Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

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Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (noti anche con la sigla abbreviata SSRI, dall'inglese selective serotonin reuptake inhibitors) sono una classe di psicofarmaci che rientrano nell'ambito degli antidepressivi.

Si ritiene (non è certo[1]) siano in grado di modificare la concentrazione nel cervello di alcuni neurotrasmettitori responsabili della regolazione del tono dell'umore (in particolare aumentando quella della serotonina) bloccando il principale processo biologico di eliminazione di questa dal vallo sinaptico (reuptake).

Vengono perciò utilizzati per un'ampia varietà di disturbi psicologici[2] quali depressione maggiore, disturbi d'ansia (attacchi di panico, ansia generalizzata, disturbo ossessivo-compulsivo), disturbi dell'alimentazione (bulimia, binge-eating), disturbo post traumatico da stress: rappresentano attualmente gold standard della medicina psichiatrica, grazie anche alla minore incidenza di effetti collaterali (transitori ed in caso di overdose) rispetto a classi di farmaci più vecchi come i triciclici[3].

Il loro uso non si limita però all'ambito psicologico, sono infatti approvati per un'ampia varietà di patologie come ad esempio fibromialgia, prevenzione dell'emicrania, neuropatia diabetica, disturbi del sonno, eiaculazione precoce solo per citarne alcuni[4].

Avendo un numero così elevato di indicazioni terapeutiche sono letteralmente utilizzati da milioni di persone: secondo lo studio IPSAD del CNR (Italian popoulation Survey on Alcohol and other drugs) il 5,5% della popolazione italiana (cioè quasi 2,5 milioni di persone) assume antidepressivi e il loro uso è in continua crescita.

Descrizione[modifica | modifica wikitesto]

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

Gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina sono in grado di bloccare l'attività del "trasportatore della serotonina", una proteina in grado di raccogliere la serotonina dallo spazio sinaptico e trasportarla all'interno del neurone dove verrà riciclata (cioè inglobata in nuove vescicole, pronta per essere rilasciata la prossimo impulso nervoso), oppure degradata da enzimi (i più importanti dei quali sono le monoammino ossidasi). Il blocco del reuptake si crede porti quindi ad un aumento della concentrazione di serotonina nelle sinapsi che può stimolare più a lungo i rispettivi recettori[1].

Al di là del nome, gli SSRI non sono completamente selettivi verso il loro target farmacologico, dato che dimostrano una spesso non trascurabile affinità per altri meccanismi che contribuiscono all'instaurarsi di effetti collaterali: ad esempio la paroxetina è nota per interagire i recettori colinergici e ciò è causa di effetti collaterali. Inoltre la modulazione del tono serotoninergico è noto alterare indirettamente altri sistemi trasmettitoriali (come ad esempio quello dopaminergico) che possono contribuire sia all'instaurarsi dell'effetto terapeutico che di quelli collaterali.

Il loro razionale d'uso si basa sulla "ipotesi monoaminergica"[5], una teoria empirica secondo cui l'origine della depressione sarebbe da ricercarsi in una diminuzione della quantità di neurotrasmettitori nel cervello, in particolare della serotonina. Gli SSRI sono in grado di bloccare il processo di reuptake, e quindi aumentare la concentrazione di serotonina nel vallo sinaptico, entro poche ore dalla somministrazione, eppure gli effetti antidepressivi si cominciano a manifestare solo diverse settimane dopo l'inizio del trattamento. Non c'è una spiegazione univoca per questa latenza d'azione, le ipotesi più accreditate la imputano al fatto che affinché si manifestino gli effetti antidepressivi devono verificarsi degli adattamenti nei meccanismi di regolazione e nella chimica del neurone, come ad esempio la desensibilizzazione degli autorecettori della serotonina[6] (che mediano un meccanismo regolativo nel rilascio di questa da parte del neurone) e l'induzione di fattori neurotrofici, come il BDNF (la cui carenza, secondo più recenti teorie, sarebbe la responsabile della depressione[7][8]).

Farmacocinetica comparata SSRI

Farmacocinetica comparata[modifica | modifica wikitesto]

I primi effetti clinici di questa classe di farmaci si manifestano a partire dalla seconda settimana e possono richiedere sino a quattro settimane e oltre per raggiungere la loro massima efficacia. La terapia viene normalmente protratta per alcuni mesi, anche dopo la risoluzione dei sintomi nell'ottica di una terapia di mantenimento e di prevenzione delle ricadute.

Non creando tolleranza, dipendenza e sedazione, vengono preferiti alle benzodiazepine nella cura dei disturbi d'ansia generalizzata e nella gestione del disturbo da attacco di panico.

