Flavivirus

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Flavivirus
YellowFeverVirus.jpg
Virus della febbre gialla al microscopio elettronico a trasmissione
Classificazione scientifica
Dominio Riboviria
Regno Orthornavirae
Phylum Kitrinoviricota
Classe Flasuviricetes
Ordine Amarilloviricetes
Famiglia Flaviviridae
Genere Flavivirus
Specie

Vedi testo

Flavivirus è un genere di virus a RNA a singolo filamento positivo (+)ssRNA appartenenti alla famiglia Flaviviridae.

Strutturalmente sono composti da pericapside, capside ed una sola molecola di RNA a polarità positiva. Il genoma dei flavivirus codifica 3 proteine strutturali e 7 non strutturali; con un senso di lettura 3' - 5'. Il capside virale è composto di tre proteine strutturali: proteine di rivestimento E, proteina del capside C, proteina di membrana M; la glicoproteina E svolge un ruolo centrale nella biologia delle infezioni ed è responsabile del legame e della penetrazione nella cellula bersaglio. Essa è il principale bersaglio della risposta immunitaria dell'ospite, essa è costituita da 500 aminoacidi con tre domini antigenici. La proteina capside C è una proteina strutturale coinvolta nell'assemblaggio del virione.

Prove di laboratorio suggeriscono che la maggior parte dei flavivirus si formano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico rugoso, sono poi trasferiti all'apparato del Golgi e quindi rilasciati per esocitosi dalla superficie cellulare. Nella dengue il meccanismo scoperto è diverso, in questo caso i virioni si assemblano nel citoplasma e vengono liberati per gemmazione della membrana.

Il genere include 86 virus, di questi 73 sono raggruppati in 53 specie. Di questi flavivirus 40 sono conosciuti come patogeni per l'uomo e altri vertebrati. Essi determinano una varietà di malattie diverse con febbre, talvolta grave encefalite e/o febbre emorragica.[1]

I flavivirus hanno una propensione a diffondere ed emergere in nuove aree geografiche. Le origini di questa evoluzione senza precedenti restano da chiarire.[2]

Essi rappresentano una potenziale fonte di nuova comparsa di malattia. Tra i fattori capaci di determinare malattia sono i cambiamenti nell'uso del suolo e la deforestazione, cose che aumentano i movimenti della popolazione, l'urbanizzazione e l'aumento dei commerci. Inoltre, vi è una forte probabilità che anche il riscaldamento globale possa aumentare in modo significativo il rischio di comparsa della malattia e/o diffusione da flavivirus.[3]

Struttura[modifica | modifica wikitesto]

Ricostruzione alla microscopia crioelettronica dei virioni immaturo (sinistra) e maturo (destra) del virus della dengue. Il virus immaturo presenta ancora la proteina precursore prM. Il triangolo rappresenta un'unità icosaedrica.

I virioni sono sferici, dotati di un pericapside di 50 nm che ricopre un nucleocapside di 30 nm di diametro.[4] Le proteine del pericapside sono la E e la M. La proteina M viene prodotta durante l'assemblaggio nella via secretoria dalla lisi di un precursore tradotto dall'RNA del virus detto prM.[4][5] Le 90 glicoproteine dimeriche E, coinvolte nell'attacco e nella penetrazione nella cellula, sono disposte parallelamente alla superficie del virione, formando una struttura "a spina di pesce" a simmetria icosaedrica. Questa struttura inusuale è stata scoperta per mezzo della cristallografia a raggi X applicata al virus della dengue di tipo 2, al virus del Nilo occidentale e al virus dell'encefalite trasmessa da zecche, confermata da immagini ottenute per microscopia crioelettronica.[6][7][8] Il nucleocapside ha una struttura meno ordinata, a forma di gabbia, costituita dalle proteine C. In corrispondenza di esso si ha un'alta densità elettronica, dovuta a un doppio foglietto fosfolipidico che lo circonda.[6]

Genoma e replicazione[modifica | modifica wikitesto]

Schema (non in scala) che rappresenta in alto il genoma delimitato dalle due regioni non codificanti, e in basso le proteine ottenute dalla proteolisi della poliproteina. P indica la proteasi NS3, R la RNA elicasi NS3 e R i domini NS5 della RNA replicasi

I flavivirus sono virus a ssRNA positivo. La molecola di RNA è lunga circa 11 kb e, come negli altri flaviviridi, è composta da un unico ORF delimitato alle estremità 3' e 5' da due regioni non codificanti (NCR o UTR), lunghe rispettivamente 400-700 e 100 nucleotidi, coinvolte nei processi di replicazione, traduzione e assemblaggio. Queste sequenze non codificanti hanno una struttura secondaria piuttosto conservata ma possono differire notevolmente per lunghezza e composizione in basi.[9][10][11] L'estremità 5' è dotata di un cappuccio di tipo I m7GpppAmp. L'estremità 3' solitamente non è poli-adenilata, a differenza degli mRNA cellulari,[12] e presenta una sequenza CU altamente conservata.[13]

