Ritonavir: differenze tra le versioni

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Il ''' ritonavir ''' (nella fase sperimentale noto con la sigla '''ABT-538''') è un farmaco antiretrovirale appartenente alla classe degli [[inibitori della proteasi]],<ref name=pmid11362981>{{Cita pubblicazione | cognome = Schouten | nome = JT. | coautori = | titolo = Protease inhibitors. | rivista = STEP Perspect | volume = 7 | numero = 3 | pagine = 12-3 | mese = | anno = 1995 | doi = | id = PMID 11362981 }}</ref><ref name=pmid16444973>{{Cita pubblicazione | cognome = Tachikawa | nome = N. | coautori = | titolo = [Protease inhibitors]. | rivista = Kansenshogaku Zasshi| volume = 79 | numero = 12 | pagine = 905-30 | mese = Dec | anno = 2005 | doi = | id = PMID 16444973 }}</ref><ref name=pmid11362832>{{Cita pubblicazione | cognome = Vella | nome = S. | coautori = | titolo = Update on HIV protease inhibitors. | rivista = AIDS Clin Care | volume = 7 | numero = 10 | pagine = 79-82, 88 | mese = Oct | anno = 1995 | doi = | id = PMID 11362832 }}</ref> utilizzato nel trattamento della infezione del virus HIV.
Il ''' ritonavir ''' (nella fase sperimentale noto con la sigla '''ABT-538''') è un farmaco antiretrovirale appartenente alla classe degli [[inibitori della proteasi]],<ref name=pmid11362981>{{Cita pubblicazione | cognome = Schouten | nome = JT. | titolo = Protease inhibitors. | rivista = STEP Perspect | volume = 7 | numero = 3 | pagine = 12-3 | anno = 1995 | pmid = 11362981 }}</ref><ref name=pmid16444973>{{Cita pubblicazione | cognome = Tachikawa | nome = N. | titolo = [Protease inhibitors]. | rivista = Kansenshogaku Zasshi| volume = 79 | numero = 12 | pagine = 905-30 | mese = Dec | anno = 2005 | pmid = 16444973 }}</ref><ref name=pmid11362832>{{Cita pubblicazione | cognome = Vella | nome = S. | titolo = Update on HIV protease inhibitors. | rivista = AIDS Clin Care | volume = 7 | numero = 10 | pagine = 79-82, 88 | mese = Oct | anno = 1995 | pmid = 11362832 }}</ref> utilizzato nel trattamento della infezione del virus HIV.
Ritonavir fa parte frequentemente della terapia HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) che consiste, appunto nella combinazione di farmaci inibitori della proteasi con altri farmaci atti a bloccare la proliferazione del virus HIV. Ritonavir è spesso un farmaco associato alla terapia HAART non tanto per la sua particolare azione antiretrovirale, quanto, impiegato a dosaggi subterapeutici,<ref name=pmid11737387>{{Cita pubblicazione | cognome = Moyle | nome = GJ. | coautori = D. Back | titolo = Principles and practice of HIV-protease inhibitor pharmacoenhancement. | rivista = HIV Med | volume = 2 | numero = 2 | pagine = 105-13 | mese = Apr | anno = 2001 | doi = | id = PMID 11737387 }}</ref> per la capacità di inibire lo stesso enzima che metabolizza gli altri inibitori della proteasi. Le proprietà inibitorie di ritonavir si riflettono in livelli plasmatici molto più elevati degli altri farmaci, il che permette al medico clinico di somministrarli a dosaggi più bassi e con minore frequenza, massimizzandone gli effetti benefici.<ref name=pmid11832697>{{Cita pubblicazione | cognome = Acosta | nome = EP. | coautori = | titolo = Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitors. | rivista = J Acquir Immune Defic Syndr | volume = 29 Suppl 1 | numero = | pagine = S11-8 | mese = Feb | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11832697 }}</ref><ref name=pmid11918523>{{Cita pubblicazione | cognome = Rathbun | nome = RC. | coautori = DR. Rossi | titolo = Low-dose ritonavir for protease inhibitor pharmacokinetic enhancement. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 36 | numero = 4 | pagine = 702-6 | mese = Apr | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11918523 }}</ref>
Ritonavir fa parte frequentemente della terapia HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) che consiste, appunto nella combinazione di farmaci inibitori della proteasi con altri farmaci atti a bloccare la proliferazione del virus HIV. Ritonavir è spesso un farmaco associato alla terapia HAART non tanto per la sua particolare azione antiretrovirale, quanto, impiegato a dosaggi subterapeutici,<ref name=pmid11737387>{{Cita pubblicazione | cognome = Moyle | nome = GJ. | coautori = D. Back | titolo = Principles and practice of HIV-protease inhibitor pharmacoenhancement. | rivista = HIV Med | volume = 2 | numero = 2 | pagine = 105-13 | mese = Apr | anno = 2001 | pmid = 11737387 }}</ref> per la capacità di inibire lo stesso enzima che metabolizza gli altri inibitori della proteasi. Le proprietà inibitorie di ritonavir si riflettono in livelli plasmatici molto più elevati degli altri farmaci, il che permette al medico clinico di somministrarli a dosaggi più bassi e con minore frequenza, massimizzandone gli effetti benefici.<ref name=pmid11832697>{{Cita pubblicazione | cognome = Acosta | nome = EP. | titolo = Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitors. | rivista = J Acquir Immune Defic Syndr | volume = 29 Suppl 1 | pagine = S11-8 | mese = Feb | anno = 2002 | pmid = 11832697 }}</ref><ref name=pmid11918523>{{Cita pubblicazione | cognome = Rathbun | nome = RC. | coautori = DR. Rossi | titolo = Low-dose ritonavir for protease inhibitor pharmacokinetic enhancement. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 36 | numero = 4 | pagine = 702-6 | mese = Apr | anno = 2002 | pmid = 11918523 }}</ref>


==Cenni storici==
==Cenni storici==
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Infatti l'aumento strategico di prezzo del Norvir è avvenuto al momento cruciale del lancio di nuovi inibitori delle proteasi di case farmaceutiche concorrenti, fra cui la GSK, che necessitano della associazione con ritonavir, e pertanto ne ha causato un aumento dei costi di utilizzo, con l'unico fine di preservare le quote di mercato del Kaletra.
Infatti l'aumento strategico di prezzo del Norvir è avvenuto al momento cruciale del lancio di nuovi inibitori delle proteasi di case farmaceutiche concorrenti, fra cui la GSK, che necessitano della associazione con ritonavir, e pertanto ne ha causato un aumento dei costi di utilizzo, con l'unico fine di preservare le quote di mercato del Kaletra.
In data 30 marzo 2010, una giuria statunitense ha emesso un verdetto che ritiene Abbott colpevole di violazione del suo contratto con la GSK, ma nel contempo rigetta le accuse di GSK sul presunto comportamento di monopolista di Abbott.
In data 30 marzo 2010, una giuria statunitense ha emesso un verdetto che ritiene Abbott colpevole di violazione del suo contratto con la GSK, ma nel contempo rigetta le accuse di GSK sul presunto comportamento di monopolista di Abbott.
Nell'agosto 2011 le due società si sono accordate, con il benestare della corte, per un pagamento da parte di Abbott di 52 milioni di dollari americani a favore di GSK per l'accertata violazione contrattuale.<ref>{{cita web|url=http://www.lieffcabraser.com/case/431/norvir |titolo=Case center: Norvir |autore= |data= |accesso= 30 settembre 2012.|editore= }}</ref>
Nell'agosto 2011 le due società si sono accordate, con il benestare della corte, per un pagamento da parte di Abbott di 52 milioni di dollari americani a favore di GSK per l'accertata violazione contrattuale.<ref>{{cita web|url=http://www.lieffcabraser.com/case/431/norvir |titolo=Case center: Norvir |autore= |data= |accesso= 30 settembre 2012.}}</ref>