Efficacia[modifica | modifica wikitesto]

Il profilo d'efficacia dei vari farmaci SSRI in commercio è pressoché equivalente e non mostrano differenze clinicamente rilevati, se non nell'incidenza di alcuni effetti collaterali, per cui la scelta è effettuata per lo più in base alla tollerabilità individuale, anche se la tollerabilità a lungo termine tra le varie molecole è comunque simile.

Depressione maggiore[modifica | modifica wikitesto]

Nel trattamento della depressione maggiore e dei disturbi d'ansia, il NICE (National Institute of Clinical Excellence) raccomanda l'uso di antidepressivi solo quando altri interventi di tipo psicologico e comportamentale hanno fallito nel migliorare i sintomi, abbinandoli sempre alla terapia psicologica.[9][10] Generalmente la scelta del trattamento farmacologico di prima linea ricade sugli SSRI[11] che si ritiene siano efficaci nel trattare in monoterapia il 60% circa dei casi di depressione maggiore.[12] La loro efficacia è direttamente proporzionale alla gravità dei sintomi iniziali, dato che mostrano una certa efficacia nel caso di disturbi gravi ma non forniscono benefici nel caso di depressioni di media-lieve entità,[13][14] per cui il loro uso dovrebbe essere limitato ai casi comprovati di depressione maggiore o cronica. Inoltre il loro in bambini e soggetti giovani non è raccomandato sia per l'aumentato rischio di suicidio[15] sia per la non verificata efficacia in questa classe di pazienti.[16][17][18]

La loro reale efficacia nel trattamento della depressione maggiore in monoterapia è dibattuta:[19][20] degli studi[21] ritengono che fino all'82% dell'effetto antidepressivo sperimentato dagli assuntori possa essere in realtà dovuto all'effetto placebo.[22][23][24] Inoltre, secondo i dati ufficiali dell'FDA, solo il 43% degli studi clinici hanno dimostrato una superiorità degli SSRI rispetto al placebo nel trattamento della depressione maggiore.[25][26]

Una review sistematica con meta analisi del 2017, comprendente 131 studi (per un totale di oltre 27000 pazienti esaminati), sull'uso degli SSRI per il trattamento della depressone maggiore, è giunta alla conclusione che "la qualità degli studi che ne attesta l'efficacia è soggetta al rischio di bias e perciò il significato clinico può non essere certo, i potenziali piccoli benefici derivanti dalla loro assunzione non sembrano bilanciare i loro effetti collaterali".[27]

Secondo alcuni autori, l’uso a lungo termine di antidepressivi può portare allo sviluppo di depressione cronica[28]: gli iniziali miglioramenti sono a volte seguiti, dopo mesi di trattamento, dalla ricomparsa di forme ansioso-depressive stavolta resistenti al trattamento farmacologico[29][30]. Ciò prende il nome di "Disforia tardiva"[31].

Alcuni autori criticano l'uso degli agenti serotoninergici (come gli SSRI) come trattamento di prima linea per la depressione a causa dello scarso rapporto tra efficacia ed effetti collaterali.[27][18][32][33]

Disturbo Ossessivo Compulsivo[modifica | modifica wikitesto]

Il National Institute for Health Excellence (UK) raccomanda l'uso degli SSRI come trattamento di seconda linea del disturbo ossessivo compulsivo di media-lieve entità (quando la psicoterapia ha fallito) e come trattamento di prima linea nel caso di disturbo severo. I pazienti trattati con SSRI hanno all'incirca il doppio di probabilità di sperimentare una riduzione dei sintomi rispetto a quelli trattati con il placebo. Dosaggi elevati di farmaco, spesso vicini ai massimali raccomandati, possono essere richiesti per il trattamento della fase acuta della patologia, che deve essere mantenuto per almeno 3 mesi prima di poterne valutare appieno l'efficacia. [34][35] L'efficacia è stata dimostrata sia nel trattamento a breve termine (6-24 settimane) che a lungo termine (52 settimane).[36][37]

Ansia generalizzata[modifica | modifica wikitesto]

Il National Institute for Health Excellence (UK) raccomanda l'uso degli SSRI per il trattamento dell'ansia generalizzata quando altri interventi di tipo psicologico si sono rivelati inefficaci nel trattare i sintomi. [38] Dagli studi sembra emergere che gli antidepressivi sono efficaci quanto le benzodiazepine nel trattamento dell'ansia, permettendo una riduzione da modesta a moderata dei sintomi con meno effetti collaterali di sedazione e rallentamento cognitivo.[39] [40] Sintomi d'ansia, espressi come un senso di profonda irrequietezza interna, sono però un possibile effetto collaterale degli SSRI che può essere confuso con la patologia trattata.[41][42]

Eiaculazione precoce[modifica | modifica wikitesto]

Gli SSRI sono particolarmente efficaci nel posticipare l'eiaculazione, sia nei pazienti sani (dove rappresenta uno dei più comuni effetti collaterali) sia in quelli che soffrono di eiaculazione precoce. Vengono perciò utilizzati a tale scopo nei pazienti affetti da disturbo grave quando altri approcci di tipo farmacologico e psicologico hanno fallito.[43] Il loro effetto si può manifestare già dopo poche ore dall'assunzione ma tende ad aumentare con un trattamento cronico nel corso di alcune settimane.[44][45] La paroxetina sembra essere il più efficace in tal senso, mentre la dapoxetina è specificatamente approvata per l'suo al bisogno.