Il virione lega la cellula attraverso le glicoproteine che interagiscono colle proteine di membrana della cellula. Il virus entra per endocitosi clatrina-dipendente.[14][15][16] Il pH acido all'interno della vescicola determina il rilascio del nucleocapside nel citoplasma,[16][17] cui segue l'uncoating che libera il genoma nella cellula. La replicazione dei flavivirus comporta una notevole trasformazione delle membrane intracellulari, con formazioni di vescicole derivate dal reticolo endoplasmatico perinucleare, sedi della traduzione e del successivo assemblaggio.[18] La replicazione avviene per mezzo di un intermediario di RNA a polarità negativa che fa da stampo per la sintesi della molecola di RNA positiva. L'ORF viene tradotto in un'unica grande poliproteina che a sua volta viene lisata nelle proteine strutturali e funzionali del virus da proteasi cellulari che dalla serin proteasi NS2B-NS3 virale. La gemmazione avviene dalle membrane intracellulari,[14][19][20] ma alcuni studi mostrano una gemmazione che prende luogo nella membrana citoplasmatica.[20] Poco prima che di essere rilasciato fuori dalla cellula per la via secretoria, il prM viene lisato nella proteine M caratteristica del virione maturo.[17]

Biologia molecolare[modifica | modifica wikitesto]

Proteine[modifica | modifica wikitesto]

Le proteine strutturali sono la proteina del nucleocapside C (11 kDa), le proteine del peplos E (50 kDa) e prM (26 kDa) nei virioni immaturi e M (8 kDa) in quelli maturi. La proteina E è una emoagglutinina che permette sia l'attacco con un recettore di membrana e l'entrata nella cellula, nonché la successiva fusione nel citosol.[13] La proteina precursore prM crea un complesso dimerico con la E (prM-E) la cui funzione sembra quella di permettere il corretto ripiegamento della E, in particolare di impedire cambiamenti nella conformazione durante la via secretoria, per via dell'ambiente acido.[19] Poco prima del rilascio, la furina cellulare lisa la glicoproteina prM in pr e M, questa'ultima distintiva dei virus infettivi e maturi.[21] Sette proteine strutturali sono sintetizzate nelle cellule infette: NS1 (46 kDa), NS2A (22 kDa), NS2B (14 kDa), NS3 (70 kDa), NS4A (16 kDa), NS4B (27 kDa) and NS5 (103 kDa).[13]

Proprietà antigeniche[modifica | modifica wikitesto]

Evoluzione[modifica | modifica wikitesto]

I flavivirus possono essere divisi in 2 cladi: il primo è dato dai virus trasmessi da un vettore e mentre il secondo clade è dato dai virus senza il vettore noto.[22] Il clade vettoriale a sua volta può essere suddiviso in un clade trasmesso dalle zanzare e un clade trasmesso dalle zecche. Questi gruppi possono essere ulteriormente divisi.[23]

Il gruppo delle zanzare può essere diviso in due rami: un ramo contiene i virus neurotropici, spesso associati alla malattia encefalitica nell'uomo o nel bestiame. Questo ramo tende ad essere diffuso dalle specie del genere Culex e ad avere animali serbatoi negli uccelli. Il secondo ramo è dato dai virus non neurotropici associati alla malattia emorragica nell'uomo. Questi tendono ad avere specie del genere Aedes come vettori e come ospiti i primati.

I virus trasmessi da zecche formano anche essi due gruppi distinti: il primo associato agli uccelli marini e l'altro - i virus complessi dell'encefalite da zecche - è associato principalmente ai roditori.

I virus che mancano di un vettore noto possono essere, invece, divisi in tre gruppi: uno strettamente correlato ai virus trasmessi dalle zanzare associati ai pipistrelli; un secondo, geneticamente più distante, anche esso associato ai pipistrelli; e un terzo gruppo è associato ai roditori.[24]

Tassonomia[modifica | modifica wikitesto]

Inizialmente i flavivirus furono classificati come arbovirus appartenenti al gruppo B. In seguito, il genere è stato assegnato alla famiglia Togaviridae che conteneva anche il genere Alphavirus. Oggi il termine "arbovirus" non ha più alcun significato tassonomico.[25] Nel 1985, per via di differenze che riguardavano la replicazione, la morfogenesi e la struttura, il genere Flavivirus venne assegnato a una famiglia separata, Flaviviridae, avente come specie tipo il virus della febbre gialla.[26]

Specie:

Alcune malattie provocate dai Flavivirus[modifica | modifica wikitesto]

Magnifying glass icon mgx2.svgLo stesso argomento in dettaglio: Flavivirus patogeni per l'uomo.

