Warfarin: differenze tra le versioni

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== Effetti avversi ==
== Effetti avversi ==
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Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di [[emorragia|emorragie]], dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere vitamina K per os. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, [[sangue]] o [[plasma (biologia)|plasma]] congelato.


=== Sanguinamenti ===
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Il warfarin può risultare [[teratogenesi|teratogeno]] per cui è sconsigliabile l'uso in [[gravidanza]], specie nel primo trimestre: la [[sindrome fetale da warfarin]] (dismorfismo da warfarin, o embriopatia da warfarin) è una malattia causata proprio dalla somministrazione di warfarin durante la gravidanza. A ciò si aggiunga il fatto che, oltrepassando la barriera placentare, il farmaco può determinare la comparsa di emorragie placentari o fetali soprattutto durante il parto o nelle ultime settimane di gestazione. Ciò può creare grossi problemi decisionali in donne gravide che abbisognano di una terapia anticoagulante.
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Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di [[emorragia|emorragie]], dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere vitamina K per os. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, [[sangue]] o [[plasma (biologia)|plasma]] congelato.

Il rischio di sanguinamento grave è scarso (è stato riportato un tasso generalmente dell'1–3% annuo) <ref name=":1">{{Cita pubblicazione|nome=Anne|cognome=Holbrook|data=2012-2|titolo=Evidence-Based Management of Anticoagulant Therapy|rivista=Chest|volume=141|numero=2 Suppl|pp=e152S–e184S|accesso=2019-12-09|doi=10.1378/chest.11-2295|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278055/|nome2=Sam|cognome2=Schulman|nome3=Daniel M.|cognome3=Witt}}</ref>e qualsiasi beneficio deve superare questo rischio quando si considera il warfarin. Tutti i tipi di sanguinamento si verificano più comunemente, ma i più gravi sono quelli che coinvolgono il cervello (emorragia intracerebrale / ictus emorragico) e il midollo spinale.<ref name=":1" /> Il rischio di sanguinamento aumenta se l'INR è fuori range (a causa di sovradosaggio accidentale o intenzionale o a causa di interazioni). <ref>{{Cita pubblicazione|nome=David|cognome=Garcia|data=2010-04-19|titolo=Practical management of coagulopathy associated with warfarin|rivista=BMJ|volume=340|lingua=en|accesso=2019-12-09|doi=10.1136/bmj.c1813|url=https://www.bmj.com/content/340/bmj.c1813|nome2=Mark A.|cognome2=Crowther|nome3=Walter|cognome3=Ageno}}</ref>Questo rischio aumenta notevolmente quando l'INR supera 4,5. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Deanna G.|cognome=Brown|data=2015-03-01|titolo=A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons|rivista=Journal of the American Academy of Dermatology|volume=72|numero=3|pp=524–534|lingua=English|accesso=2019-12-09|doi=10.1016/j.jaad.2014.10.027|url=https://www.jaad.org/article/S0190-9622(14)02104-5/abstract|nome2=Eric C.|cognome2=Wilkerson|nome3=W. Elliot|cognome3=Love}}</ref>

Esistono numerosi punteggi di rischio per prevedere l'emorragia nelle persone che usano warfarin e anticoagulanti simili. Un punteggio comunemente usato (HAS-BLED) include predittori noti di sanguinamento correlato al warfarin:

* ipertensione non controllata (H)
* funzione renale anormale (A)
* precedente ictus (S)
* nota precedente condizione di sanguinamento (B)
* precedente INR labile quando in terapia anticoagulante (L)
* anziani come definito dall'età superiore ai 65 anni (E)
* farmaci associati a sanguinamento (ad es. aspirina) o uso improprio di alcol (D).