==Meccanismo di azione==
==Meccanismo di azione==
Ritonavir è stato originariamente sviluppato come un inibitore della proteasi dell'HIV. Negli ultimi anni il farmaco è stato raramente sfruttato per la propria attività antivirale intrinseca, ma rimane ampiamente utilizzato come amplificatore e potenziatore ('booster') di altri inibitori della proteasi. Più specificamente, ritonavir viene utilizzato per inibire un particolare enzima epatico preposto al normale metabolismo degli inibitori della proteasi, il citocromo P450 3A4 (CYP3A4).<ref name=pmid14657084>{{Cita pubblicazione | cognome = Zeldin | nome = RK. | coautori = RA. Petruschke | titolo = Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. | rivista = J Antimicrob Chemother | volume = 53 | numero = 1 | pagine = 4-9 | mese = Jan | anno = 2004 | doi = 10.1093/jac/dkh029 | id = PMID 14657084 }}</ref>
Ritonavir è stato originariamente sviluppato come un inibitore della proteasi dell'HIV. Negli ultimi anni il farmaco è stato raramente sfruttato per la propria attività antivirale intrinseca, ma rimane ampiamente utilizzato come amplificatore e potenziatore ('booster') di altri inibitori della proteasi. Più specificamente, ritonavir viene utilizzato per inibire un particolare enzima epatico preposto al normale metabolismo degli inibitori della proteasi, il citocromo P450 3A4 (CYP3A4).<ref name=pmid14657084>{{Cita pubblicazione | cognome = Zeldin | nome = RK. | coautori = RA. Petruschke | titolo = Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. | rivista = J Antimicrob Chemother | volume = 53 | numero = 1 | pagine = 4-9 | mese = Jan | anno = 2004 | doi = 10.1093/jac/dkh029 | pmid = 14657084 }}</ref>
CYP3A4 è presente nel tratto intestinale e nel fegato dove svolge un ruolo chiave nel [[Primo passaggio epatico|metabolismo di primo passaggio]] subito dagli inibitori della proteasi.
CYP3A4 è presente nel tratto intestinale e nel fegato dove svolge un ruolo chiave nel [[Primo passaggio epatico|metabolismo di primo passaggio]] subito dagli inibitori della proteasi.
La struttura molecolare di ritonavir inibisce CYP3A4, quindi anche una bassa dose (dose sub terapeutica) può essere utilizzata per migliorare l'azione di altri inibitori della proteasi.
La struttura molecolare di ritonavir inibisce CYP3A4, quindi anche una bassa dose (dose sub terapeutica) può essere utilizzata per migliorare l'azione di altri inibitori della proteasi.
Questa scoperta ha comportato una drastica riduzione degli effetti avversi e migliorato l'efficacia e la tollerabilità degli inibitori della proteasi e della terapia HAART.<ref name=pmid9084785>{{Cita pubblicazione | cognome = Merry | nome = C. | coautori = MG. Barry; F. Mulcahy; M. Ryan; J. Heavey; JF. Tjia; SE. Gibbons; AM. Breckenridge; DJ. Back | titolo = Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected patients. | rivista = AIDS | volume = 11 | numero = 4 | pagine = F29-33 | mese = Mar | anno = 1997 | doi = | id = PMID 9084785 }}</ref>
Questa scoperta ha comportato una drastica riduzione degli effetti avversi e migliorato l'efficacia e la tollerabilità degli inibitori della proteasi e della terapia HAART.<ref name=pmid9084785>{{Cita pubblicazione | cognome = Merry | nome = C. | coautori = MG. Barry; F. Mulcahy; M. Ryan; J. Heavey; JF. Tjia; SE. Gibbons; AM. Breckenridge; DJ. Back | titolo = Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected patients. | rivista = AIDS | volume = 11 | numero = 4 | pagine = F29-33 | mese = Mar | anno = 1997 | pmid = 9084785 }}</ref>
Come rovescio della medaglia l'inibizione di ritonavir su CYP3A4 comporta anche interazioni ed alterazioni dell'efficacia di numerosi altri farmaci, il che rende estremamente difficile gestire una loro co-somministrazione.
Come rovescio della medaglia l'inibizione di ritonavir su CYP3A4 comporta anche interazioni ed alterazioni dell'efficacia di numerosi altri farmaci, il che rende estremamente difficile gestire una loro co-somministrazione.


==Farmacocinetica==
==Farmacocinetica==
Dopo somministrazione [[per os|orale]] di una dose di 400 mg di ritonavir è stato rilevato un profilo di assorbimento prolungato. Il picco di concentrazione plasmatica è superiore a 5 microgrammi/ml.<ref name=pmid7708670>{{Cita pubblicazione | cognome = Kempf | nome = DJ. | coautori = KC. Marsh; JF. Denissen; E. McDonald; S. Vasavanonda; CA. Flentge; BE. Green; L. Fino; CH. Park; XP. Kong | titolo = ABT-538 is a potent inhibitor of human immunodeficiency virus protease and has high oral bioavailability in humans. | rivista = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 92 | numero = 7 | pagine = 2484-8 | mese = Mar | anno = 1995 | doi = | id = PMID 7708670 }}</ref> L'assunzione di ritonavir insieme al cibo determina un miglioramento dell'assorbimento. L'[[emivita plasmatica]] del farmaco varia tra le 4 e le 8 ore. Il legame con le [[proteine plasmatiche]] (in particolare la glicoproteina acida alfa 1‑umana (AAG) e l’[[albumina]]) è pari a circa il 98-­ 99%.
Dopo somministrazione [[per os|orale]] di una dose di 400 mg di ritonavir è stato rilevato un profilo di assorbimento prolungato. Il picco di concentrazione plasmatica è superiore a 5 microgrammi/ml.<ref name=pmid7708670>{{Cita pubblicazione | cognome = Kempf | nome = DJ. | coautori = KC. Marsh; JF. Denissen; E. McDonald; S. Vasavanonda; CA. Flentge; BE. Green; L. Fino; CH. Park; XP. Kong | titolo = ABT-538 is a potent inhibitor of human immunodeficiency virus protease and has high oral bioavailability in humans. | rivista = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 92 | numero = 7 | pagine = 2484-8 | mese = Mar | anno = 1995 | pmid = 7708670 }}</ref> L'assunzione di ritonavir insieme al cibo determina un miglioramento dell'assorbimento. L'[[emivita plasmatica]] del farmaco varia tra le 4 e le 8 ore. Il legame con le [[proteine plasmatiche]] (in particolare la glicoproteina acida alfa 1‑umana (AAG) e l’[[albumina]]) è pari a circa il 98-­ 99%.
Il farmaco si distribuisce nei vari [[tessuti biologici]] (in particolare nel tessuto linfatico) ed organi raggiungendo valori massimi nel [[fegato]], nelle [[ghiandole surrenali]], nel [[pancreas]], [[reni]] e [[tiroide]]. Ritonavir oltrepassa la [[barriera ematoencefalica]] con grande difficoltà pertanto penetra nel [[cervello]] solo in quantità minima.
Il farmaco si distribuisce nei vari [[tessuti biologici]] (in particolare nel tessuto linfatico) ed organi raggiungendo valori massimi nel [[fegato]], nelle [[ghiandole surrenali]], nel [[pancreas]], [[reni]] e [[tiroide]]. Ritonavir oltrepassa la [[barriera ematoencefalica]] con grande difficoltà pertanto penetra nel [[cervello]] solo in quantità minima.
Ritonavir è metabolizzato dal [[citocromo P450]] epatico, particolarmente dall’isoenzima [[CYP3A4]] e in misura minore dall’isoenzima [[CYP2D6]] e [[CYP2C9]].<ref name=pmid8970672>{{Cita pubblicazione | cognome = Sahai | nome = J. | coautori = | titolo = Risks and synergies from drug interactions. | rivista = AIDS | volume = 10 Suppl 1 | numero = | pagine = S21-5 | mese = Nov | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8970672 }}</ref><ref name=pmid8613951>{{Cita pubblicazione | cognome = Kumar | nome = GN. | coautori = AD. Rodrigues; AM. Buko; JF. Denissen | titolo = Cytochrome P450-mediated metabolism of the HIV-1 protease inhibitor ritonavir (ABT-538) in human liver microsomes. | rivista = J Pharmacol Exp Ther | volume = 277 | numero = 1 | pagine = 423-31 | mese = Apr | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8613951 }}</ref><ref name=pmid9084959>{{Cita pubblicazione | cognome = Barry | nome = M. | coautori = S. Gibbons; D. Back; F. Mulcahy | titolo = Protease inhibitors in patients with HIV disease. Clinically important pharmacokinetic considerations. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 32 | numero = 3 | pagine = 194-209 | mese = Mar | anno = 1997 | doi = | id = PMID 9084959 }}</ref>
Ritonavir è metabolizzato dal [[citocromo P450]] epatico, particolarmente dall’isoenzima [[CYP3A4]] e in misura minore dall’isoenzima [[CYP2D6]] e [[CYP2C9]].<ref name=pmid8970672>{{Cita pubblicazione | cognome = Sahai | nome = J. | titolo = Risks and synergies from drug interactions. | rivista = AIDS | volume = 10 Suppl 1 | pagine = S21-5 | mese = Nov | anno = 1996 | pmid = 8970672 }}</ref><ref name=pmid8613951>{{Cita pubblicazione | cognome = Kumar | nome = GN. | coautori = AD. Rodrigues; AM. Buko; JF. Denissen | titolo = Cytochrome P450-mediated metabolism of the HIV-1 protease inhibitor ritonavir (ABT-538) in human liver microsomes. | rivista = J Pharmacol Exp Ther | volume = 277 | numero = 1 | pagine = 423-31 | mese = Apr | anno = 1996 | pmid = 8613951 }}</ref><ref name=pmid9084959>{{Cita pubblicazione | cognome = Barry | nome = M. | coautori = S. Gibbons; D. Back; F. Mulcahy | titolo = Protease inhibitors in patients with HIV disease. Clinically important pharmacokinetic considerations. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 32 | numero = 3 | pagine = 194-209 | mese = Mar | anno = 1997 | pmid = 9084959 }}</ref>
Il principale metabolita è l’isopropiltiazolo, derivante da una reazione ossidativa, che esplica un’azione antivirale sovrapponibile a quella del farmaco originario.<ref name=pmid8613951/>
Il principale metabolita è l’isopropiltiazolo, derivante da una reazione ossidativa, che esplica un’azione antivirale sovrapponibile a quella del farmaco originario.<ref name=pmid8613951/>
L’eliminazione del farmaco avviene principalmente per via biliare: circa l’86% della dose somministrata viene infatti rinvenuto nelle feci, mentre l’eliminazione per via renale riveste un ruolo di minore importanza.
L’eliminazione del farmaco avviene principalmente per via biliare: circa l’86% della dose somministrata viene infatti rinvenuto nelle feci, mentre l’eliminazione per via renale riveste un ruolo di minore importanza.