Esiste un vaccino e la diagnosi è fatta tramite reazione a catena della polimerasi su liquor e sangue per dimostrare il genoma virale nel materiale biologico.

Altre manifestazioni cliniche e/o sintomi tipici provocate dai Flavivirus sono:[27]

  • Encefaliti
  • Febbre
  • Febbre, rash e vasculopatie
  • Febbre emorragica

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Alkan C, Zapata S, Bichaud L, Moureau G, Lemey P, Firth AE, Gritsun TS, Gould EA, de Lamballerie X, Depaquit J, Charrel RN, Ecuador Paraiso Escondido Virus, a New Flavivirus Isolated from New World Sand Flies in Ecuador, Is the First Representative of a Novel Clade in the Genus Flavivirus, in J. Virol., vol. 89, n. 23, 2015, pp. 11773–85, DOI:10.1128/JVI.01543-15, PMC 4645344, PMID 26355096.
  2. ^ (FR) Chastel C, [When some Flaviviruses are throwing our certainties], in Bull Soc Pathol Exot, vol. 105, n. 4, 2012, pp. 251–5, DOI:10.1007/s13149-012-0255-8, PMID 22923343.
  3. ^ Mackenzie JS, Williams DT, The zoonotic flaviviruses of southern, south-eastern and eastern Asia, and Australasia: the potential for emergent viruses, in Zoonoses Public Health, vol. 56, n. 6-7, 2009, pp. 338–56, DOI:10.1111/j.1863-2378.2008.01208.x, PMID 19486319.
  4. ^ a b The Flaviviruses: Structure, Replication and Evolution, p.26
  5. ^ K Stadler, S L Allison e J Schalich, Proteolytic activation of tick-borne encephalitis virus by furin., in Journal of Virology, vol. 71, n. 11, 1997-11, pp. 8475–8481. URL consultato il 14 luglio 2020.
  6. ^ a b (EN) Richard J. Kuhn, Wei Zhang e Michael G. Rossmann, Structure of Dengue Virus: Implications for Flavivirus Organization, Maturation, and Fusion, in Cell, vol. 108, n. 5, 8 marzo 2002, pp. 717–725, DOI:10.1016/S0092-8674(02)00660-8. URL consultato il 14 luglio 2020.
  7. ^ (EN) Suchetana Mukhopadhyay, Bong-Suk Kim e Paul R. Chipman, Structure of West Nile Virus, in Science, vol. 302, n. 5643, 10 ottobre 2003, pp. 248–248, DOI:10.1126/science.1089316. URL consultato il 14 luglio 2020.
  8. ^ (EN) Félix A. Rey, Franz X. Heinz e Christian Mandl, The envelope glycoprotein from tick-borne encephalitis virus at 2 Å resolution, in Nature, vol. 375, n. 6529, 1995-05, pp. 291–298, DOI:10.1038/375291a0. URL consultato il 14 luglio 2020.
  9. ^ (EN) Margo A. Brinton, Annabellee V. Fernandez e Janice H. Dispoto, The 3′-nucleotides of flavivirus genomic RNA form a conserved secondary structure, in Virology, vol. 153, n. 1, 1º agosto 1986, pp. 113–121, DOI:10.1016/0042-6822(86)90012-7. URL consultato il 14 luglio 2020.
  10. ^ (EN) Vitali Proutski, Ernest A. Gould e Edward C. Holmes, Secondary Structure of the 3′ Untranslated Region of Flaviviruses: Similarities and Differences, in Nucleic Acids Research, vol. 25, n. 6, 1º marzo 1997, pp. 1194–1202, DOI:10.1093/nar/25.6.1194. URL consultato il 14 luglio 2020.
  11. ^ G. Wallner, C. W. Mandl e C. Kunz, The flavivirus 3'-noncoding region: extensive size heterogeneity independent of evolutionary relationships among strains of tick-borne encephalitis virus, in Virology, vol. 213, n. 1, 20 ottobre 1995, pp. 169–178, DOI:10.1006/viro.1995.1557. URL consultato il 14 luglio 2020.
  12. ^ (EN) Gerd Wengler, Gisela Wengler e Hans J. Gross, Studies on virus-specific nucleic acids synthesized in vertebrate and mosquito cells infected with flaviviruses, in Virology, vol. 89, n. 2, 1º settembre 1978, pp. 423–437, DOI:10.1016/0042-6822(78)90185-X. URL consultato il 14 luglio 2020.
  13. ^ a b c (EN) Genus: Flavivirus - Flaviviridae - Positive-sense RNA Viruses, su International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). URL consultato il 15 luglio 2020.
