Escitalopram

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Escitalopram
Nome IUPAC
(S)-1-[3-(dimetilammino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-carbonitrile
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H21FN2O
Massa molecolare (u)324.392 g/mol
Numero CAS128196-01-0
Numero EINECS812-870-6
Codice ATCN06AB10
PubChem146570
DrugBankDBDB01175
SMILES
N#Cc1ccc2c(COC2(CCCN(C)C)c2ccc(F)cc2)c1
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità80%
MetabolismoEpatico, grazie agli enzimi CYP3A4 e CYP2C19
Emivita27-32 ore
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P---[1]
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L'escitalopram (commercializzato come Lexapro, Cipralex o Entact) è un farmaco antidepressivo appartenente alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) usato principalmente per il trattamento della depressione maggiore e dei disturbi d'ansia (come ad esempio disturbo d'ansia generalizzato, attacchi di panico, fobia sociale e disturbo ossessivo compulsivo). Al pari degli altri SSRI, negli anni questa molecola è stata approvata o comunque utilizzata off-label per il trattamento di altri disturbi non prettamente psichiatrici come fibromialgia, prevenzione dell'emicrania, neuropatia diabetica, disturbi del sonno, eiaculazione precoce solo per citarne alcune[2].

L'escitalopram (in analogia al citalopram) è conosciuto per la sua alta selettività dell'inibizione della ricaptazione della serotonina e come risultato il farmaco ha meno effetti collaterali non legati alla sua attività serotoninergica[3]. L'escitalopram è l'enantiomero "S" del precedente farmaco di Lundbeck citalopram (Celexa, che è invece una miscela degli enantiomeri S e R), da qui il nome escitalopram (che si legge es-citalopram).

Secondo uno studio del 2009 condotto su 12 antidepressivi di nuova generazione, l'escitalopram e la sertralina sarebbero i migliori farmaci in termini di efficacia e accettabilità nella fase acuta di trattamento in adulti con depressione maggiore[4] (tuttavia tali risultati sono stati messi in discussione da successivi studi).[5]

Storia

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L'escitalopram è stato sviluppato in stretta collaborazione fra le società farmaceutiche Lundbeck e Forest Laboratories. Il suo sviluppo incominciò nell'estate del 1997 e la richiesta di nuova applicazione del farmaco fu presentata alla Food and Drug Administration (FDA) nel marzo del 2001. Il farmaco fu sviluppato in un breve periodo di tempo (circa 3 anni e mezzo), grazie alle precedenti esperienze di Lundbeck e Forest con citalopram, il quale ha una simile farmacologia[6]. L'FDA rilasciò l'approvazione dell'escitalopram per il trattamento della depressione maggiore nell'agosto 2002, dopo aver mostrato efficacia statisticamente superiore al placebo nel trattamento di tale patologia in 3 trial clinici su 4 totali condotti; nel dicembre 2003 ha ricevuto dall'FDA l'approvazione per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato.

L'escitalopram può essere considerato un esempio di "evergreening"[7], cioè la strategia che le compagnie farmaceutiche usano per estendere il periodo di vita di un farmaco, in questo caso del citalopram. Due anni dopo il lancio sul mercato dell'escitalopram, quando il brevetto sul citalopram scadde, le vendite dell'escitalopram coprirono ampiamente la perdita. Nel 2006 fu concessa alla Forest Laboratories una estensione di 828 giorni (2 anni e 3 mesi) della licenza per l'escitalopram[8]. Questo ha posticipato la data di scadenza del brevetto dal 7 dicembre 2009 al 14 marzo 2012.

Utilizzi

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Lo stesso argomento in dettaglio: SSRI § Efficacia.

Trattamento della depressione

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Nonostante la similarità tra l'escitalopram e il citalopram, alcuni studi clinici in doppio cieco sembrerebbero dimostrare effetti differenziati tra citalopram e escitalopram[9] come ad esempio una modesta superiorità clinica, anche comparato a diversi altri SSRI come la paroxetina[10], specialmente in pazienti gravemente depressi. Tuttavia secondo un'altra review pubblicata nel 2011, avrebbe un’efficacia sovrapponibile a quella degli altri antidepressivi dì nuova generazione.[11]

Un confronto "testa a testa" fra l'escitalopram e la duloxetina (Cymbalta) mostrò come l'escitalopram fosse sia più tollerabile sia più efficace[12]. Comparato con la venlafaxina[13] e la sertralina[14], l'escitalopram ha dimostrato di avere una simile efficacia nel trattamento della depressione maggiore.

