Distrofia di Duchenne

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Distrofia di Duchenne
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RFG080
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 359.1
ICD-10 (EN) G71.0
Eponimi
Guillaume Benjamin-Amand Duchenne

La distrofia di Duchenne è la più frequente e la meglio conosciuta tra le distrofie muscolari dell'infanzia. Ha un decorso relativamente rapido e attivo. Essa è anche detta distrofia muscolare generalizzata dell'infanzia.

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

Lapide in onore di Gaetano Conte presso l' Ospedale degli Incurabili

Fu descritta nel 1836 dal medico napoletano Gaetano Conte, clinico del Complesso degli Incurabili che riprese una descrizione del medico concittadino G. Semmola del 1834[1][2][3]. Prende il nome dal neurologo francese Guillaume Benjamin-Amand Duchenne (17 settembre 1806 - 15 settembre 1875), che la studiò e descrisse nel 1861. Il neurologo britannico William Richard Gowers (1845-1915) nel 1879 comprese che si manifestava soltanto nel sesso maschile e ne comprese il carattere familiare. Il neurologo tedesco Wilhelm Heinrich Erb negli anni 1890-1891 svolse ulteriori e specifici studi su tale condizione.

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Colpisce quasi esclusivamente il sesso maschile durante i primi anni di vita, l'incidenza stimata è 1 su 3500 maschi.[4]

Costituisce il 50% di tutte le forme distrofiche. Le femmine non sono colpite dalla malattia, ma ne sono portatrici, in quanto la malattia si eredita come carattere recessivo legato al cromosoma X. Le madri di una quota di pazienti affetti da distrofia di Duchenne risultano tuttavia non portatrici, il che indica la possibilità che nel paziente si sia sviluppata una mutazione ex novo.

Nella malattia di Duchenne, il difetto è localizzato sul cromosoma X. Pertanto, solo i maschi (che hanno un solo cromosoma X) possono esserne colpiti da tali forme, mentre le femmine generalmente non hanno sintomi (la presenza di due cromosomi X permette di compensare il difetto) ma possono essere portatrici sane della malattia, cioè hanno una possibilità su due di trasmetterla a un eventuale figlio. Se da una femmina portatrice nasce un figlio maschio, vi sono 50 probabilità su 100 che egli manifesti la malattia; se la figlia è una femmina, in ogni caso non manifesterà la malattia, ma vi sono 50 probabilità su 100 che sia portatrice. Solo in rari casi le femmine manifestano forme lievi, per inattivazione random del secondo cromosoma X: in queste situazioni si parla di manifesting carriers (portatrici manifeste). Nelle famiglie in cui si rileva un caso di distrofia muscolare, attualmente è quasi sempre possibile sapere, per ciascun membro della famiglia, quale sia il rischio di trasmissione della malattia ai propri discendenti. Non è possibile invece prevedere i casi dovuti ad una mutazione ex novo, ma in ogni caso la diagnosi prenatale è possibile dopo la decima settimana di vita intrauterina. La causa è l'anomalia del gene che codifica la sintesi della distrofina (DMD), mappato in Xp21 da Kunkel[3] nel 1987. La distrofina è una proteina fibrillare del citoscheletro muscolare, che si localizza a livello della faccia interna del sarcolemma, soprattutto in prossimità delle giunzioni neuromuscolari e muscolo-tendinee. Stabilizza la membrana ancorandola al citoscheletro e organizzando la distribuzione delle glicoproteine. Mentre nella malattia di Duchenne l'individuo è incapace di sintetizzarla, nella distrofia di Becker la sintesi si verifica, ma la proteina risulta danneggiata nelle parti non terminali e presenta un peso molecolare minore. La sintesi di una distrofina "difettosa" determina una maggiore fragilità di membrana, che a sua volta provoca una aumentata liberazione di creatinchinasi (CK) e un eccessivo ingresso di calcio nella cellula, con conseguente disfunzione muscolare. Questo spiega l'esordio clinico in età più avanzata e la manifestazione di un fenotipo meno grave di quello della Duchenne.

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

Si osserva una forte predisposizione familiare; poiché la patologia è trasmessa come tratto recessivo legato al cromosoma X.[5] Nel 30% dei pazienti vi è un'anamnesi familiare negativa e si ritiene che in questi casi avvenga una mutazione spontanea del cromosoma.

Si osserva occasionalmente una forma distrofica muscolare prossimale nelle ragazze. Questo fatto può avere molte spiegazioni:

  • Se la femmina ha un solo cromosoma X
  • Per il principio di Lyon, ovvero l'inattivazione del cromosoma X paterno in una grande quantità di cellule embrionali.

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

L'alterazione del cromosoma X determina la mancata produzione di una proteina denominata distrofina. Nel muscolo questa è localizzata sul versante citoplasmatico del sarcolemma dove interagisce con la F-actina del citoscheletro, la struttura filamentosa di rinforzo della cellula muscolare.

Inoltre è strettamente legata ad un complesso di proteine sarcolemmali conosciute come proteine legate alla distrofina (DAPs) e glicoproteine legate alla distrofina (DAGs).

La mancanza della distrofina conduce ad una perdita delle DAPs e alla rottura del complesso proteina-distroglicano. Questa rottura rende il sarcolemma suscettibile alla lacerazione durante la contrazione muscolare.