Sebbene il loro uso sia raccomandato nelle linee guida della pratica clinica,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=A. John|cognome=Camm|data=2012-11-01|titolo=2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationAn update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationDeveloped with the special contribution of the European Heart Rhythm Association|rivista=European Heart Journal|volume=33|numero=21|pp=2719–2747|lingua=en|accesso=2019-12-09|doi=10.1093/eurheartj/ehs253|url=https://academic.oup.com/eurheartj/article/33/21/2719/493051|nome2=Gregory Y. H.|cognome2=Lip|nome3=Raffaele|cognome3=De Caterina}}</ref> sono solo moderatamente efficaci nel prevedere il rischio di sanguinamento e non si comportano bene nella previsione dell'ictus emorragico. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marwa|cognome=Shoeb|data=2013-4|titolo=Assessing Bleeding Risk in Patients Taking Anticoagulants|rivista=Journal of thrombosis and thrombolysis|volume=35|numero=3|pp=312–319|accesso=2019-12-09|doi=10.1007/s11239-013-0899-7|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3888359/|nome2=Margaret C.|cognome2=Fang}}</ref> Il rischio di sanguinamento può essere aumentato nelle persone in emodialisi. <ref>{{Cita pubblicazione|nome=Meghan J.|cognome=Elliott|data=2007-09-01|titolo=Warfarin Anticoagulation in Hemodialysis Patients: A Systematic Review of Bleeding Rates|rivista=American Journal of Kidney Diseases|volume=50|numero=3|pp=433–440|lingua=English|accesso=2019-12-09|doi=10.1053/j.ajkd.2007.06.017|url=https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(07)00950-X/abstract|nome2=Deborah|cognome2=Zimmerman|nome3=Rachel M.|cognome3=Holden}}</ref>

Un altro score utilizzato per valutare il rischio di sanguinamento nell'anticoagulazione, in particolare Warfarin o Coumadin, è il punteggio ATRIA, che utilizza una scala additiva ponderata dei risultati clinici per determinare la stratificazione del rischio di sanguinamento.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Margaret C.|cognome=Fang|data=2011-07-19|titolo=A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study|rivista=Journal of the American College of Cardiology|volume=58|numero=4|pp=395–401|accesso=2019-12-09|doi=10.1016/j.jacc.2011.03.031|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3175766/|nome2=Alan S.|cognome2=Go|nome3=Yuchiao|cognome3=Chang}}</ref> I rischi di sanguinamento aumentano ulteriormente quando warfarin è combinato con farmaci antipiastrinici come [[clopidogrel]], aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Joseph A.|cognome=Delaney|data=2007-08-14|titolo=Drug–drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding|rivista=CMAJ : Canadian Medical Association Journal|volume=177|numero=4|pp=347–351|accesso=2019-12-09|doi=10.1503/cmaj.070186|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1942107/|nome2=Lucie|cognome2=Opatrny|nome3=James M.|cognome3=Brophy}}</ref>

=== Effetti teratogeni ===
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Il warfarin può risultare [[teratogenesi|teratogeno]] per cui è sconsigliabile l'uso in [[gravidanza]], specie nel primo trimestre: la [[sindrome fetale da warfarin]] (dismorfismo da warfarin, o embriopatia da warfarin) è una malattia causata proprio dalla somministrazione di warfarin durante la gravidanza. A ciò si aggiunga il fatto che, oltrepassando la barriera placentare, il farmaco può determinare la comparsa di emorragie placentari o fetali soprattutto durante il parto o nelle ultime settimane di gestazione. Ciò può creare grossi problemi decisionali in donne gravide che hanno bisogno di una terapia anticoagulante.


== Interazioni ==
== Interazioni ==

Versione delle 14:05, 9 dic 2019

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Warfarin
Nome IUPAC
(RS)-4-idrossi-3-(3-ossi-1-fenilbutil)cromo-4-one
Caratteristiche generali
Massa molecolare (u)308,32794
Numero EINECS201-377-6
Codice ATCB01AA03
PubChem6691
DrugBankDB00682
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaAnticoagulante - Antagonista della vitamina K
Teratogenicitàcontroindicato per le donne in gravidanza [1]
Modalità di
somministrazione		orale o endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
Legame proteico99,5%
MetabolismoEpatico
Emivita40 ore
EscrezioneRenale 92%
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H360d - 372 - 412
Consigli P201 - 273 - 308+313 [2]
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Il warfarin (o warfarina, come a volte si trova nella lingua italiana) è un farmaco anticoagulante cumarinico. In molti paesi il warfarin sodico è conosciuto con il nome commerciale di Coumadin. Esso viene utilizzato nelle terapie mediche e, ad alte dosi, trova anche applicazione come topicida.