Al pari degli altri SSRI mostra efficacia nel trattamento dei disturbi d'ansia, come disturbo ossessivo-compulsivo, ansia generalizzata, attacchi di panico.[15]

L'effetto terapeutico completo si manifesta generalmente in 2-4 settimane dall'inizio della terapia, di più (fino a 10-12 settimane) nei disturbi ossessivo-compulsivi.

Effetti collaterali

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Lo stesso argomento in dettaglio: SSRI § Effetti collaterali.

Nella grande maggioranza dei casi gli effetti collaterali sono di lieve entità e rientrano nell'ambito della cefalea, dei disturbi gastrointestinali (nausea, disturbi dell'appetito, diarrea), insonnia, astenia, ansia, nervosismo e disfunzioni sessuali[16] (come diminuzione della libido, disfunzione erettile, ritardo dell'eiaculazione e mancanza di orgasmo) e anedonia[17].

Sono in genere autolimitanti, cioè tendono a presentarsi nei primi giorni di assunzione per poi diminuire nel corso delle prime settimane di trattamento; gli effetti collaterali sulla sfera sessuale tendono invece a comparire nel corso delle prime settimane di trattamento e a persistere nel corso dell'assunzione[18][19] (può accadere che alcuni effetti collaterali, come le disfunzioni sessuali, persistano per un tempo indefinito dopo la sospensione del trattamento, determinando la sindrome post-trattamento).

Come altri farmaci di questa classe, il citalopram è associato a un incremento dose dipendente dell'intervallo QT per cui non dovrebbe essere usato nei pazienti che già presentano questa patologia o in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci in grado di generare questo effetto collaterale[20]. Una valutazione ECG e del livello di elettroliti può essere richiesta, specie nei pazienti anziani.

L'escitalopram non sembra causare incrementi significativi di peso (0,6 kg in media nel corso di 52 settimane)[21] tant'è che può essere raccomandato nel trattamento dei pazienti obesi con disturbo binge-eating[22].

Nel 2004 la FDA allerta per il rischio di un aumento di ideazioni suicide per un peggioramento del comportamento, soprattutto negli adolescenti in terapia con gli SSRI. Un'analisi condotta dalla FDA mostrò però una variazione statisticamente insignificante di aumento della percentuale di suicidio negli adulti trattati con l'escitalopram.[23][24][25]

In caso di interruzione dell'assunzione, per cessazione del trattamento o passaggio ad altro SSRI, può verificarsi la sindrome da sospensione caratterizzata da diversi sintomi quali vertigini, astenia, sensazione di scossa alla testa (brain-zaps), sintomi tipo influenzali ma anche sintomi che ricalcano la malattia trattata, quali ansia, agitazione, insonnia[26]. Tali sintomi sono di norma lievi e autolimitanti e possono essere ridotti con una sospensione graduale del farmaco[27].

Avvertenze

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Diabete: in caso di pazienti diabetici, la somministrazione di SSRI può alterare il controllo glicemico. L'aumento del tono serotoninergico indotto dall'antidepressivo, infatti, sembrerebbe aumentare la secrezione e la sensibilità all'insulina[28]. Il dosaggio dei farmaci antidiabetici, ipoglicemizzanti orali e insulina, potrebbe richiedere quindi un aggiustamento[29].

Iponatremia: gli SSRI possono indurre iponatremia (concentrazione plasmatica di sodio < 135 mEq/L) con un aumento del rischio di 3,5 volte [30]. Nella maggior parte dei pazienti questo effetto avverso si manifesta durante il primo mese di terapia; il rischio è maggiore nelle donne anziane e nei pazienti in terapia con diuretici. L'iponatremia si manifesta con confusione, convulsioni, senso di fatica, delirio, sincope, sonnolenza, agitazione, vertigini, allucinazioni; più raramente con aggressività, disturbi della personalità e depersonalizzazione. La comparsa quindi di sintomi neuropsichiatrici durante il primo mese di trattamento deve suggerire la misurazione degli elettroliti sierici. Il trattamento dell'iponatremia ipotonica da SSRI in assenza di squilibri del volume circolatorio include la restrizione idrica e una lieve forzatura della diuresi con diuretici dell'ansa. Condizioni gravi richiedono elevate dosi di diuretici dell'ansa e soluzione salina ipertonica.