==Usi clinici==
==Usi clinici==
Ritonavir viene utilizzato in associazione con altri farmaci antiretrovirali nel trattamento di soggetti affetti da [[HIV]]-1, adulti e bambini di età superiore ai due anni. Il farmaco ha la funzione, se unito ad altri farmaci in un preciso cocktail, di prolungare la vita del paziente affetto da immunodeficienza e di rallentare l'evoluzione dell'infezione da [[HIV]] in [[AIDS]]. Infatti i regimi di trattamento che combinano ritonavir con altri inibitori delle proteasi (saquinavir, indinavir, lopinavir o amprenavir) hanno dimostrato l'efficacia in studi clinici su pazienti con una nuova diagnosi di infezione, pazientI che non avevano mai assunto farmaci specifici previsti dal trattamento (pazienti naïve) e pazienti in cui il trattamento con uno o più regimi antiretrovirali aveva già fallito.<ref name=pmid10836150>{{Cita pubblicazione | cognome = Flexner | nome = C. | coautori = | titolo = Dual protease inhibitor therapy in HIV-infected patients: pharmacologic rationale and clinical benefits. | rivista = Annu Rev Pharmacol Toxicol | volume = 40 | numero = | pagine = 649-74 | mese = | anno = 2000 | doi = 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.649 | id = PMID 10836150 }}</ref><ref name=pmid11249468>{{Cita pubblicazione | cognome = Yu | nome = K. | coautori = ES. Daar | titolo = Dual protease inhibitor therapy in the management of the HIV-1. | rivista = Expert Opin Pharmacother | volume = 1 | numero = 7 | pagine = 1331-42 | mese = Dec | anno = 2000 | doi = 10.1517/14656566.1.7.1331 | id = PMID 11249468 }}</ref>
Ritonavir viene utilizzato in associazione con altri farmaci antiretrovirali nel trattamento di soggetti affetti da [[HIV]]-1, adulti e bambini di età superiore ai due anni. Il farmaco ha la funzione, se unito ad altri farmaci in un preciso cocktail, di prolungare la vita del paziente affetto da immunodeficienza e di rallentare l'evoluzione dell'infezione da [[HIV]] in [[AIDS]]. Infatti i regimi di trattamento che combinano ritonavir con altri inibitori delle proteasi (saquinavir, indinavir, lopinavir o amprenavir) hanno dimostrato l'efficacia in studi clinici su pazienti con una nuova diagnosi di infezione, pazientI che non avevano mai assunto farmaci specifici previsti dal trattamento (pazienti naïve) e pazienti in cui il trattamento con uno o più regimi antiretrovirali aveva già fallito.<ref name=pmid10836150>{{Cita pubblicazione | cognome = Flexner | nome = C. | titolo = Dual protease inhibitor therapy in HIV-infected patients: pharmacologic rationale and clinical benefits. | rivista = Annu Rev Pharmacol Toxicol | volume = 40 | pagine = 649-74 | anno = 2000 | doi = 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.649 | pmid = 10836150 }}</ref><ref name=pmid11249468>{{Cita pubblicazione | cognome = Yu | nome = K. | coautori = ES. Daar | titolo = Dual protease inhibitor therapy in the management of the HIV-1. | rivista = Expert Opin Pharmacother | volume = 1 | numero = 7 | pagine = 1331-42 | mese = Dec | anno = 2000 | doi = 10.1517/14656566.1.7.1331 | pmid = 11249468 }}</ref>


