Vortioxetina

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Vortioxetina
Formula di struttura
Formula ball-and-stick
Nome IUPAC
1-(2-((2,4-dimetilfenil)tio)fenil)piperazina
Nomi alternativi
Lu AA21004
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H22N2S
Massa molecolare (u)298,45
Numero CAS508233-74-7
Numero EINECS823-919-6
PubChem9966051
DrugBankDB09068
SMILES
CC1=CC(=C(C=C1)SC2=CC=CC=C2N3CCNCC3)C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaantidepressivi
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità75% (picco dopo 7–11 ore)
Legame proteico98%
Emivita66 ore
Indicazioni di sicurezza
Confezione italiana di Brintellix in compresse da 5mg

La vortioxetina (Brintellix) è un farmaco antidepressivo prodotto dalle società Lundbeck e Takeda approvato per il trattamento dei disturbi depressivi[1][2][3] che rientra nella categoria farmacologica dei SMS (Serotonin Modulator and Stimulator) per via del suo peculiare meccanismo d'azione, caratterizzato dall'inibizione del reuptake della serotonina e l'antagonismo o agonismo su dei recettori della serotonina[4][5].

Approvato nel 2013 dalla FDA per la vendita negli Stati Uniti, nel 2017 è stata approvata la commercializzazione anche in Italia.

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La vortioxetina fa parte dei farmaci "modulatori dell'attività della serotonina" per via del suo peculiare meccanismo d'azione[6][7]. Le affinità per i recettori e trasportatori sono le seguenti:

Target Affinità Attività Azione farmacologica
Ki (nM) IC50 / EC50 (nM) IA (%)
SERT* 1.6 5.4 Inibitore
NET* 113 Inibitore
5-HT1A* 15 200 96 Agonista
5-HT1B* 33 120 55 Agonista parziale
5-HT1D* 54 370 Antagonista
5-HT3* 3.7 12 Antagonista
5-HT7* 19 450 Antagonista
β1-adrenocettore 46

* Recettore umano clonato

La sua azione farmacologica è quindi dovuta per lo più all'inibizione del reuptake della serotonina (agendo in tal senso in maniera analoga agli SSRI) e in misura minore all'azione su altri target neuroni quali l'agonismo parziale al recettore 5HT1A[8] (che potrebbe aumentare l'efficacia e diminuire alcuni effetti collaterali, specie di tipo sessuale) e l'antagonismo ai recettori 5HT3 (che potrebbe contribuire a diminuire gli effetti collaterali di nausea e agli effetti ansiolitici, nonché quelli pro cognitivi poiché questi recettori sono coinvolti nel rilascio di GABA) e 5HT7 (quest'ultimo è noto essere sito d'azione di altri farmaci antidepressivi).

Tale attività porta oltre alla modulazione dell'attività della serotonina, probabilmente in maniera indiretta anche a quella di noradrenalina, dopamina, istamina, acetilcolina, GABA e glutammato. Tuttavia l'esatta influenza di tali modulazioni nell'attività terapeutica non è nota.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

la vortioxetina raggiunge il picco della concentrazione plasmatica (Cmax) entro 7-11 hours (Tmax), ciò si traduce in una emivita plasmatica di ( T1/2) ≈ 66 ore. La concentrazione plasmatica di stato stazionario viene raggiunta perciò in circa 2 settimane. Non possiede metaboliti attivi.

La vortioxetina è ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso il processo di ossidazione catalizzato dal CYP2D6 e, in misura minore, dal CYP3A4/5 e dal CYP2C9.

Efficacia[modifica | modifica wikitesto]

In 11 studi a breve termine (6-8 settimane) condotti per valutare l'efficacia del composto nel trattamento della depressione maggiore, in 7 si è dimostrata superiore al placebo (composto inattivo) nel determinare una riduzione dei sintomi depressivi a dosaggi compresi tra 5-20 mg al giorno (per confronto, dalle revisioni degli studi gli SSRI hanno mostrato efficacia superiore al placebo nel 40% degli studi)[7]. Tuttavia, finora non sono stati condotti studi volti a confrontare la reale efficacia di queste due classi di farmaci. Secondo i risultati di un altro studio, la vortioxetina si sarebbe dimostrata ugualmente efficace alla venlafaxina (un SNRI) ma leggermente più tollerabile[9], mentre in un altro si sarebbe dimostrata più efficace dell'agomelatina e meglio tollerabile di sertralina, venlafaxina e escitalopram[10]. Tuttavia, tali risultati andranno replicati in studi più ampi.