È comunemente usato per trattare coaguli di sangue come la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare e per prevenire l'ictus nelle persone che hanno fibrillazione atriale, malattie cardiache valvolari o nei soggetti che hanno sostituito la valvola con una valvola meccanica.[3] Viene generalmente assunto per via orale, ma può anche essere usato mediante iniezione venosa. [3]

Scoperta

La scoperta di questo farmaco è un caso di serendipità: il warfarin (il cui nome deriva dall'acronimo della Wisconsin Alumni Research Foundation), infatti, venne scoperto casualmente come prodotto della fermentazione di una specie di trifoglio; questo trifoglio si trovava nel foraggio somministrato al bestiame durante l'inverno del 1933 che, a causa della sua particolare rigidità, rendeva pressoché impossibile trovare foraggio fresco per gli allevamenti. Il trifoglio, fermentando, produce dicumarolo, che a causa del suo effetto anticoagulante causò una consistente morìa di capi negli allevamenti del Wisconsin. Venne anche scoperto che una sostanza, denominata vitamina K (da Koagulation), era utilizzabile come antidoto per annullare l'effetto fluidificante del sangue. Tuttavia il timore che il warfarin potesse essere eccessivamente tossico per l'uomo portò, inizialmente, a utilizzarlo solo come topicida. Tuttavia, durante la guerra, un marinaio tentò di suicidarsi ingerendo una cospicua quantità di topicida: un po' di vitamina K fu sufficiente a evitarne la morte, sicché i medici cominciarono a ipotizzarne un uso terapeutico. La comunità medica rimase tuttavia scettica fino a quando il presidente Eisenhower, colpito da trombosi, richiese di essere curato con il farmaco antitrombotico più potente in quel momento: il warfarin, appunto, che (per un colpo di fortuna, viste le scarse conoscenze sulla posologia di questa molecola) riuscì nell'intento di guarire il Presidente — successivamente eletto per un secondo mandato — guadagnandosi così la notorietà.

Farmacologia

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione del warfarin è dovuto alla sua capacità di antagonizzare le funzioni della vitamina K.

Il warfarin inibisce la sintesi delle forme biologicamente attive dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X dipendenti da calcio e vitamina K, nonché dei fattori di regolazione proteica C, proteina S e proteina Z.[4][5]

Vari fattori della coagulazione (la protrombina e i fattori VII, IX e X) per poter divenire attivi devono subire delle modificazioni post-traduzionali che consistono nella carbossilazione di alcuni residui di acido glutammico, al fine di generare l'acido γ-carbossiglutammico. La vitamina K, durante la reazione di carbossilazione, fissa e poi cede la molecola di CO2, viene trasformata in vitamina K epossido che viene poi riconvertita dall'enzima vitamina K epossido reduttasi nella forma precedente. Questo enzima è il bersaglio dell'azione del warfarin, il quale ne determina l'inibizione.

Affinché compaiano gli effetti anticoagulanti del farmaco, è necessario che il pool della vitamina K venga in buona parte trasformato in epossido. Solo allora, infatti, i fattori della coagulazione prodotti non verranno resi attivi e non saranno in grado di esplicare la propria azione. Inoltre alcuni fattori della coagulazione hanno un'emivita di alcuni giorni: si dovrà attendere che vengano naturalmente consumati o degradati per raggiungere un'azione farmacologica completa. È per tali ragioni che gli effetti del farmaco incominciano a comparire dopo 8-12 ore dall'assunzione e raggiungono il massimo effetto dopo 48-72 ore.

Farmacocinetica

Il warfarin viene assunto per bocca e viene assorbito in maniera completa e rapida. Tale processo viene rallentato dalla contemporanea assunzione di cibo ma non ne viene sostanzialmente compromesso. Una volta in circolo, il farmaco si lega all'albumina per il 97%. Il warfarin è in grado di oltrepassare la placenta.

Il warfarin si presenta come due enantiomeri (S e R), di cui il primo presenta un'attività anticoagulante maggiore del secondo. I due enantiomeri vengono metabolizzati da due diversi citocromi: il CYP2C9 si occupa del S-warfarin, il CYP3A4 si occupa di quello R. Tali isoenzimi determinano la produzione di metaboliti inattivi che vengono coniugati con acido glucuronico a livello epatico ed eliminati nelle feci e nelle urine.

Usi clinici

In un adulto sano, il quantitativo iniziale di warfarin da somministrare si aggira sui 10 mg/die per 2 giorni. In caso di aumento del tempo di protrombina, di scompenso cardiaco, di alterazioni delle transaminasi, sottoposto a nutrizione parenterale o di peso inferiore al normale, la dose di induzione dovrebbe essere inferiore ai 10 mg/die. La successiva dose di mantenimento viene scelta in base all'INR (International Normalized Ratio) della persona e si aggira sui 3–9 mg/die.