==Effetti collaterali ed indesiderati==
==Effetti collaterali ed indesiderati==
Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano alterazioni del sangue quali [[anemia]],<ref name=pmid10743525>{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | coautori = | titolo = Ritonavir and anemia in women. | rivista = AIDS Patient Care STDS | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 102 | mese = Feb | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10743525 }}</ref> [[leucopenia]] con [[neutropenia]], [[trombocitopenia]],<ref name=pmid15325601>{{Cita pubblicazione | cognome = Colebunders | nome = R. | coautori = C. De Schacht; T. Vanwolleghem; S. Callens | titolo = Lopinavir/ritonavir- and indinavir-induced thrombocytopenia in a patient with HIV infection. | rivista = Int J Infect Dis | volume = 8 | numero = 5 | pagine = 315-6 | mese = Sep | anno = 2004 | doi = 10.1016/j.ijid.2004.05.001 | id = PMID 15325601 }}</ref> alterazioni del sistema immunitario comprendenti [[rash cutaneo]], [[orticaria]], [[angioedema]], alterazioni della cute quali [[prurito]], [[sindrome di Stevens-Johnson]]. Molto comuni anche gli effetti sul sistema nervoso comprendenti [[vertigine (medicina)|vertigini]], [[cefalea]], [[sonnolenza]], [[ansia]], [[iperestesia]] e [[parestesie]], [[crisi epilettiche]]. Altri sintomi comuni sono la [[nausea]], [[anoressia]], , [[ematuria]], [[diarrea]], [[anemia]], [[dolore addominale]], [[menorragia]], [[febbre]], [[tosse]]. In letteratura sono segnalati casi di nefrotossicità<ref name=pmid9850700>{{Cita pubblicazione | cognome = Deray | nome = G. | coautori = M. Bochet; C. Katlama; F. Bricaire | titolo = [Nephrotoxicity of ritonavir]. | rivista = Presse Med | volume = 27 | numero = 35 | pagine = 1801-3 | mese = Nov | anno = 1998 | doi = | id = PMID 9850700 }}</ref> che possono evolvere fino all'insufficienza renale.<ref name=pmid8782789>{{Cita pubblicazione | cognome = Duong | nome = M. | coautori = C. Sgro; M. Grappin; F. Biron; A. Boibieux | titolo = Renal failure after treatment with ritonavir. | rivista = Lancet | volume = 348 | numero = 9028 | pagine = 693 | mese = Sep | anno = 1996 | doi = 10.1016/S0140-6736(05)65125-2 | id = PMID 8782789 }}</ref><ref name=pmid8992345>{{Cita pubblicazione | cognome = Chugh | nome = S. | coautori = R. Bird; EA. Alexander | titolo = Ritonavir and renal failure. | rivista = N Engl J Med | volume = 336 | numero = 2 | pagine = 138 | mese = Jan | anno = 1997 | doi = 10.1056/NEJM199701093360214 | id = PMID 8992345 }}</ref><ref name=pmid9831435>{{Cita pubblicazione | cognome = Bochet | nome = MV. | coautori = C. Jacquiaud; MA. Valantin; C. Katlama; G. Deray | titolo = Renal insufficiency induced by ritonavir in HIV-infected patients. | rivista = Am J Med | volume = 105 | numero = 5 | pagine = 457 | mese = Nov | anno = 1998 | doi = | id = PMID 9831435 }}</ref>
Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano alterazioni del sangue quali [[anemia]],<ref name=pmid10743525>{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = Ritonavir and anemia in women. | rivista = AIDS Patient Care STDS | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 102 | mese = Feb | anno = 2000 | pmid = 10743525 }}</ref> [[leucopenia]] con [[neutropenia]], [[trombocitopenia]],<ref name=pmid15325601>{{Cita pubblicazione | cognome = Colebunders | nome = R. | coautori = C. De Schacht; T. Vanwolleghem; S. Callens | titolo = Lopinavir/ritonavir- and indinavir-induced thrombocytopenia in a patient with HIV infection. | rivista = Int J Infect Dis | volume = 8 | numero = 5 | pagine = 315-6 | mese = Sep | anno = 2004 | doi = 10.1016/j.ijid.2004.05.001 | pmid = 15325601 }}</ref> alterazioni del sistema immunitario comprendenti [[rash cutaneo]], [[orticaria]], [[angioedema]], alterazioni della cute quali [[prurito]], [[sindrome di Stevens-Johnson]]. Molto comuni anche gli effetti sul sistema nervoso comprendenti [[vertigine (medicina)|vertigini]], [[cefalea]], [[sonnolenza]], [[ansia]], [[iperestesia]] e [[parestesie]], [[crisi epilettiche]]. Altri sintomi comuni sono la [[nausea]], [[anoressia]], , [[ematuria]], [[diarrea]], [[anemia]], [[dolore addominale]], [[menorragia]], [[febbre]], [[tosse]]. In letteratura sono segnalati casi di nefrotossicità<ref name=pmid9850700>{{Cita pubblicazione | cognome = Deray | nome = G. | coautori = M. Bochet; C. Katlama; F. Bricaire | titolo = [Nephrotoxicity of ritonavir]. | rivista = Presse Med | volume = 27 | numero = 35 | pagine = 1801-3 | mese = Nov | anno = 1998 | pmid = 9850700 }}</ref> che possono evolvere fino all'insufficienza renale.<ref name=pmid8782789>{{Cita pubblicazione | cognome = Duong | nome = M. | coautori = C. Sgro; M. Grappin; F. Biron; A. Boibieux | titolo = Renal failure after treatment with ritonavir. | rivista = Lancet | volume = 348 | numero = 9028 | pagine = 693 | mese = Sep | anno = 1996 | doi = 10.1016/S0140-6736(05)65125-2 | pmid = 8782789 }}</ref><ref name=pmid8992345>{{Cita pubblicazione | cognome = Chugh | nome = S. | coautori = R. Bird; EA. Alexander | titolo = Ritonavir and renal failure. | rivista = N Engl J Med | volume = 336 | numero = 2 | pagine = 138 | mese = Jan | anno = 1997 | doi = 10.1056/NEJM199701093360214 | pmid = 8992345 }}</ref><ref name=pmid9831435>{{Cita pubblicazione | cognome = Bochet | nome = MV. | coautori = C. Jacquiaud; MA. Valantin; C. Katlama; G. Deray | titolo = Renal insufficiency induced by ritonavir in HIV-infected patients. | rivista = Am J Med | volume = 105 | numero = 5 | pagine = 457 | mese = Nov | anno = 1998 | pmid = 9831435 }}</ref>