I risultati nel trattamento dell'ansia generalizzata sono invece contrastanti e sembra essere poco o per nulla efficace nel trattamento di tale patologia[11][12].

La molecola sembra avere un effetto positivo sui sintomi cognitivi della depressione, migliorando ad esempio velocità di elaborazione e memoria, tuttavia tali osservazioni andranno replicate in altri studi[13].

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali sono stati simili a quelli causati dagli SSRI\SNRI per via del simile meccanismo d'azione e quindi costituiti soprattutto da nausea, disturbi gastrointestinali (come costipazione, diarrea, flatulenze), vertigini, bocca secca e disfunzioni sessuali (anorgasmia, disfunzione erettile, riduzione libido). Tuttavia alcuni di questi effetti collaterali, come ad esempio quelli sulla sfera sessuale, sembrerebbero essere meglio tollerabili di quelli causati dagli SSRI/SNRI.

Alcuni di questi tendono a diminuire nel corso delle prime settimane di trattamento (come quelli di natura gastrointestinale) mentre quelli sessuali tendono a persistere nel corso dell'assunzione[1].

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Non deve essere somministrata in associazione a farmaci inibitori delle monoammino ossidasi.

L'uso della vortioxetina non è raccomandato per il trattamento della depressione in pazienti di età inferiore a 25 anni in quanto la sicurezza e l’efficacia del farmaco in questa fascia di età non è stato ancora stabilito: negli studi svolti con altri farmaci antidepressivi si è visto che la somministrazione di tali farmaci nei soggetti giovani causa un aumento del rischio di comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (prevalentemente aggressioni, comportamenti oppositivi, rabbia). Il trattamento deve essere accompagnato da una attenta supervisione dei pazienti ed in particolare di quelli ad alto rischio, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento e a seguito dei cambiamenti di dose.

Per via del suo meccanismo d'azione prevalentemente serotoninergico, al pari di altri farmaci come gli SSRI, viene raccomandata prudenza nei pazienti a rischio emorragia e sanguinamenti gastroenterici o ginecologici specie quelli in concomitante terapia con anticoagulanti e/o farmaci noti per interferire con la funzionalità piastrinica (come antiinfiammatori). Allo stesso modo è raccomandata prudenza nei soggetti a rischio iponatremia per possibili alterazioni nella secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

L'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica di vortioxetina è aumentata 2,3 volte vortioxetina 10 mg/die è stata co-somministrata con bupropione (un potente inibitore del CYP2D6, uno degli enzimi degradativi della vortioxetina, 150 mg due volte al giorno). La co-somministrazione ha comportato una più elevata incidenza di reazioni avverse. Perciò la dose deve essere aggiustata attentamente quando la vortioxetina è associata ad un farmaco in grado di inibire tale enzima (es. bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina). Analogamente si sono fatte osservazioni simili quando la vortioxetina è stata associata ad inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9 (come ketoconazolo e fluconazolo anche se per questi due l'aumento non è stato significativo e non ha richiesto l'aggiustamento della dose somministrata).

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica wikitesto]

La sicurezza della somministrazione della Vortioxetina durante la gravidanza sulla madre e sul feto non sono stati ancora studiati. Tuttavia studi su cavie hanno dimostrato una tossicità riproduttiva, la somministrazione di SSRI, con cui vortioxetina condivide parte del meccanismo d'azione, durante la gravidanza pone dei rischi per la salute del bambino. L'uso di Vortioxetina durante la gravidanza è perciò fortemente sconsigliato a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con vortioxetina.