Il warfarin viene utilizzato nei seguenti stati patologici:

In corso di trattamento con il warfarin è essenziale controllare periodicamente l'INR, per poter eventualmente modificare il dosaggio somministrato e mantenere i valori di INR nel range terapeutico. La British Society for Haematology consiglia dei valori ottimali di INR da raggiungere nelle diverse situazioni:

  • per la profilassi della trombosi venosa l'INR dovrebbe essere di 2-2,5;
  • per il trattamento della trombosi venosa, dell'embolia polmonare, della fibrillazione atriale, in caso di cardioversione, malattia reumatica, infarto miocardico l'INR dovrebbe essere di 2,5;
  • per la profilassi di trombosi venose o embolie polmonari ricorrenti e in caso di presenza di valvole cardiache meccaniche l'INR dovrebbe essere di 3,5.


Effetti avversi

Sanguinamenti

Il più importante effetto avverso del warfarin è la comparsa di emorragie, dalle più piccole alle più grandi. In caso di piccole emorragie si deve sospendere il farmaco e far assumere vitamina K per os. Qualora l'emorragia sia importante si deve sospendere l'uso del warfarin e somministrare vitamina K per via endovenosa. Nel caso in cui l'emorragia non venga ben controllata si può anche far ricorso a fattori della coagulazione concentrati, sangue o plasma congelato.

Il rischio di sanguinamento grave è scarso (è stato riportato un tasso generalmente dell'1–3% annuo) [6]e qualsiasi beneficio deve superare questo rischio quando si considera il warfarin. Tutti i tipi di sanguinamento si verificano più comunemente, ma i più gravi sono quelli che coinvolgono il cervello (emorragia intracerebrale / ictus emorragico) e il midollo spinale.[6] Il rischio di sanguinamento aumenta se l'INR è fuori range (a causa di sovradosaggio accidentale o intenzionale o a causa di interazioni). [7]Questo rischio aumenta notevolmente quando l'INR supera 4,5. [8]

Esistono numerosi punteggi di rischio per prevedere l'emorragia nelle persone che usano warfarin e anticoagulanti simili. Un punteggio comunemente usato (HAS-BLED) include predittori noti di sanguinamento correlato al warfarin:

  • ipertensione non controllata (H)
  • funzione renale anormale (A)
  • precedente ictus (S)
  • nota precedente condizione di sanguinamento (B)
  • precedente INR labile quando in terapia anticoagulante (L)
  • anziani come definito dall'età superiore ai 65 anni (E)
  • farmaci associati a sanguinamento (ad es. aspirina) o uso improprio di alcol (D).

Sebbene il loro uso sia raccomandato nelle linee guida della pratica clinica,[9] sono solo moderatamente efficaci nel prevedere il rischio di sanguinamento e non si comportano bene nella previsione dell'ictus emorragico. [10] Il rischio di sanguinamento può essere aumentato nelle persone in emodialisi. [11]

Un altro score utilizzato per valutare il rischio di sanguinamento nell'anticoagulazione, in particolare Warfarin o Coumadin, è il punteggio ATRIA, che utilizza una scala additiva ponderata dei risultati clinici per determinare la stratificazione del rischio di sanguinamento.[12] I rischi di sanguinamento aumentano ulteriormente quando warfarin è combinato con farmaci antipiastrinici come clopidogrel, aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).[13]

Effetti teratogeni

Il warfarin può risultare teratogeno per cui è sconsigliabile l'uso in gravidanza, specie nel primo trimestre: la sindrome fetale da warfarin (dismorfismo da warfarin, o embriopatia da warfarin) è una malattia causata proprio dalla somministrazione di warfarin durante la gravidanza. A ciò si aggiunga il fatto che, oltrepassando la barriera placentare, il farmaco può determinare la comparsa di emorragie placentari o fetali soprattutto durante il parto o nelle ultime settimane di gestazione. Ciò può creare grossi problemi decisionali in donne gravide che hanno bisogno di una terapia anticoagulante.

Interazioni

Farmaci che hanno un'affinità più elevata del warfarin con l'albumina (come i sulfamidici) possono spiazzarlo e far aumentare la sua attività. Altre sostanze, invece, possono stimolare o inibire il metabolismo del farmaco, aumentandone o diminuendone l'azione.

Poiché il warfarin è un antagonista competitivo della vitamina K, presente principalmente in frutta e verdura e nel fegato, si sconsiglia l'assunzione di alimenti e integratori contenenti vitamina K per evitare una diminuzione dell'azione anticoagulante.