==Controindicazioni==
==Controindicazioni==
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==Interazioni==
==Interazioni==
* [[Acenocumarolo]]: diminuzione degli effetti anticoagulanti.<ref name=pmid11918509>{{Cita pubblicazione | cognome = Llibre | nome = JM. | coautori = J. Romeu; E. López; G. Sirera | titolo = Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 36 | numero = 4 | pagine = 621-3 | mese = Apr | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11918509 }}</ref> Si devono tenere sotto stretto controllo i parametri della coagulazione.
* [[Acenocumarolo]]: diminuzione degli effetti anticoagulanti.<ref name=pmid11918509>{{Cita pubblicazione | cognome = Llibre | nome = JM. | coautori = J. Romeu; E. López; G. Sirera | titolo = Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 36 | numero = 4 | pagine = 621-3 | mese = Apr | anno = 2002 | pmid = 11918509 }}</ref> Si devono tenere sotto stretto controllo i parametri della coagulazione.
* [[Alprazolam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858>{{Cita pubblicazione | cognome = Dresser | nome = GK. | coautori = JD. Spence; DG. Bailey | titolo = Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 38 | numero = 1 | pagine = 41-57 | mese = Jan | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10668858 }}</ref> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Alprazolam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858>{{Cita pubblicazione | cognome = Dresser | nome = GK. | coautori = JD. Spence; DG. Bailey | titolo = Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 38 | numero = 1 | pagine = 41-57 | mese = Jan | anno = 2000 | pmid = 10668858 }}</ref> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Amlodipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641>{{Cita pubblicazione | cognome = Klotz | nome = U. | coautori = | titolo = Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. | rivista = Arzneimittelforschung | volume = 52 | numero = 3 | pagine = 155-61 | mese = | anno = 2002 | doi = 10.1055/s-0031-1299873 | id = PMID 11963641 }}</ref> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Amlodipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641>{{Cita pubblicazione | cognome = Klotz | nome = U. | titolo = Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist. | rivista = Arzneimittelforschung | volume = 52 | numero = 3 | pagine = 155-61 | anno = 2002 | doi = 10.1055/s-0031-1299873 | pmid = 11963641 }}</ref> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Atorvastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074>{{Cita pubblicazione | cognome = Piliero | nome = PJ. | coautori = | titolo = Interaction between ritonavir and statins. | rivista = Am J Med | volume = 112 | numero = 6 | pagine = 510-1 | mese = Apr | anno = 2002 | doi = | id = PMID 11959074 }}</ref> Aumentato rischio di rabdomiolisi.<ref name=pmid12816614>{{Cita pubblicazione | cognome = Mah Ming | nome = JB. | coautori = MJ. Gill | titolo = Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV. | rivista = AIDS Patient Care STDS | volume = 17 | numero = 5 | pagine = 207-10 | mese = maggio | anno = 2003 | doi = 10.1089/108729103321655854 | id = PMID 12816614 }}</ref> È generalmente controindicata.
* [[Atorvastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074>{{Cita pubblicazione | cognome = Piliero | nome = PJ. | titolo = Interaction between ritonavir and statins. | rivista = Am J Med | volume = 112 | numero = 6 | pagine = 510-1 | mese = Apr | anno = 2002 | pmid = 11959074 }}</ref> Aumentato rischio di rabdomiolisi.<ref name=pmid12816614>{{Cita pubblicazione | cognome = Mah Ming | nome = JB. | coautori = MJ. Gill | titolo = Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV. | rivista = AIDS Patient Care STDS | volume = 17 | numero = 5 | pagine = 207-10 | mese = maggio | anno = 2003 | doi = 10.1089/108729103321655854 | pmid = 12816614 }}</ref> È generalmente controindicata.
* [[Buspirone]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/>
* [[Buspirone]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/>
* [[Carbamazepina]]: ridotto metabolismo, aumento dei livelli ematici.<ref name=pmid10907977>{{Cita pubblicazione | cognome = Kato | nome = Y. | coautori = T. Fujii; N. Mizoguchi; N. Takata; K. Ueda; MD. Feldman; SR. Kayser | titolo = Potential interaction between ritonavir and carbamazepine. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 20 | numero = 7 | pagine = 851-4 | mese = Jul | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10907977 }}</ref>
* [[Carbamazepina]]: ridotto metabolismo, aumento dei livelli ematici.<ref name=pmid10907977>{{Cita pubblicazione | cognome = Kato | nome = Y. | coautori = T. Fujii; N. Mizoguchi; N. Takata; K. Ueda; MD. Feldman; SR. Kayser | titolo = Potential interaction between ritonavir and carbamazepine. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 20 | numero = 7 | pagine = 851-4 | mese = Jul | anno = 2000 | pmid = 10907977 }}</ref>
* [[Cisapride]]: ridotto metabolismo, aumento dei livelli ematici, possibile prolungamento dell'intervallo QT con conseguenti gravi aritmie.<ref name=pmid10926350>{{Cita pubblicazione | cognome = Michalets | nome = EL. | coautori = CR. Williams | titolo = Drug interactions with cisapride: clinical implications. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 39 | numero = 1 | pagine = 49-75 | mese = Jul | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10926350 }}</ref> Generalmente è pertanto controindicata.
* [[Cisapride]]: ridotto metabolismo, aumento dei livelli ematici, possibile prolungamento dell'intervallo QT con conseguenti gravi aritmie.<ref name=pmid10926350>{{Cita pubblicazione | cognome = Michalets | nome = EL. | coautori = CR. Williams | titolo = Drug interactions with cisapride: clinical implications. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 39 | numero = 1 | pagine = 49-75 | mese = Jul | anno = 2000 | pmid = 10926350 }}</ref> Generalmente è pertanto controindicata.
* [[Claritromicina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid9797791>{{Cita pubblicazione | cognome = Ouellet | nome = D. | coautori = A. Hsu; GR. Granneman; G. Carlson; J. Cavanaugh; H. Guenther; JM. Leonard | titolo = Pharmacokinetic interaction between ritonavir and clarithromycin. | rivista = Clin Pharmacol Ther | volume = 64 | numero = 4 | pagine = 355-62 | mese = Oct | anno = 1998 | doi = 10.1016/S0009-9236(98)90065-0 | id = PMID 9797791 }}</ref> Non è necessaria una riduzione del dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale.
* [[Claritromicina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid9797791>{{Cita pubblicazione | cognome = Ouellet | nome = D. | coautori = A. Hsu; GR. Granneman; G. Carlson; J. Cavanaugh; H. Guenther; JM. Leonard | titolo = Pharmacokinetic interaction between ritonavir and clarithromycin. | rivista = Clin Pharmacol Ther | volume = 64 | numero = 4 | pagine = 355-62 | mese = Oct | anno = 1998 | doi = 10.1016/S0009-9236(98)90065-0 | pmid = 9797791 }}</ref> Non è necessaria una riduzione del dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale.
* [[Diazepam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Diazepam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Felodipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Felodipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Fluvastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074/> È generalmente controindicata.
* [[Fluvastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074/> È generalmente controindicata.
* [[Fluconazolo]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid19015362>{{Cita pubblicazione | cognome = la Porte | nome = CJ. | coautori = JP. Sabo; M. Elgadi; DW. Cameron | titolo = Interaction studies of tipranavir-ritonavir with clarithromycin, fluconazole, and rifabutin in healthy volunteers. | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 53 | numero = 1 | pagine = 162-73 | mese = Jan | anno = 2009 | doi = 10.1128/AAC.00534-08 | id = PMID 19015362 }}</ref> Considerare la necessità di ridurre il dosaggio.
* [[Fluconazolo]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid19015362>{{Cita pubblicazione | cognome = la Porte | nome = CJ. | coautori = JP. Sabo; M. Elgadi; DW. Cameron | titolo = Interaction studies of tipranavir-ritonavir with clarithromycin, fluconazole, and rifabutin in healthy volunteers. | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 53 | numero = 1 | pagine = 162-73 | mese = Jan | anno = 2009 | doi = 10.1128/AAC.00534-08 | pmid = 19015362 }}</ref> Considerare la necessità di ridurre il dosaggio.
* [[Lercanidipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Lercanidipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Meperidina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10809341>{{Cita pubblicazione | cognome = Piscitelli | nome = SC. | coautori = DR. Kress; RJ. Bertz; A. Pau; R. Davey | titolo = The effect of ritonavir on the pharmacokinetics of meperidine and normeperidine. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 20 | numero = 5 | pagine = 549-53 | mese = maggio | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10809341 }}</ref>
* [[Meperidina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10809341>{{Cita pubblicazione | cognome = Piscitelli | nome = SC. | coautori = DR. Kress; RJ. Bertz; A. Pau; R. Davey | titolo = The effect of ritonavir on the pharmacokinetics of meperidine and normeperidine. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 20 | numero = 5 | pagine = 549-53 | mese = maggio | anno = 2000 | pmid = 10809341 }}</ref>
* [[Midazolam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid19792991>{{Cita pubblicazione | cognome = Schmitt | nome = C. | coautori = C. Hofmann; M. Riek; A. Patel; E. Zwanziger | titolo = Effect of saquinavir-ritonavir on cytochrome P450 3A4 activity in healthy volunteers using midazolam as a probe. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 29 | numero = 10 | pagine = 1175-81 | mese = Oct | anno = 2009 | doi = 10.1592/phco.29.10.1175 | id = PMID 19792991 }}</ref> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Midazolam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid19792991>{{Cita pubblicazione | cognome = Schmitt | nome = C. | coautori = C. Hofmann; M. Riek; A. Patel; E. Zwanziger | titolo = Effect of saquinavir-ritonavir on cytochrome P450 3A4 activity in healthy volunteers using midazolam as a probe. | rivista = Pharmacotherapy | volume = 29 | numero = 10 | pagine = 1175-81 | mese = Oct | anno = 2009 | doi = 10.1592/phco.29.10.1175 | pmid = 19792991 }}</ref> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Nifedipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Nifedipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Nitrendipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Nitrendipina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11963641/> Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
* [[Pravastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074/> È generalmente controindicata.
* [[Pravastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074/> È generalmente controindicata.
* [[Rifabutina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid19015362/>
* [[Rifabutina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid19015362/>
* [[Risperidone]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid12410055>{{Cita pubblicazione | cognome = Jover | nome = F. | coautori = JM. Cuadrado; L. Andreu; J. Merino | titolo = Reversible coma caused by risperidone-ritonavir interaction. | rivista = Clin Neuropharmacol | volume = 25 | numero = 5 | pagine = 251-3 | mese = | anno = | doi = | id = PMID 12410055 }}</ref>
* [[Risperidone]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid12410055>{{Cita pubblicazione | cognome = Jover | nome = F. | coautori = JM. Cuadrado; L. Andreu; J. Merino | titolo = Reversible coma caused by risperidone-ritonavir interaction. | rivista = Clin Neuropharmacol | volume = 25 | numero = 5 | pagine = 251-3 | pmid = 12410055 }}</ref>
* [[Sildenafil]]: ridotto metabolismo.<ref name=pmid10930961>{{Cita pubblicazione | cognome = Muirhead | nome = GJ. | coautori = MB. Wulff; A. Fielding; D. Kleinermans; N. Buss | titolo = Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. | rivista = Br J Clin Pharmacol | volume = 50 | numero = 2 | pagine = 99-107 | mese = Aug | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10930961 }}</ref>
* [[Sildenafil]]: ridotto metabolismo.<ref name=pmid10930961>{{Cita pubblicazione | cognome = Muirhead | nome = GJ. | coautori = MB. Wulff; A. Fielding; D. Kleinermans; N. Buss | titolo = Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir. | rivista = Br J Clin Pharmacol | volume = 50 | numero = 2 | pagine = 99-107 | mese = Aug | anno = 2000 | pmid = 10930961 }}</ref>
* [[Simvastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074/> È generalmente controindicata.
* [[Simvastatina]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid11959074/> È generalmente controindicata.
* [[Trazodone]]: diminuzione dei livelli ematici.<ref name=pmid10745059>{{Cita pubblicazione | cognome = Zalma | nome = A. | coautori = LL. von Moltke; BW. Granda; JS. Harmatz; RI. Shader; DJ. Greenblatt | titolo = In vitro metabolism of trazodone by CYP3A: inhibition by ketoconazole and human immunodeficiency viral protease inhibitors. | rivista = Biol Psychiatry | volume = 47 | numero = 7 | pagine = 655-61 | mese = Apr | anno = 2000 | doi = | id = PMID 10745059 }}</ref> Aumentato rischio di ipotensione arteriosa e sincopi.
* [[Trazodone]]: diminuzione dei livelli ematici.<ref name=pmid10745059>{{Cita pubblicazione | cognome = Zalma | nome = A. | coautori = LL. von Moltke; BW. Granda; JS. Harmatz; RI. Shader; DJ. Greenblatt | titolo = In vitro metabolism of trazodone by CYP3A: inhibition by ketoconazole and human immunodeficiency viral protease inhibitors. | rivista = Biol Psychiatry | volume = 47 | numero = 7 | pagine = 655-61 | mese = Apr | anno = 2000 | pmid = 10745059 }}</ref> Aumentato rischio di ipotensione arteriosa e sincopi.
* [[Triazolam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Triazolam]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Warfarin]]: diminuzione dei livelli ematici.<ref name=pmid9876810>{{Cita pubblicazione | cognome = Knoell | nome = KR. | coautori = TM. Young; ES. Cousins | titolo = Potential interaction involving warfarin and ritonavir. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 32 | numero = 12 | pagine = 1299-302 | mese = Dec | anno = 1998 | doi = | id = PMID 9876810 }}</ref> Si devono tenere sotto stretto controllo i parametri della coagulazione.
* [[Warfarin]]: diminuzione dei livelli ematici.<ref name=pmid9876810>{{Cita pubblicazione | cognome = Knoell | nome = KR. | coautori = TM. Young; ES. Cousins | titolo = Potential interaction involving warfarin and ritonavir. | rivista = Ann Pharmacother | volume = 32 | numero = 12 | pagine = 1299-302 | mese = Dec | anno = 1998 | pmid = 9876810 }}</ref> Si devono tenere sotto stretto controllo i parametri della coagulazione.
* [[Zopiclone]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
* [[Zopiclone]]: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.<ref name=pmid10668858/> Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.