Vortioxetina ed i suoi metaboliti sono in grado di passare nel latte materno, per cui la somministrazione è sconsigliata nel corso dell'allattamento per via dei possibili rischi sul lattante.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ a b (EN) DS. Baldwin, T. Hansen; I. Florea, Vortioxetine (Lu AA21004) in the long-term open-label treatment of major depressive disorder., in Curr Med Res Opin, vol. 28, nº 10, ottobre 2012, pp. 1717-24, DOI:10.1185/03007995.2012.725035, PMID 22978748.
  2. ^ (EN) R. Jain, AR. Mahableshwarkar; PL. Jacobsen; Y. Chen; ME. Thase, A randomized, double-blind, placebo-controlled 6-wk trial of the efficacy and tolerability of 5 mg vortioxetine in adults with major depressive disorder., in Int J Neuropsychopharmacol, vol. 16, nº 2, marzo 2013, pp. 313-21, DOI:10.1017/S1461145712000727, PMID 22963932.
  3. ^ (EN) AR. Mahableshwarkar, PL. Jacobsen; Y. Chen, A randomized, double-blind trial of 2.5 mg and 5 mg vortioxetine (Lu AA21004) versus placebo for 8 weeks in adults with major depressive disorder., in Curr Med Res Opin, vol. 29, nº 3, marzo 2013, pp. 217-26, DOI:10.1185/03007995.2012.761600, PMID 23252878.
  4. ^ (EN) AJ. Rothschild, AR. Mahableshwarkar; P. Jacobsen; M. Yan; DV. Sheehan, Vortioxetine (Lu AA21004) 5mg in generalized anxiety disorder: results of an 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in the United States., in Eur Neuropsychopharmacol, vol. 22, nº 12, dicembre 2012, pp. 858-66, DOI:10.1016/j.euroneuro.2012.07.011, PMID 22901736.
  5. ^ (EN) L. Bidzan, AR. Mahableshwarkar; P. Jacobsen; M. Yan; DV. Sheehan, Vortioxetine (Lu AA21004) in generalized anxiety disorder: results of an 8-week, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial., in Eur Neuropsychopharmacol, vol. 22, nº 12, dicembre 2012, pp. 847-57, DOI:10.1016/j.euroneuro.2012.07.012, PMID 22898365.
  6. ^ (EN) N. Moore, B. Bang-Andersen e L. Brennum, P.2.b.015 Lu AA21004: a novel potential treatment for mood disorders, in European Neuropsychopharmacology, vol. 18, 1º agosto 2008, DOI:10.1016/S0924-977X(08)70440-1. URL consultato il 21 maggio 2017.
  7. ^ a b (EN) Connie Sanchez, Karen E. Asin e Francesc Artigas, Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: Review of preclinical and clinical data, in Pharmacology & Therapeutics, vol. 145, 1º gennaio 2015, pp. 43–57, DOI:10.1016/j.pharmthera.2014.07.001. URL consultato il 21 maggio 2017.
  8. ^ Andrea de Bartolomeis, Andrea Fagiolini e Giuseppe Maina, Vortioxetina nel trattamento della depressione maggiore (PDF), su rivistadipsichiatria.it, 2016, p. 216. URL consultato il 30aprile 2019.
  9. ^ (EN) Markus Koesters, Giovanni Ostuzzi e Giuseppe Guaiana, Vortioxetine for depression in adults, in The Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 7, 5 luglio 2017, pp. CD011520, DOI:10.1002/14651858.CD011520.pub2. URL consultato il 31 agosto 2017.
  10. ^ (EN) Michael E. Thase, Natalya Danchenko e Melanie Brignone, Comparative evaluation of vortioxetine as a switch therapy in patients with major depressive disorder, in European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology, vol. 27, nº 8, August 2017, pp. 773–781, DOI:10.1016/j.euroneuro.2017.05.009. URL consultato il 31 agosto 2017.
  11. ^ (EN) Jennifer A. Reinhold e Karl Rickels, Pharmacological treatment for generalized anxiety disorder in adults: an update, in Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 16, nº 11, 2015, pp. 1669–1681, DOI:10.1517/14656566.2015.1059424. URL consultato il 21 maggio 2017.
  12. ^ (EN) Chi-Un Pae, Sheng-Min Wang e Changsu Han, Vortioxetine, a multimodal antidepressant for generalized anxiety disorder: A systematic review and meta-analysis, in Journal of Psychiatric Research, vol. 64, 1º maggio 2015, pp. 88–98, DOI:10.1016/j.jpsychires.2015.02.017. URL consultato il 21 maggio 2017.
  13. ^ (EN) Estela Salagre, Iria Grande e Brisa Solé, Vortioxetine: A new alternative for the treatment of major depressive disorder, in Revista De Psiquiatria Y Salud Mental, 8 agosto 2017, DOI:10.1016/j.rpsm.2017.06.006. URL consultato il 31 agosto 2017.


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