito tale mutazione prolifera dando origine ad un clone. La natura clonale della patologia è stata dimostrata analizzando il gene per la G6PD in donne con PNH: le cellule PIG-A negative presentano la stessa forma isoenzimatica della G6PD. Sebbene il difetto sia trasferito a tutte le linee emopoietiche (eritrociti, granulociti, monociti e piastrine), le manifestazioni cliniche sono più strettamente correlate alla linea eritrocitaria.

Il gene PIG-A codifica per l'enzima fosfatidil-inositolo glican-A, responsabile del trasferimento al fosfatidil-inositolo di una N-acetilglucosamina. Questa reazione è indispensabile per la sintesi del glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI), una proteina localizzata sulla membrana cellulare che permette l'ancoraggio di altre proteine, sintetizzate dalla cellula, essenziali per impedire la lisi complemento-mediata. Le proteine principali deputate a questo compito sono il CD55 (Decay-accelerating factor), che impedisce la formazione della C3 convertasi, e il CD59 (MAC-inhibitory protein) che compete con il C9 per il legame al complesso C5b-C8, impedendo così la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) e quindi la lisi osmotica della cellula. La mutazione del gene PIG-A comporta quindi per la cellula una maggiore sensibilità alla lisi da complemento.

Alcune osservazioni dimostrano la presenza di due o più popolazioni eritrocitarie: al test di Ham si ottengono due tipi di popolazioni, l'una lisabile e l'altra resistente alla lisi complemento-mediata, e lo stesso risultato si ottiene alla citofluorimetria se ricerchiamo il CD59 tramite anticorpo monoclonale. Cloni cellulari PIG-A negativi sono peraltro stati ritrovati anche in soggetti sani senza emoglobinuria. Da quest'osservazione si desume che la presenza della sola alterazione genetica nella cellula emopoietica non è sufficiente a determinare la PNH. In sostanza, l'espansione clonale a partire da una singola cellula del clone PIG-A negativo è dovuta al fatto che la cellula mutata è capace di resistere ad un qualche insulto, probabilmente di natura immunitaria (le cellule dell'emoglobinuria, a differenza di quelle normali, sembrano infatti incapaci di attivare le cellule NK), nei confronti del quale invece la cellula normale è sensibile. In effetti, si ritiene che possa esistere un collegamento della EPN con le condizioni di insufficienza midollare primitiva immunomediata: il clone PIG-A negativo sarebbe infatti selezionato in quanto resistente all'insulto e potrebbe quindi dare origine alla progenie PIG-A negativa.

Clinica[modifica | modifica sorgente]

Dal punto di vista clinico si possono descrivere due forme: una definita “classica” ed una che insorge in seguito ad anemia aplastica (circa 15% dei pazienti con anemia aplastica può sviluppare la PNH).Il termine “parossistica” si riferisce agli episodi accessuali di emolisi cui va incontro il paziente. L'emolisi può essere innescata da fattori in grado di attivare il complemento, come infezioni, stress fisico e psichico, terapia trasfusionale, sonno.

Esordisce con i segni dell'anemia (pallore, astenia) e l'emissione di urine scure (emoglobinuria), spesso al mattino, associati a fenomeni trombotici di varia entità.

Gli eventi trombotici dipendono dall'aggregazione e dalla degranulazione piastrinica conseguente ad attivazione del complemento e a liberazione di ADP da parte delle emazie lisate. Le trombosi sono soprattutto venose: nel caso in cui interessino le vene sovraepatiche si configura il quadro della sindrome di Budd-Chiari. Più raro è l'interessamento del SNC dovuto a trombosi del seno sagittale, che esordisce con cefalea e può progredire fino al coma ed alla morte.

La neutropenia rende ragione della particolare sensibilità alle infezioni in corso di PNH. Il quadro può essere inoltre complicato dal blocco del sistema monocito-macrofagico ad opera dell'emolisi cronica.

Esami di Laboratorio[modifica | modifica sorgente]

L'anemia è di solito grave, con valori di HB < di 8 g/dl; la conta reticolocitaria è elevata. Saranno inoltre presenti le caratteristiche dell'emolisi intravascolare: aumento della LDH, diminuzione dell'aptoglobina, aumento dell'emoglobinemia e emoglobinuria. Di norma è presente una neutropenia con deficit della fosfatasi alcalina leucocitaria. Test diagnostici importanti sono il test di Ham e la citofluorimetria a flusso. Il test di Ham o del siero acidificato consiste nel prelevare il sangue del paziente emoglobinurico e centrifugarlo in maniera da separare i globuli rossi (che si depositano sul fondo della provetta) dal siero (nel sopranatante); a questo punto si acidifica il siero e si ottiene la lisi eritrocitaria evidenziata dal siero che diventa rosso. Questo effetto sparisce se precedentemente il siero è stato trattato con calore, perché il calore è capace di inattivare il complemento. Con la citofluorimetria a flusso è possibile ricercare tramite anticorpi monoclonali specifici gli antigeni di membrana ancorati al GPI, come il CD59: questa metodica dà inoltre la possibilità di quantificare i vari cloni cellulari.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • G. Castoldi, V. Liso, Malattie del sangue e degli organi ematopoietici, cap. 3 Anemie
  • L. Luzzatto, Paroxysmal Murine Hemoglobinuria(?): A Model for Human PNH. Blood, 94: 2941, 1999
  • L. Luzzatto, PNH cells are hard to kill. Blood, 1 August 2002, volume 100, number 3

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]