Anatomia Patologica[modifica | modifica wikitesto]

Negli stadi precoci le caratteristiche principali sono la degenerazione segmentale, la fagocitosi di singole fibre o gruppi di esse, la rigenerazione promossa dalla necrosi.

Con il progredire della malattia si osservano modificazioni comuni a tutti i tipi di distrofia muscolare: perdita di fibre muscolari, fibre residue di maggiore o minore diametro rispetto al normale e disposte casualmente, aumento degli adipociti e fibrosi.

Si osserva quindi uno stato di ipertrofia, risultato dell'ingrossamento delle fibre sane rispetto alle fibre adiacenti inutilizzate. Successivamente la vera ipertrofia viene sostituita da una pseudoipertrofia, dovuta alla sostituzione delle fibre degenerate con tessuto adiposo.

Alla fine le fibre degenerano e scompaiono, presumibilmente a causa dell'estinguersi della capacità di rigenerazione dopo ripetuti insulti. In quest'ultimo stadio rimangono solo poche fibre muscolari sparse, quasi perse in un mare di adipociti.

Quadro clinico[modifica | modifica wikitesto]

La distrofia di Duchenne viene di solito riconosciuta al terzo anno di vita, ma almeno la metà dei pazienti presenta i segni della malattia prima che inizi la deambulazione.

I primi segni che attirano l'attenzione sono l'incapacità di camminare o correre quando queste funzioni sarebbero già dovute essere acquisite; oppure, una volta che queste attività vengano acquisite, i bambini appaiono meno attivi della norma e cadono facilmente.

Con il passare del tempo aumentano le difficoltà a camminare, correre, salire le scale ed è sempre più evidente la deambulazione anserina. I primi muscoli ad essere colpiti sono il quadricipite, l'ileopsoas e i glutei. I muscoli del cingolo scapolare e degli arti superiori vengono colpiti successivamente.

L'ingrossamento dei polpacci e di altri muscoli è progressivo nei primi stadi della malattia, ma alla fine la maggior parte dei muscoli, anche quelli originariamente ingrossati, tende a ridursi di volume.

Gli arti sono solitamente ipotonici e flaccidi, ma con il progredire della malattia compaiono contratture conseguenti al mantenimento degli arti nella stessa posizione e al mancato bilanciamento fra agonisti ed antagonisti.

I riflessi tendinei dapprima diminuiscono e poi scompaiono parallelamente alla perdita delle fibre muscolari; gli ultimi a scomparire sono i riflessi achillei. Le ossa divengono sottili e demineralizzate. I muscoli lisci sono risparmiati, mentre il cuore è colpito e possono apparire vari tipi di aritmia. In casi rari si osserva un modesto ritardo mentale non progressivo.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

Solitamente la morte è dovuta ad insufficienza respiratoria, infezioni polmonari o scompenso cardiaco. L'aspettativa di vita dipende sempre dal soggetto e negli ultimi dieci anni le prospettive di vita si sono allungate notevolmente grazie alla ventilazione notturna; se decenni fa alcuni medici sostenevano che un paziente affetto da DMD potesse difficilmente superare la seconda decade, oggi ci sono molti casi di pazienti con Distrofia Muscolare di Duchenne che vivono oltre il sessantesimo anno di età.

Terapia[modifica | modifica wikitesto]

Non esiste nessun tipo di trattamento, gli unici interventi possibili mirano al recupero e al mantenimento della motilità, con fisioterapia e apparecchi ortopedici sino alle sedie a rotelle. Tuttavia sono in corso diverse sperimentazioni che hanno raggiunto, in vari casi, il test sull'uomo.

Ricerca in corso[modifica | modifica wikitesto]

La promettente ricerca è stata condotta al fine di trovare una terapia in grado di ridurre gli effetti dannosi di questa malattia. Ci sono diverse strade in questo momento sotto intensa sperimentazione che includono la terapia del rimpiazzo con le cellule staminali e geni e l’exon-skipping. Un’altra possibilità è una terapia farmacologica per interrompere la degenerazione. Un primo farmaco, il Translarna della PTC Therapeutics, ha ottenuto nel 2014 l'approvazione condizionale da parte della FDA e dell'EMA (agenzie regolatorie del farmaco Statunitense ed Europeo) e potrebbe essere una promettente terapia per circa il 10% dei casi DMD. A livello europeo, non è ancora somministrabile ai pazienti perché si è in attesa delle autorizzazioni delle varie agenzie del farmaco di ciascun stato membro, ma il processo è avviato. Altri farmaci stanno per sottoporsi al processo regolatorio FDA ed EMA, tra la fine del 2014 e gli inizi del 2015.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Da Conte a Duchenne
  2. ^ Cardiomiologia e Genetica Medica
  3. ^ G. Nigro, One-hundred-seventy-five years of Neapolitan contributions to the fight against the muscular diseases in Acta Myol., vol. 29, nº 3, 2010, pp. 369-391.
  4. ^ Joseph C. Segen, Dizionario di medicina moderna p.225, Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3917-3.
  5. ^ (EN) Duchenne and Becker muscular dystrophy, National Institutes of health, Ghr.nlm.nih.gov. URL consultato il 15 aprile 2013.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Joseph C. Segen, Concise Dictionary of Modern Medicine, New York, McGraw-Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3917-3.
  • Douglas M. Anderson, A. Elliot Michelle, Mosby’s medical, nursing, & Allied Health Dictionary sesta edizione, New York, Piccin, 2004, ISBN 88-299-1716-8.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]