Osteoporosi: alcuni studi avrebbero correlato la terapia con SSRI a un aumento del rischio di osteoporosi. In realtà la stessa depressione potrebbe favorire l'osteoporosi attraverso modificazioni dell'attività dell'asse ipofiso-surrenalico e un aumento della produzione di corticosteroidi e di citochine[31]. In assenza di dati definitivi monitorare periodicamente i valori di densità ossea nei pazienti in terapia con SSRI in associazione a farmaci che possono interferire negativamente con l'omeostasi ossea quali i corticosteroidi, gli anticonvulsivanti, gli antipsicotici che aumentano la prolattinemia e gli anticoagulanti.

Gravidanza: valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare escitalopram in donne in gravidanza. La depressione può arrivare a colpire fino al 20% delle donne in stato di gravidanza ed è stata associata a ritardo di crescita uterina e a basso peso alla nascita. La depressione materna non trattata può inoltre alterare il rapporto madre-neonato (scarsa capacità genitoriale). Gli studi clinici relativi all'impiego degli SSRI (come classe terapeutica) hanno evidenziato un basso rischio di anomalie congenite; l'analisi dei singoli farmaci ha evidenziato un correlazione con difetti cardiaci settali e omfalocele per sertralina e paroxetina. L'esposizione agli SSRI durante il terzo trimestre di gravidanza può provocare nel neonato la comparsa della sindrome da astinenza da SSRI e ipertensione polmonare persistente[32][33]. I sintomi più frequenti relativi alla sindrome da astinenza includono: agitazione, irritabilità, ipo/ipertonia, iperriflessia, sonnolenza, problemi nella suzione, pianto persistente. Più raramente si sono manifestati ipoglicemia, difficoltà respiratoria, anomalie della termoregolazione, convulsioni. L'ipertensione polmonare persistente è una grave patologia che richiede terapia intensiva e che può indurre anomalie dello sviluppo neurologico e morte. L'incidenza è pari a 1/100 neonati esposti a SSRI nella seconda metà della gravidanza rispetto a una incidenza di 1/1000 nati vivi nella popolazione generale. Probabilmente questa patologia è correlata a effetti della serotonina sullo sviluppo cardiovascolare[34]. Il passaggio transplacentare degli SSRI può provocare emorragie nel neonato[35]. Non sono noti gli effetti dovuti all'esposizione in gravidanza agli SSRI sullo sviluppo neurocomportamentale dei bambini, tuttavia ci sono evidenze di aumentato rischio di autismo[36] e aumentata probabilità di depressione in età adolescenziale[37]. Nelle donne in gravidanza in terapia con SSRI si raccomanda un monitoraggio ecografico fetale alla 20ª settimana per evidenziare eventuali malformazioni fetali e il monitoraggio di segni e/o sintomi riconducibili a tossicità neonatale (distress respiratorio, ittero, convulsioni, PPHN).

Farmacologia

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Profilo di affinità[38]
Receptor Ki (nM)
SERT 2.5
NET 6,514
5-HT2C 2,531
α1 3,870
M1 1,242
H1 1,973

L'escitalopram agisce bloccando l'attività del trasportatore della serotonina, il che porta in definitiva all'aumento della concentrazione di questa nel vallo sinaptico. Di tutti gli SSRI sul mercato, l'escitalopram è quello che ha la maggiore selettività per il trasportatore della serotonina (SERT) rispetto a quello della noradrenalina (NET), ciò contribuisce a definire un profilo di effetti collaterali migliore rispetto a quello di altri SSRI meno selettivi.

L'enantiomero R-Citalopram (presente in miscela con l'S nel citalopram) ha una affinità leggermente minore per il trasportatore della serotonina, per cui agisce da legante competitore con l'S, di cui ne contrasta il legame col trasportatore della serotonina. Sulla base di questa osservazione l'escitalopram è stato pubblicizzato come un antidepressivo più potente della miscela racemica dei due enantiomeri. Per spiegare questo fenomeno, i ricercatori della Lundbeck affermarono che l'escitalopram migliora i propri legami attraverso una addizionale interazione con un altro sito allosterico sul carrier[39]. Ulteriori ricerche degli stessi ricercatori mostrarono come l'R-citalopram migliorasse anche i legami dell'escitalopram[40], e quindi l'interazione allosterica non può spiegare l'effetto di contrasto osservato. In studi più recenti, tuttavia, gli stessi autori ottennero risultati opposti e riportarono che l'R-citalopram diminuisca i legami dell'escitalopram al carrier[41].

Studi in vitro basati su microsomi di fegato umano indicano che il CYP3A4 e il CYP2C19 sono i primari isoenzimi coinvolti nella demetilazione dell'escitalopram.

L'escitalopram inoltre inibisce, similmente agli altri SSRI, l'enzima CYP2D6 e può quindi portare a un incremento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci come risperidone, tramadolo, codeina e aripiprazolo.