== Gravidanza e allattamento ==
== Gravidanza e allattamento ==
La [[Food and Drug Administration]] (FDA) ha inserito il farmaco in categoria B per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo o i farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 27 giugno 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese = Feb | anno = 1996 | doi = | id = PMID 8852521 }}</ref>
La [[Food and Drug Administration]] (FDA) ha inserito il farmaco in categoria B per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo o i farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 27 giugno 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese = Feb | anno = 1996 | pmid = 8852521 }}</ref>
Un numero limitato di donne gravide è stato esposto a ritonavir durante la gestazione. I dati, pur limitati, non indicano un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto a quello osservabile in una popolazione di controllo. L’uso della molecola può essere preso in considerazione nella gravida solo quando i benefici sono chiaramente superiori al rischio a carico del feto.
Un numero limitato di donne gravide è stato esposto a ritonavir durante la gestazione. I dati, pur limitati, non indicano un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto a quello osservabile in una popolazione di controllo. L’uso della molecola può essere preso in considerazione nella gravida solo quando i benefici sono chiaramente superiori al rischio a carico del feto.


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== Bibliografia ==
== Bibliografia ==
* {{cita libro | cognome= British national formulary| nome= | coautori=| titolo= Guida all’uso dei farmaci 4 edizione | editore= agenzia italiana del farmaco | città= Lavis | anno= 2007 | id= }}
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Versione delle 02:23, 29 set 2014

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

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Il ritonavir (nella fase sperimentale noto con la sigla ABT-538) è un farmaco antiretrovirale appartenente alla classe degli inibitori della proteasi,[2][3][4] utilizzato nel trattamento della infezione del virus HIV. Ritonavir fa parte frequentemente della terapia HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) che consiste, appunto nella combinazione di farmaci inibitori della proteasi con altri farmaci atti a bloccare la proliferazione del virus HIV. Ritonavir è spesso un farmaco associato alla terapia HAART non tanto per la sua particolare azione antiretrovirale, quanto, impiegato a dosaggi subterapeutici,[5] per la capacità di inibire lo stesso enzima che metabolizza gli altri inibitori della proteasi. Le proprietà inibitorie di ritonavir si riflettono in livelli plasmatici molto più elevati degli altri farmaci, il che permette al medico clinico di somministrarli a dosaggi più bassi e con minore frequenza, massimizzandone gli effetti benefici.[6][7]

Cenni storici

Ritonavir è un farmaco che è stato scoperto e sviluppato dai ricercatori della società farmaceutica Abbott. La Food and Drug Administration (FDA) degli USA ha approvato ritonavir il 1 ° marzo 1996. Nel novembre 2003 la società Abbott ha deciso di incrementare il prezzo del ritonavir (venduto negli Stati Uniti con il nome di Norvir) da 1,71 dollari americani/die a 8,57 dollari americani/die, scatenando proteste ed azioni legali da parte dei consumatori. Anche la società farmaceutica GlaxoSmithKline (GSK), che pochi mesi prima aveva stipulato un accordo commerciale con Abbott per utilizzare ritonavir con un suo inibitore (il fosamprenavir), ha citato in giudizio la Abbott sostenendo che l'aumento dei prezzi di Norvir sia avvenuto in violazione delle leggi antitrust statunitensi in quanto Abbott avrebbe sfruttato la propria posizione di monopolio (unico produttore di Norvir) al fine di tutelare un altro farmaco della stessa società, il lopinavir/ritonavir (nome commerciale Kaletra), dai farmaci della concorrenza. Infatti l'aumento strategico di prezzo del Norvir è avvenuto al momento cruciale del lancio di nuovi inibitori delle proteasi di case farmaceutiche concorrenti, fra cui la GSK, che necessitano della associazione con ritonavir, e pertanto ne ha causato un aumento dei costi di utilizzo, con l'unico fine di preservare le quote di mercato del Kaletra. In data 30 marzo 2010, una giuria statunitense ha emesso un verdetto che ritiene Abbott colpevole di violazione del suo contratto con la GSK, ma nel contempo rigetta le accuse di GSK sul presunto comportamento di monopolista di Abbott. Nell'agosto 2011 le due società si sono accordate, con il benestare della corte, per un pagamento da parte di Abbott di 52 milioni di dollari americani a favore di GSK per l'accertata violazione contrattuale.[8]