La necrosi cutanea indotta da Warfarin è una condizione in cui si verifica la necrosi cutanea della cute e del tessuto sottocutaneo a causa della carenza di proteina C acquisita dopo il trattamento con anticoagulanti anti-vitamina K come il Warfarin. [14]

Stereochimica

Warfarin contiene uno stereocentro e consiste di due enantiomeri. Questo è un racemo, cioè una miscela 1:1 delle forme (R) e (S):[15]

Enantiomero di warfarin

CAS-Nummer: 5543-58-8
CAS-Nummer: 5543-57-7

Note

  1. ^ Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento"
  2. ^ Sigma Aldrich; rev. del 06.11.2012
  3. ^ a b Warfarin, su drugs.com.
  4. ^ Ansell J, Hirsh, "Pharmacology and management of the vitamin K antagonists:, in American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition), 2008, DOI:10.1378/chest.08-0670.
  5. ^ Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, Steidl L, Mera V, "Oral vitamin K lowers the international normalized ratio more rapidly than subcutaneous vitamin K in the treatment of warfarin-associated coagulopathy. A randomized, controlled trial", in Intern. Med., (August 2002).
  6. ^ a b Anne Holbrook, Sam Schulman e Daniel M. Witt, Evidence-Based Management of Anticoagulant Therapy, in Chest, vol. 141, 2 Suppl, 2012-2, pp. e152S–e184S, DOI:10.1378/chest.11-2295. URL consultato il 9 dicembre 2019.
  7. ^ (EN) David Garcia, Mark A. Crowther e Walter Ageno, Practical management of coagulopathy associated with warfarin, in BMJ, vol. 340, 19 aprile 2010, DOI:10.1136/bmj.c1813. URL consultato il 9 dicembre 2019.
  8. ^ (English) Deanna G. Brown, Eric C. Wilkerson e W. Elliot Love, A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons, in Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 72, n. 3, 1º marzo 2015, pp. 524–534, DOI:10.1016/j.jaad.2014.10.027. URL consultato il 9 dicembre 2019. Lingua sconosciuta: English (aiuto)
  9. ^ (EN) A. John Camm, Gregory Y. H. Lip e Raffaele De Caterina, 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationAn update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillationDeveloped with the special contribution of the European Heart Rhythm Association, in European Heart Journal, vol. 33, n. 21, 1º novembre 2012, pp. 2719–2747, DOI:10.1093/eurheartj/ehs253. URL consultato il 9 dicembre 2019.
  10. ^ Marwa Shoeb e Margaret C. Fang, Assessing Bleeding Risk in Patients Taking Anticoagulants, in Journal of thrombosis and thrombolysis, vol. 35, n. 3, 2013-4, pp. 312–319, DOI:10.1007/s11239-013-0899-7. URL consultato il 9 dicembre 2019.
  11. ^ (English) Meghan J. Elliott, Deborah Zimmerman e Rachel M. Holden, Warfarin Anticoagulation in Hemodialysis Patients: A Systematic Review of Bleeding Rates, in American Journal of Kidney Diseases, vol. 50, n. 3, 1º settembre 2007, pp. 433–440, DOI:10.1053/j.ajkd.2007.06.017. URL consultato il 9 dicembre 2019. Lingua sconosciuta: English (aiuto)
  12. ^ Margaret C. Fang, Alan S. Go e Yuchiao Chang, A New Risk Scheme to Predict Warfarin-Associated Hemorrhage: The AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study, in Journal of the American College of Cardiology, vol. 58, n. 4, 19 luglio 2011, pp. 395–401, DOI:10.1016/j.jacc.2011.03.031. URL consultato il 9 dicembre 2019.
  13. ^ Joseph A. Delaney, Lucie Opatrny e James M. Brophy, Drug–drug interactions between antithrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding, in CMAJ : Canadian Medical Association Journal, vol. 177, n. 4, 14 agosto 2007, pp. 347–351, DOI:10.1503/cmaj.070186. URL consultato il 9 dicembre 2019.
  14. ^ Warfarin-Induced Skin Necrosis, su ncbi.nlm.nih.gov.
  15. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.

Bibliografia

  • B.G. Katzung, Farmacologia Generale e Clinica, Quarta edizione italiana; Piccin, Padova
  • Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC, Farmacologia. Seconda edizione italiana, Zanichelli Editore, Bologna

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