Note

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  2. ^ Stone KJ, Viera AJ e Parman CL, Off-label applications for SSRIs., in American family physician, vol. 68, n. 3, 1º agosto 2003. URL consultato il 13 dicembre 2016.
  3. ^ Burke WJ, Kratochvil CJ, Stereoisomers in Psychiatry: The Case of Escitalopram (PDF), in Prim Care Companion J Clin Psychiatry, vol. 4, n. 1, 2002, pp. 20–24, PMID 15014731 (archiviato dall'url originale il 28 settembre 2007).
  4. ^ Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis, Andrea Cipriani, Toshiaki A Furukawa, Georgia Salanti, John R Geddes, et al. The Lancet , Published Online, January 29, 2009, DOI:10.1016/S0140-6736(09)60046-5
  5. ^ A. C. Del Re, Glen I. Spielmans e Christoph Flückiger, Efficacy of New Generation Antidepressants: Differences Seem Illusory, in PLOS ONE, vol. 8, n. 6, 3 giugno 2013, pp. e63509, DOI:10.1371/journal.pone.0063509. URL consultato l'8 dicembre 2017.
  6. ^ 2000 Annual Report. p 28 and 33 (PDF), su materials.lundbeck.com, Lundbeck, 2000. URL consultato il 7 aprile 2007.
  7. ^ New drugs from old. Presented at the Medical Journal Club, Morriston Hospital by Scott Pegler, Pharmacist at the National Health Service (UK) on November 20, 2006 (PPT), su pharmedout.org. URL consultato il 7 aprile 2007 (archiviato dall'url originale il 9 aprile 2007).
  8. ^ Forest Laboratories Receives Patent Term Extension for Lexapro, su frx.com, PRNewswire-FirstCall, 2 marzo 2006. URL consultato il 19 gennaio 2009.
  9. ^ Moore N, Verdoux H, Fantino B, Prospective, multicentre, randomized, double-blind study of the efficacy of escitalopram versus citalopram in outpatient treatment of major depressive disorde, in International Clinical Psychopharmacology, vol. 20, n. 3, 2005, pp. 131–137, DOI:10.1097/00004850-200505000-00002, PMID 15812262.
  10. ^ Boulenger JP, Huusom AK, Florea I, Baekdal T, Sarchiapone M, A comparative study of the efficacy of long-term treatment with escitalopram and paroxetine in severely depressed patients, in Current Medical Research and Opinion, vol. 22, n. 7, 2006, pp. 1331–41, DOI:10.1185/030079906X115513, PMID 16834832.
  11. ^ Gerald Gartlehner, Richard A. Hansen e Laura C. Morgan, Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis, in Annals of Internal Medicine, vol. 155, n. 11, 6 dicembre 2011, pp. 772–785, DOI:10.7326/0003-4819-155-11-201112060-00009. URL consultato il 30 agosto 2017.
  12. ^ Lam RW, Andersen HF, Wade AG, Escitalopram and duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a pooled analysis of two trials, in Int Clin Psychopharmacol, vol. 23, n. 4, luglio 2008, pp. 181–7, DOI:10.1097/YIC.0b013e3282ffdedc, PMID 18545055.
  13. ^ Bielski RJ, Ventura D, Chang CC, A double-blind comparison of escitalopram and venlafaxine extended release in the treatment of major depressive disorder, in The Journal of Clinical Psychiatry, vol. 65, n. 9, 2004, pp. 1190–1196, PMID 15367045.
  14. ^ Ventura D, Armstrong EP, Skrepnek GH, Haim Erder M, Escitalopram versus sertraline in the treatment of major depressive disorder: a randomized clinical trial, in Current Medical Research and Opinion, vol. 23, n. 2, 2007, pp. 245–50, DOI:10.1185/030079906X167273, PMID 17288677.
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  18. ^ A. L. Montejo-González, G. Llorca e J. A. Izquierdo, SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical study of 344 patients, in Journal of Sex & Marital Therapy, vol. 23, n. 3, 1º gennaio 1997, pp. 176–194, DOI:10.1080/00926239708403923. URL consultato il 13 dicembre 2016.
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  27. ^ Francesco Giubbolini, Antidepressivi serotoninergici (SSRI): precauzioni d'uso, su psicoterapiasiena.blogspot.com, inPsico.org, 18 dicembre 2007. URL consultato il 23 settembre 2009 (archiviato dall'url originale il 30 dicembre 2007).
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Bibliografia

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  • Michele Conte. Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali. Firenze, Eclipsi. ISBN 978-88-89627-06-8.

Altri progetti

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