In 3 ampi studi con lo scopo di evidenziare gli effetti benefici degli SSRI nel trattamento dell'eiaculazione precoce, è stato rilevato che l'effetto ritardante sull'eiaculazione persisteva nel tempo (per oltre 6 mesi) dopo l'interruzione del farmaco su un'ampia percentuale dei pazienti trattati (oltre il 60%).[46][47][48]

Il meccanismo d'azione alla base di tale effetto terapeutico si ritiene essere sia centrale (per aumento diretto del tono serotoninergico) che periferico, in alcuni studi si è infatti dimostrato che l'assunzione di SSRI provoca una diminuzione della sensibilità tattile della cute genitale. [49]

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Nella maggioranza dei casi gli effetti collaterali sono di lieve entità e rientrano nell'ambito della cefalea, dei disturbi gastrointestinali (nausea, disturbi dell'appetito), insonnia, ansia e disfunzioni sessuali. Sono in genere autolimitanti, cioè tendono a presentarsi nei primi giorni di assunzione per poi sparire nel corso delle prime settimane di trattamento. Gli effetti collaterali sulla sfera sessuale tendono invece a comparire nel corso delle prime settimane di trattamento e a persistere nel corso dell'assunzione[50][51].

In alcuni casi è stato dimostrato che anche queste molecole, come i farmaci triciclici, possono dare un prolungamento dell'intervallo QT. L'assunzione di questi farmaci può aumentare il rischio di fratture ossee,[52] di sanguinamento e di disturbi della coagulazione.[53] Sono stati segnalati inoltre casi di disturbi del movimento (tremori, diminuzione della coordinazione motoria) ed alcuni rari casi di discinesia tardiva.[54][55]

Generalmente l'assunzione di questi farmaci - in particolare della fluoxetina - è fortemente sconsigliata in gravidanza e allattamento; nel caso sia necessario proseguire la terapia anche in questa fase, la scelta ricade di norma su altre molecole. In ogni caso deve sempre essere fatta, dallo psichiatra in collaborazione con la paziente, una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nell'utilizzo in gravidanza di questi farmaci.

Disfunzioni sessuali e ottundimento emotivo[modifica | modifica wikitesto]

Accade molto comunemente che chi assume antidepressivi SSRI (e anche SNRI) lamenti effetti collaterali sulla sfera sessuale, che si configurano in disfunzione erettile nell'uomo e difficoltà nella lubrificazione nella donna, incapacità di raggiungere l'orgasmo, calo della libido e più raramente diminuzione della sensibilità genitale[56][57].

La percentuale di persone che sperimenta questo tipo di effetti collaterali varia molto in base agli studi: i primi ne stimavano una prevalenza attorno al 8-14%[58][50] (ma ciò si è rivelato un dato sottostimato perché i pazienti non erano propensi a riportare tali effetti[59]) mentre le attuali indagini post-marketing portano tale percentuale al 60-70%[60]. Alcuni studi arrivano ad una prevalenza del 100%[61].

Uno studio del 2009 condotto da un team di ricercatori dell'università di Oxford ha trovato che gli SSRI causano nella maggior parte dei pazienti trattati ottundimento emotivo, espresso come apatia e una minore capacità di provare empatia ed emozioni positive. A causa di ciò alcuni pazienti hanno sviluppato ideazioni suicidarie ed uno è arrivato ad infliggersi autolesionismo nella speranza di provare "emozioni". In questo studio è risultato che i pazienti erano in grado di distinguere tra i deficit emozionali causati dal trattamento e quelli dovuti alla loro patologia depressiva.[62][63]

Le disfunzioni sessuali e l'ottundimento emotivo sono un sintomo tipico anche di molte patologie ansioso-depressive: i sintomi tipici riguardano soprattutto il calo del desiderio e la disfunzione erettile, ma non la difficoltà a raggiungere l'orgasmo e l'anestesia genitale, che sembrano invece essere speciale caratteristica degli antidepressivi serotoninergici[56].

Raramente può accadere che le disfunzioni sessuali persistano per un tempo indefinito (anche anni) dopo la sospensione del trattamento, tale sindrome prende il nome di Post-SSRI Sexual Dysfunction.