Meccanismo di azione

Ritonavir è stato originariamente sviluppato come un inibitore della proteasi dell'HIV. Negli ultimi anni il farmaco è stato raramente sfruttato per la propria attività antivirale intrinseca, ma rimane ampiamente utilizzato come amplificatore e potenziatore ('booster') di altri inibitori della proteasi. Più specificamente, ritonavir viene utilizzato per inibire un particolare enzima epatico preposto al normale metabolismo degli inibitori della proteasi, il citocromo P450 3A4 (CYP3A4).[9] CYP3A4 è presente nel tratto intestinale e nel fegato dove svolge un ruolo chiave nel metabolismo di primo passaggio subito dagli inibitori della proteasi. La struttura molecolare di ritonavir inibisce CYP3A4, quindi anche una bassa dose (dose sub terapeutica) può essere utilizzata per migliorare l'azione di altri inibitori della proteasi. Questa scoperta ha comportato una drastica riduzione degli effetti avversi e migliorato l'efficacia e la tollerabilità degli inibitori della proteasi e della terapia HAART.[10] Come rovescio della medaglia l'inibizione di ritonavir su CYP3A4 comporta anche interazioni ed alterazioni dell'efficacia di numerosi altri farmaci, il che rende estremamente difficile gestire una loro co-somministrazione.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale di una dose di 400 mg di ritonavir è stato rilevato un profilo di assorbimento prolungato. Il picco di concentrazione plasmatica è superiore a 5 microgrammi/ml.[11] L'assunzione di ritonavir insieme al cibo determina un miglioramento dell'assorbimento. L'emivita plasmatica del farmaco varia tra le 4 e le 8 ore. Il legame con le proteine plasmatiche (in particolare la glicoproteina acida alfa 1‑umana (AAG) e l’albumina) è pari a circa il 98-­ 99%. Il farmaco si distribuisce nei vari tessuti biologici (in particolare nel tessuto linfatico) ed organi raggiungendo valori massimi nel fegato, nelle ghiandole surrenali, nel pancreas, reni e tiroide. Ritonavir oltrepassa la barriera ematoencefalica con grande difficoltà pertanto penetra nel cervello solo in quantità minima. Ritonavir è metabolizzato dal citocromo P450 epatico, particolarmente dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6 e CYP2C9.[12][13][14] Il principale metabolita è l’isopropiltiazolo, derivante da una reazione ossidativa, che esplica un’azione antivirale sovrapponibile a quella del farmaco originario.[13] L’eliminazione del farmaco avviene principalmente per via biliare: circa l’86% della dose somministrata viene infatti rinvenuto nelle feci, mentre l’eliminazione per via renale riveste un ruolo di minore importanza.

Usi clinici

Ritonavir viene utilizzato in associazione con altri farmaci antiretrovirali nel trattamento di soggetti affetti da HIV-1, adulti e bambini di età superiore ai due anni. Il farmaco ha la funzione, se unito ad altri farmaci in un preciso cocktail, di prolungare la vita del paziente affetto da immunodeficienza e di rallentare l'evoluzione dell'infezione da HIV in AIDS. Infatti i regimi di trattamento che combinano ritonavir con altri inibitori delle proteasi (saquinavir, indinavir, lopinavir o amprenavir) hanno dimostrato l'efficacia in studi clinici su pazienti con una nuova diagnosi di infezione, pazientI che non avevano mai assunto farmaci specifici previsti dal trattamento (pazienti naïve) e pazienti in cui il trattamento con uno o più regimi antiretrovirali aveva già fallito.[15][16]

Effetti collaterali ed indesiderati

Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano alterazioni del sangue quali anemia,[17] leucopenia con neutropenia, trombocitopenia,[18] alterazioni del sistema immunitario comprendenti rash cutaneo, orticaria, angioedema, alterazioni della cute quali prurito, sindrome di Stevens-Johnson. Molto comuni anche gli effetti sul sistema nervoso comprendenti vertigini, cefalea, sonnolenza, ansia, iperestesia e parestesie, crisi epilettiche. Altri sintomi comuni sono la nausea, anoressia, , ematuria, diarrea, anemia, dolore addominale, menorragia, febbre, tosse. In letteratura sono segnalati casi di nefrotossicità[19] che possono evolvere fino all'insufficienza renale.[20][21][22]

Controindicazioni

La somministrazione del farmaco è da evitare in caso di allattamento materno e pancreatite (basta il solo sospettare una diagnosi di tale malattia per procedere alla sospensione del trattamento).

Dosi terapeutiche

  • 300mg 2 volte al giorno i primi 3 giorni, in seguito la dose viene aumentata di 100 mg (dose massima 600 mg, durata massima 14 giorni)
  • Variabile ma costantemente basso come farmaco di supporto ad altri inibitori simili.

Interazioni

  • Acenocumarolo: diminuzione degli effetti anticoagulanti.[23] Si devono tenere sotto stretto controllo i parametri della coagulazione.
  • Alprazolam: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[24] Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
  • Amlodipina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[25] Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
  • Atorvastatina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[26] Aumentato rischio di rabdomiolisi.[27] È generalmente controindicata.
  • Buspirone: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[24]
  • Carbamazepina: ridotto metabolismo, aumento dei livelli ematici.[28]
  • Cisapride: ridotto metabolismo, aumento dei livelli ematici, possibile prolungamento dell'intervallo QT con conseguenti gravi aritmie.[29] Generalmente è pertanto controindicata.
  • Claritromicina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[30] Non è necessaria una riduzione del dosaggio in pazienti con funzionalità renale normale.
  • Diazepam: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[24] Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
  • Felodipina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[25] Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
  • Fluvastatina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[26] È generalmente controindicata.
  • Fluconazolo: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[31] Considerare la necessità di ridurre il dosaggio.
  • Lercanidipina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[25] Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
  • Meperidina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[32]
  • Midazolam: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[33] Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
  • Nifedipina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[25] Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
  • Nitrendipina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[25] Raccomandato un attento controllo degli effetti terapeautici ed indesiderati.
  • Pravastatina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[26] È generalmente controindicata.
  • Rifabutina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[31]
  • Risperidone: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[34]
  • Sildenafil: ridotto metabolismo.[35]
  • Simvastatina: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[26] È generalmente controindicata.
  • Trazodone: diminuzione dei livelli ematici.[36] Aumentato rischio di ipotensione arteriosa e sincopi.
  • Triazolam: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[24] Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.
  • Warfarin: diminuzione dei livelli ematici.[37] Si devono tenere sotto stretto controllo i parametri della coagulazione.
  • Zopiclone: ridotto metabolismo, aumento delle concentrazioni plasmatiche.[24] Si verifica un aumentato rischio di marcata sedazione e depressione respiratoria.

Gravidanza e allattamento

La Food and Drug Administration (FDA) ha inserito il farmaco in categoria B per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto e per i quali non esistono studi controllati sull'uomo o i farmaci i cui studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza).[38][39] Un numero limitato di donne gravide è stato esposto a ritonavir durante la gestazione. I dati, pur limitati, non indicano un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto a quello osservabile in una popolazione di controllo. L’uso della molecola può essere preso in considerazione nella gravida solo quando i benefici sono chiaramente superiori al rischio a carico del feto.