  14. ^ a b R. Ishak, D. G. Tovey e C. R. Howard, Morphogenesis of Yellow Fever Virus 17D in Infected Cell Cultures, in Journal of General Virology,, vol. 69, n. 2, 1988, pp. 325–335, DOI:10.1099/0022-1317-69-2-325. URL consultato il 14 luglio 2020.
  15. ^ (EN) Mah Lee Ng e Lionel C. L. Lau, Possible involvement of receptors in the entry of Kunjin virus into Vero cells, in Archives of Virology, vol. 100, n. 3, 1º settembre 1988, pp. 199–211, DOI:10.1007/BF01487683. URL consultato il 14 luglio 2020.
  16. ^ a b Tominori Kimura, Simon W. Gollins e James S. Porterfield, The Effect of pH on the Early Interaction of West Nile Virus with P388D1 Cells, in Journal of General Virology,, vol. 67, n. 11, 1986, pp. 2423–2433, DOI:10.1099/0022-1317-67-11-2423. URL consultato il 14 luglio 2020.
  17. ^ a b (EN) F. X. Heinz, G. Auer e K. Stiasny, The interactions of the flavivirus envelope proteins: implications for virus entry and release, in Positive-Strand RNA Viruses, Springer, 1994, pp. 339–348, DOI:10.1007/978-3-7091-9326-6_34. URL consultato il 14 luglio 2020.
  18. ^ (EN) Mah Lee Ng e Saw See Hong, Flavivirus infection: essential ultrastructural changes and association of Kunjin virus NS3 protein with microtubules, in Archives of Virology, vol. 106, n. 1, 1º marzo 1989, pp. 103–120, DOI:10.1007/BF01311042. URL consultato il 14 luglio 2020.
  19. ^ a b (EN) Jason M. Mackenzie e Edwin G. Westaway, Assembly and Maturation of the Flavivirus Kunjin Virus Appear To Occur in the Rough Endoplasmic Reticulum and along the Secretory Pathway, Respectively, in Journal of Virology, vol. 75, n. 22, 15 novembre 2001, pp. 10787–10799, DOI:10.1128/JVI.75.22.10787-10799.2001. URL consultato il 14 luglio 2020.
  20. ^ a b (EN) T. Hase P.L. Summers, K.H. Eckels, W.B. Baze, An Electron and Immunoelectron Microscopic Study of Dengue-2 Virus Infection of (Jultured Mosquito (Jells: Maturation Events (PDF), in Archives of Virology, vol. 92, Washington, Springer, 1987, pp. 273-291. URL consultato il 14 agosto 2020.
  21. ^ Sigrid Elshuber, Steven L. Allison e Franz X. Heinz, Cleavage of protein prM is necessary for infection of BHK-21 cells by tick-borne encephalitis virusFN1, in Journal of General Virology,, vol. 84, n. 1, 2003, pp. 183–191, DOI:10.1099/vir.0.18723-0. URL consultato il 15 luglio 2020.
  22. ^ Kuno G, Chang GJ, Tsuchiya KR, Karabatsos N, Cropp CB, Phylogeny of the genus Flavivirus, in J Virol, vol. 72, n. 1, 1998, pp. 73–83, DOI:10.1128/JVI.72.1.73-83.1998, PMC 109351, PMID 9420202.
  23. ^ Gaunt MW, Sall AA, de Lamballerie X, Falconar AK, Dzhivanian TI, Gould EA, Phylogenetic relationships of flaviviruses correlate with their epidemiology, disease association and biogeography, in J Gen Virol, vol. 82, n. 8, 2001, pp. 1867–1876, DOI:10.1099/0022-1317-82-8-1867, PMID 11457992.
  24. ^ Cook S, Holmes EC, A multigene analysis of the phylogenetic relationships among the flaviviruses (Family: Flaviviridae) and the evolution of vector transmission, in Arch Virol, vol. 151, n. 2, 2006, pp. 309–325, DOI:10.1007/s00705-005-0626-6, PMID 16172840.
  25. ^ (EN) J. S. Porterfield, J. Casals e M. P. Chumakov, Togaviridae, in Intervirology, vol. 9, n. 3, 1978, pp. 129–148, DOI:10.1159/000148930. URL consultato il 17 luglio 2020.
  26. ^ (EN) E. G. Westaway, M. A. Brinton e S. Ya Gaidamovich, Flaviviridae, in Intervirology, vol. 24, n. 4, 1985, pp. 183–192, DOI:10.1159/000149642. URL consultato il 17 luglio 2020.
  27. ^ Gould EA, Solomon T, Pathogenic flaviviruses, in Lancet, vol. 371, n. 9611, 2008, pp. 500–9, DOI:10.1016/S0140-6736(08)60238-X, PMID 18262042.

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