Sindrome da sospensione[modifica | modifica wikitesto]

In concomitanza con la sospensione dell'assunzione di un SSRI, per cessazione della terapia o passaggio ad altro farmaco, sono stati riscontrati nei pazienti, diversi sintomi quali vertigini, astenia, sensazione di scossa alla testa (brain-zaps), sintomi tipo influenzali ma anche sintomi che ricalcano la malattia trattata, quali ansia, agitazione, insonnia[64]. Tali sintomi sono di norma lievi e autolimitanti e possono essere ridotti con una sospensione graduale del farmaco.[65]

Il farmaco che più è incline a dare sindromi da sospensioni è la paroxetina. In alcuni rari casi i sintomi da sospensione si sono protratti per oltre un anno dopo la sospensione del farmaco[66][67].

Rischio di suicidio[modifica | modifica wikitesto]

Bambini ed adolescenti[modifica | modifica wikitesto]

Meta analisi di studi clinici randomizzati hanno dimostrato che l'uso di antidepressivi SSRI è collegato ad un aumentato rischio di ideazioni suicidarie in bambini ed adolescenti[68][69][17]: in particolare una revisione di studi clinici condotta nel 2004 dalla FDA ha trovato un aumento del rischio di "possibili ideazioni suicidarie e comportamento suicidario" dell'80% e di agitazione e comportamenti ostili del 130%[70][71] in particolare nei primi mesi di trattamento.

Adulti[modifica | modifica wikitesto]

Negli adulti sopra i 25 anni non sembrano esserci evidenze di un aumentato rischio di comportamenti ed ideazioni suicidarie legate all'uso di SSRI. La attenta valutazione e continuo controllo del paziente da parte dello specialista è però consigliata[69][68].

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica wikitesto]

L'uso di SSRI in gravidanza è associato ad un aumento del tasso di aborti spontanei del 70% ed un generale aumento della possibilità di parto pre termine[72][73]. Una analisi sistematica di studi ha evidenziato come l'assunzione di SSRI in gravidanza porti ad un amento del rischio di malformazioni del feto comprese tra il 3% ed il 24% mentre non ha trovato evidenze di un aumento del rischio di difetti cardiovascolari[74][73].

Raramente i neonati la cui madre ha assunto un SSRI specie negli utlmi mesi di gravidanza, possono soffrire di Ipertensione Polmonare Persistente, una sindrome che causa un anomalo aumento della pressione sanguigna nei vasi polmonari del neonato con conseguente diminuzione dell'efficienza di ossigenazione. Questa condizione è associata con un aumento del 25% dei casi di deficit neurologico a lungo termine[75][76][77].

I neonati di madri che assumevano SSRI nel corso della gravidanza possono soffrire di una forma di sindrome di astinenza che consiste in una serie di sintomi neurologici, gastrointestinali, respiratori ed endocrini che tendono a risolversi autonomamente nel giro di qualche giorno[78][79].

Secondo una review di studi del 2015 ci sono indicazioni di come l'esposizione del feto ad un SSRI possa portare ad un aumentato rischio di autismo[80] mentre uno studio del 2016 indica come ci sia un aumento dei casi di depressione negli adolescenti[81].

L'attuale letteratura medica considera alcuni SSRI, come Sertralina e Paroxetina, sicuri durante allattamento.

Lista di SSRI[modifica | modifica wikitesto]

Le sei principali molecole appartenenti alla categoria dei farmaci SSRI sono:

  • fluoxetina (Prozac, Fluoxeren, Azur, Clexiclor, Cloriflox, Diesan, Flotina, Ipsumor, Xeredien)
  • sertralina (Zoloft, Tatig, Tralisen)
  • citalopram (Seropram, Elopram, Felipram, Frimaind, Feliximir, Frimaind, Kaidor, Marpram, Percitale, Return, Ricap, Sintopram, Verisan)
  • escitalopram (Cipralex, Entact)
  • fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral)
  • paroxetina (Daparox, Dapagut, Dropaxin, Eutimil, Sereupin, Seroxat, Stiliden)

Possono essere prescritti sia dagli specialisti che dai medici di medicina generale e sono tutti totalmente rimborsati dal SSN[82], anche ciò ne spiega la loro elevata diffusione e la prolungata assunzione. Capita spesso che chi comincia un trattamento con antidepressivo lo porti avanti anche per anni nell'ottica di una terapia di mantenimento o di prevenzione delle ricadute: secondo delle ricerche, negli USA il 60% delle persone che inizia un trattamento antidepressivo lo continua per almeno 2 anni, il 14% per 10 anni.[83][84]

Note[modifica | modifica wikitesto]

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  2. ^ Foglietto Illustrativo Prozac - USA (PDF), pi.lilly.com.
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Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

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