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 27.11.2012
  2. ^ JT. Schouten, Protease inhibitors., in STEP Perspect, vol. 7, n. 3, 1995, pp. 12-3, PMID 11362981.
  3. ^ N. Tachikawa, [Protease inhibitors]., in Kansenshogaku Zasshi, vol. 79, n. 12, Dec 2005, pp. 905-30, PMID 16444973.
  4. ^ S. Vella, Update on HIV protease inhibitors., in AIDS Clin Care, vol. 7, n. 10, Oct 1995, pp. 79-82, 88, PMID 11362832.
  5. ^ GJ. Moyle, D. Back, Principles and practice of HIV-protease inhibitor pharmacoenhancement., in HIV Med, vol. 2, n. 2, Apr 2001, pp. 105-13, PMID 11737387.
  6. ^ EP. Acosta, Pharmacokinetic enhancement of protease inhibitors., in J Acquir Immune Defic Syndr, 29 Suppl 1, Feb 2002, pp. S11-8, PMID 11832697.
  7. ^ RC. Rathbun, DR. Rossi, Low-dose ritonavir for protease inhibitor pharmacokinetic enhancement., in Ann Pharmacother, vol. 36, n. 4, Apr 2002, pp. 702-6, PMID 11918523.
  8. ^ Case center: Norvir, su lieffcabraser.com. URL consultato il 30 settembre 2012..
  9. ^ RK. Zeldin, RA. Petruschke, Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients., in J Antimicrob Chemother, vol. 53, n. 1, Jan 2004, pp. 4-9, DOI:10.1093/jac/dkh029, PMID 14657084.
  10. ^ C. Merry, MG. Barry; F. Mulcahy; M. Ryan; J. Heavey; JF. Tjia; SE. Gibbons; AM. Breckenridge; DJ. Back, Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected patients., in AIDS, vol. 11, n. 4, Mar 1997, pp. F29-33, PMID 9084785.
  11. ^ DJ. Kempf, KC. Marsh; JF. Denissen; E. McDonald; S. Vasavanonda; CA. Flentge; BE. Green; L. Fino; CH. Park; XP. Kong, ABT-538 is a potent inhibitor of human immunodeficiency virus protease and has high oral bioavailability in humans., in Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 92, n. 7, Mar 1995, pp. 2484-8, PMID 7708670.
  12. ^ J. Sahai, Risks and synergies from drug interactions., in AIDS, 10 Suppl 1, Nov 1996, pp. S21-5, PMID 8970672.
  13. ^ a b GN. Kumar, AD. Rodrigues; AM. Buko; JF. Denissen, Cytochrome P450-mediated metabolism of the HIV-1 protease inhibitor ritonavir (ABT-538) in human liver microsomes., in J Pharmacol Exp Ther, vol. 277, n. 1, Apr 1996, pp. 423-31, PMID 8613951.
  14. ^ M. Barry, S. Gibbons; D. Back; F. Mulcahy, Protease inhibitors in patients with HIV disease. Clinically important pharmacokinetic considerations., in Clin Pharmacokinet, vol. 32, n. 3, Mar 1997, pp. 194-209, PMID 9084959.
  15. ^ C. Flexner, Dual protease inhibitor therapy in HIV-infected patients: pharmacologic rationale and clinical benefits., in Annu Rev Pharmacol Toxicol, vol. 40, 2000, pp. 649-74, DOI:10.1146/annurev.pharmtox.40.1.649, PMID 10836150.
  16. ^ K. Yu, ES. Daar, Dual protease inhibitor therapy in the management of the HIV-1., in Expert Opin Pharmacother, vol. 1, n. 7, Dec 2000, pp. 1331-42, DOI:10.1517/14656566.1.7.1331, PMID 11249468.
  17. ^ Ritonavir and anemia in women., in AIDS Patient Care STDS, vol. 14, n. 2, Feb 2000, p. 102, PMID 10743525.
  18. ^ R. Colebunders, C. De Schacht; T. Vanwolleghem; S. Callens, Lopinavir/ritonavir- and indinavir-induced thrombocytopenia in a patient with HIV infection., in Int J Infect Dis, vol. 8, n. 5, Sep 2004, pp. 315-6, DOI:10.1016/j.ijid.2004.05.001, PMID 15325601.
  19. ^ G. Deray, M. Bochet; C. Katlama; F. Bricaire, [Nephrotoxicity of ritonavir]., in Presse Med, vol. 27, n. 35, Nov 1998, pp. 1801-3, PMID 9850700.
  20. ^ M. Duong, C. Sgro; M. Grappin; F. Biron; A. Boibieux, Renal failure after treatment with ritonavir., in Lancet, vol. 348, n. 9028, Sep 1996, p. 693, DOI:10.1016/S0140-6736(05)65125-2, PMID 8782789.
  21. ^ S. Chugh, R. Bird; EA. Alexander, Ritonavir and renal failure., in N Engl J Med, vol. 336, n. 2, Jan 1997, p. 138, DOI:10.1056/NEJM199701093360214, PMID 8992345.
  22. ^ MV. Bochet, C. Jacquiaud; MA. Valantin; C. Katlama; G. Deray, Renal insufficiency induced by ritonavir in HIV-infected patients., in Am J Med, vol. 105, n. 5, Nov 1998, p. 457, PMID 9831435.
  23. ^ JM. Llibre, J. Romeu; E. López; G. Sirera, Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol., in Ann Pharmacother, vol. 36, n. 4, Apr 2002, pp. 621-3, PMID 11918509.
  24. ^ a b c d e GK. Dresser, JD. Spence; DG. Bailey, Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition., in Clin Pharmacokinet, vol. 38, n. 1, Jan 2000, pp. 41-57, PMID 10668858.
  25. ^ a b c d e U. Klotz, Interaction potential of lercanidipine, a new vasoselective dihydropyridine calcium antagonist., in Arzneimittelforschung, vol. 52, n. 3, 2002, pp. 155-61, DOI:10.1055/s-0031-1299873, PMID 11963641.
  26. ^ a b c d PJ. Piliero, Interaction between ritonavir and statins., in Am J Med, vol. 112, n. 6, Apr 2002, pp. 510-1, PMID 11959074.
  27. ^ JB. Mah Ming, MJ. Gill, Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV., in AIDS Patient Care STDS, vol. 17, n. 5, maggio 2003, pp. 207-10, DOI:10.1089/108729103321655854, PMID 12816614.
  28. ^ Y. Kato, T. Fujii; N. Mizoguchi; N. Takata; K. Ueda; MD. Feldman; SR. Kayser, Potential interaction between ritonavir and carbamazepine., in Pharmacotherapy, vol. 20, n. 7, Jul 2000, pp. 851-4, PMID 10907977.
  29. ^ EL. Michalets, CR. Williams, Drug interactions with cisapride: clinical implications., in Clin Pharmacokinet, vol. 39, n. 1, Jul 2000, pp. 49-75, PMID 10926350.
  30. ^ D. Ouellet, A. Hsu; GR. Granneman; G. Carlson; J. Cavanaugh; H. Guenther; JM. Leonard, Pharmacokinetic interaction between ritonavir and clarithromycin., in Clin Pharmacol Ther, vol. 64, n. 4, Oct 1998, pp. 355-62, DOI:10.1016/S0009-9236(98)90065-0, PMID 9797791.
  31. ^ a b CJ. la Porte, JP. Sabo; M. Elgadi; DW. Cameron, Interaction studies of tipranavir-ritonavir with clarithromycin, fluconazole, and rifabutin in healthy volunteers., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 53, n. 1, Jan 2009, pp. 162-73, DOI:10.1128/AAC.00534-08, PMID 19015362.
  32. ^ SC. Piscitelli, DR. Kress; RJ. Bertz; A. Pau; R. Davey, The effect of ritonavir on the pharmacokinetics of meperidine and normeperidine., in Pharmacotherapy, vol. 20, n. 5, maggio 2000, pp. 549-53, PMID 10809341.
  33. ^ C. Schmitt, C. Hofmann; M. Riek; A. Patel; E. Zwanziger, Effect of saquinavir-ritonavir on cytochrome P450 3A4 activity in healthy volunteers using midazolam as a probe., in Pharmacotherapy, vol. 29, n. 10, Oct 2009, pp. 1175-81, DOI:10.1592/phco.29.10.1175, PMID 19792991.
  34. ^ F. Jover, JM. Cuadrado; L. Andreu; J. Merino, Reversible coma caused by risperidone-ritonavir interaction., in Clin Neuropharmacol, vol. 25, n. 5, pp. 251-3, PMID 12410055.
  35. ^ GJ. Muirhead, MB. Wulff; A. Fielding; D. Kleinermans; N. Buss, Pharmacokinetic interactions between sildenafil and saquinavir/ritonavir., in Br J Clin Pharmacol, vol. 50, n. 2, Aug 2000, pp. 99-107, PMID 10930961.
  36. ^ A. Zalma, LL. von Moltke; BW. Granda; JS. Harmatz; RI. Shader; DJ. Greenblatt, In vitro metabolism of trazodone by CYP3A: inhibition by ketoconazole and human immunodeficiency viral protease inhibitors., in Biol Psychiatry, vol. 47, n. 7, Apr 2000, pp. 655-61, PMID 10745059.
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  38. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  39. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, Feb 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.

Bibliografia

  • British national formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
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